新型溶栓藥物—rhTNK-tPA（銘復(fù)樂）

IV期臨床研究方案

2015年11月2Ⅱ期臨床研究情況IV期臨床研究方案綱要銘復(fù)樂及溶栓藥概況3銘復(fù)樂概況

第三代基因重組t-PA---rhTNK-tPA

“銘復(fù)樂?”(REFLOW)

銘康生物歷時(shí)十五年研發(fā)2015年1月獲得CFDA批準(zhǔn)上市小小的一針16毫克/3毫升5-10秒靜脈推注研發(fā)歷程2015,2200320072009.62013.42015.1申請(qǐng)新藥證書獲得新藥證書和生產(chǎn)批件通過GMP認(rèn)證2000中試、臨床前研究獲得臨床批件完成臨床試驗(yàn)申請(qǐng)生產(chǎn)批件7溶栓藥概況溶栓藥物發(fā)展史1977鏈激酶1978尿激酶非特異性纖溶酶原激活劑1982國產(chǎn)尿激酶2003國產(chǎn)瑞替普酶2011國產(chǎn)尿激酶原普佑克1987阿替普酶1992阿替普酶進(jìn)口上市2000替奈普酶（基因泰克）1996瑞替普酶特異性纖溶酶原激活劑2015銘復(fù)樂?(替奈普酶)按發(fā)展歷程分三代9名稱表達(dá)系統(tǒng)特點(diǎn)第一代Alteplase阿替普酶CHO半衰期短—幾分鐘劑量大—100mg/dose

臨床應(yīng)用不方便第二代Reteplase瑞替普酶E.Coli半衰期延長4-5倍結(jié)合能力下降5倍出血風(fēng)險(xiǎn)增加第三代Tenecteplase（rhTNK-tPA）替奈普酶CHO半衰期延長4倍結(jié)合能力增強(qiáng)10-14倍拮抗PAI-1能力增強(qiáng)80倍降低劑量--50mg/dose10

重組t-PA也有三代TNK-tPA的分子結(jié)構(gòu)基于野生型t-PA分子的基因突變、重組、哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)作用示意單次靜脈推注，5-10s完成給藥20-60min起效90min血管開通率達(dá)83%一針溶栓、快速見效時(shí)間（min）銘復(fù)樂推注輸注1輸注

2020406080100（單次靜推、5-10s）

（2次靜推、30min）

（靜推+靜滴、90min）

（靜滴、60min）銘復(fù)樂給藥最方便、用時(shí)最短，一針溶解血栓，最適合急救第一代第二代第三代尿激酶阿替普酶瑞替普酶纖維蛋白特異性最強(qiáng)溶栓藥尿激酶鏈激酶阿替普酶瑞替普酶銘復(fù)樂?纖溶蛋白特異性無++++++靶向溶栓，有的放矢！15銘復(fù)樂Ⅱ期臨床情況

隨機(jī)、盲法、平行、陽性對(duì)照的多中心臨床研究入選：入選18～70歲、發(fā)病12小時(shí)內(nèi)的ST段抬高型急性心肌梗死患者目的：臨床安全性和有效性16

試驗(yàn)用藥例數(shù)給藥方案試驗(yàn)組rhTNK-tPA（銘復(fù)樂）12416mg單次彈丸式靜脈推注對(duì)照組rt-PA（愛通立）127先勻速靜脈推注8mg，剩余42mg在90min內(nèi)持續(xù)靜脈泵入17II期主要療效TIMI2~3級(jí)（n=93）TIMI3級(jí)（n=89）銘復(fù)樂?銘復(fù)樂?

阿替普酶阿替普酶主要療效：90min梗死相關(guān)血管TIMI2~3級(jí)血流率和TIMI3級(jí)血流率試驗(yàn)結(jié)果：有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異18II期次要療效次要療效：終點(diǎn)事件發(fā)生率試驗(yàn)結(jié)果：兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異rhTNK-tPA（n=124）rt-PA（n=127）P值死亡（30天內(nèi)）

4（3.23%）6（4.72%）

0.6570靶血管重建術(shù)

30（24.19%）21（16.54%）0.1537心肌缺血復(fù)發(fā)2（1.61%）3（2.36%）0.6117心源性休克2（1.61%）3（2.36%）1.0000再梗死

1（0.81%）1（0.79%）0.9372其他并發(fā)癥5（4.46%）10（7.87%）0.195319II期安全性評(píng)價(jià)出血相關(guān)安全性rhTNK-tPA（n=124）rt-PA（n=127）P值顱內(nèi)出血

1（0.81%）1（0.79%）

1.0000少量出血不良事件泌尿道出血8（6.45%）6（4.72%）0.3024牙齦出血6（4.84%）4（3.15%）0.5364皮下瘀斑4（3.22%）4（3.15%）1.0000消化道出血3（2.42%）5（3.94%）0.7490血紅蛋白等紅系指標(biāo)下降2（1.61%）3（2.36%）0.7625穿刺部位血腫

1（0.81%）4（3.15%）0.2133舌尖出血點(diǎn)01（0.79%）1.000020II期安全性評(píng)價(jià)其他安全性心源性休克、心力衰竭、心臟破裂和電機(jī)械分離、心室顫動(dòng)以及心臟破裂，兩組發(fā)生率分別為rhTNK-tPA3.23%，rt-PA3.94%轉(zhuǎn)氨酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及惡心、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽等，均程度較輕以上不良事件研究者判斷絕大部分與試驗(yàn)藥物無關(guān)，而與基礎(chǔ)疾病和/或伴隨疾病、以及合并用藥等相關(guān)使用方便唯一可單次靜推品種

給藥快速、簡便安全性好特異性好、靶向性強(qiáng)、出血率低療效顯著開通率高（83%）劑量更低劑量更適合中國人體質(zhì)最適合院前/基層醫(yī)院溶栓為什么開展這項(xiàng)研究？中國幅員遼闊，人口眾多冠心病的發(fā)病率居高不下，AMI的發(fā)病率并沒有明顯降低，AMI的救治仍然是心內(nèi)科大夫的重要工作盡管國內(nèi)的冠心病介入開展和普及已相當(dāng)普遍，但AMI的死亡率并沒有明顯降低國內(nèi)大部分縣級(jí)醫(yī)院還是以溶栓作為治療AMI的主要手段，對(duì)于新發(fā)病的患者及時(shí)使用新的高效安全的溶栓劑仍然有很重要的意義及時(shí)溶栓對(duì)于改善病人的住院期和長期預(yù)后仍然具有重要的意義廣州銘康開發(fā)的銘復(fù)樂，具有很多新型溶栓劑的特征，在阜外已完成II期臨床試驗(yàn)，并取得良好的效果，具有良好的安全性銘復(fù)樂目前是SFDA批準(zhǔn)可以上市出售的產(chǎn)品24IV期臨床研究方案25研究發(fā)起者：廣州銘康生物工程有限公司研究題目：

重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑（rhTNK-tPA，商品名：銘復(fù)樂）與阿替普酶（rt-PA，商品名：愛通立）溶栓治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效和安全性比較:一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行、陽性對(duì)照、非劣效試驗(yàn)英文題目：TheefficacyandsafetyofrhTNK-tPAincomparisonwithr-tPAasthrombolytictherapyofacuteSTelevationmyocardialinfarction:amulti-center,randomized,open,parallel,non-inferiority,activecontrolledtrial項(xiàng)目縮寫：ChinaTNKSTEMI主要研究者：阜外醫(yī)院喬樹賓教授

CFDA批件要求的新藥上市后的IV期臨床研究

研究方案于2015年10月獲阜外醫(yī)院倫理批準(zhǔn)2627主要目的確定“銘復(fù)樂”對(duì)STEMI患者溶栓治療后30天MACCE發(fā)生率不高于“愛通立”

研究目的MACCE包括溶栓后30天內(nèi)：

死亡

心肌再梗死

腦卒中（包括缺血和出血）

補(bǔ)救性PCI

心力衰竭（Killip2級(jí)和3級(jí)）

心源性休克（Killip4級(jí)）28次要目的評(píng)價(jià)“銘復(fù)樂”和“愛通立”在急性STEMI患者溶栓后24小時(shí)內(nèi)造影判斷梗塞相關(guān)動(dòng)脈TIMI3級(jí)血流是否相同評(píng)價(jià)“銘復(fù)樂”和“愛通立”在STEMI患者溶栓治療后臨床判斷血管再通率是否相同評(píng)價(jià)“銘復(fù)樂”和“愛通立”在急性STEMI患者溶栓治療30天內(nèi)的全因死亡是否相同評(píng)價(jià)不同發(fā)病時(shí)間段（0-≤3小時(shí)和3-≤6小時(shí)）對(duì)“銘復(fù)樂”和“愛通立”治療急性STEMI患者療效差異的影響比較兩種醫(yī)療模式（有心梗急救協(xié)作單位與無心梗急救協(xié)作單位）的醫(yī)療效果比較“銘復(fù)樂”和“愛通立”在急性STEMI患者溶栓治療后的安全性比較“銘復(fù)樂”和“愛通立”在STEMI患者溶栓治療衛(wèi)生花費(fèi)的差異

研究目的29研究技術(shù)線路受試者篩選(n=6200)中心化隨機(jī)（1:1）試驗(yàn)組（n=3100例）靜脈推注低分子肝素30mg或靜脈注射普通肝素60U/kg（最大4000U）

口服阿司匹林300mg及氯吡格雷300mg給予rhTNK-tPA16mg（單次彈丸式靜脈注射給藥，5~10秒內(nèi)注射完成）

溶栓后采用臨床指標(biāo)評(píng)估血管再通情況無冠狀動(dòng)脈造影和PCI條件的研究中心，轉(zhuǎn)運(yùn)至可行PCI的協(xié)作單位或非協(xié)作單位3-24小時(shí)行冠脈造影（如能）溶栓后第30±3天隨訪：主要記錄MACCE事件發(fā)生情況對(duì)照組（n=3100例）靜脈推注低分子肝素30mg或靜脈注射普通肝素60U/kg（最大4000U）

口服阿司匹林300mg及氯吡格雷300mg給予rt-PA50mg（8mg靜脈推注，繼以42mg在90min內(nèi)靜脈滴注）補(bǔ)救性PCI（如能）住院隨訪：主要記錄MACCE及不良事件的發(fā)生情況受試者入選從全國150家醫(yī)院入選6200例STEMI患者，每組3100例，每家約40例其中，條件具備的醫(yī)院應(yīng)對(duì)所有患者進(jìn)行溶栓后冠脈造影評(píng)價(jià)血管再通，計(jì)劃不少于800例2023/5/430年齡18-74歲，性別不限確診為急性ST段抬高型心肌梗死（同時(shí)滿足以下2條）：缺血性胸痛持續(xù)≥30分鐘心電圖提示2個(gè)或2個(gè)以上肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1mV，或在相鄰2個(gè)或2個(gè)以上胸導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.2mV持續(xù)性缺血性胸痛發(fā)作至隨機(jī)化時(shí)間≤6小時(shí)預(yù)期PCI相關(guān)延遲時(shí)間(就診-球囊擴(kuò)張與就診-溶栓時(shí)間差)>60分鐘，或就診至球囊擴(kuò)張時(shí)間>90分鐘參加試驗(yàn)之前簽署知情同意書入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)31排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)非ST段抬高型急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛心電圖檢查顯示新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯具有溶栓禁忌癥（參考“中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南2015版”）：嚴(yán)重未控制的高血壓[收縮壓＞180mmHg和/或舒張壓＞110mmHg，對(duì)緊急治療無反應(yīng)]既往腦出血史、或不明原因的卒中、或3個(gè)月內(nèi)缺血性卒中（不包括4.5h內(nèi)急性缺血性卒中）已知腦血管結(jié)構(gòu)異常、顱內(nèi)惡性腫瘤可疑主動(dòng)脈夾層活動(dòng)性出血，或出血體質(zhì)，或活動(dòng)性消化性潰瘍3個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重頭部閉合傷或面部創(chuàng)傷2個(gè)月內(nèi)顱內(nèi)或脊柱內(nèi)外科手術(shù)4周內(nèi)有內(nèi)臟出血3周內(nèi)接收過大手術(shù)，或創(chuàng)傷，或持續(xù)＞10分鐘心肺復(fù)蘇2周內(nèi)不能壓迫止血部位的大血管穿刺正在使用抗凝藥物32排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)既往或目前合并重大疾?。好鞔_的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害病史（如顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)）嚴(yán)重腎功能不全、肝功能不全病史（肝功能衰竭、肝硬化、門靜脈高壓及活動(dòng)性肝炎）病史及嚴(yán)重血液系統(tǒng)（如：粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等）存在心臟破裂證據(jù)明確急性心包炎、感染性心內(nèi)膜炎、急性心肌炎、膿毒性血栓性靜脈炎、嚴(yán)重感染部位存在的動(dòng)-靜脈瘺現(xiàn)患有任何惡性腫瘤高度懷疑左心腔內(nèi)血栓（如二尖瓣狹窄并房顫）心源性休克糖尿病出血性視網(wǎng)膜病或其他出血性眼病既往1個(gè)月內(nèi)PCI史或既往冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)（CABG）史33排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)入選前已接受溶栓治療患者不適合參與研究的一般情況正在參加其他臨床試驗(yàn)已知對(duì)rhTNK-tPA和/或rt-PA或相關(guān)賦形劑過敏妊娠或哺乳期女性存在任何其他經(jīng)治醫(yī)生認(rèn)為不合適入選本研究或完成研究的因素34患者臨床診療過程與研究資料采集時(shí)間2023/5/435（適用于全程在本研究中心）患者臨床診療過程與研究資料采集時(shí)間備注：由初診醫(yī)院醫(yī)生負(fù)責(zé)篩選患者，并隨機(jī)分組后給予相應(yīng)的溶栓治療。溶栓后轉(zhuǎn)入?yún)f(xié)作單位。由協(xié)作單位負(fù)責(zé)完成補(bǔ)救性PCI或溶栓后3-24小時(shí)內(nèi)冠脈造影，以及研究后續(xù)隨訪。36（適用于轉(zhuǎn)診協(xié)作單位）治療方案3737

試驗(yàn)藥對(duì)照藥名稱rhTNK-tPA（銘復(fù)樂）rt-PA（愛通立）有效成分重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑重組人組織型纖溶酶原激活劑規(guī)格16mg50mg給藥方法16mg單次彈丸式靜脈注射給藥，5～10秒完成注射。先以8mg靜脈推注，繼以42mg在90分鐘內(nèi)靜脈滴注。本研究中的試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物均由申辦方免費(fèi)提供按隨機(jī)結(jié)果在醫(yī)院靜脈注射相應(yīng)研究藥物如下：課題的管理除PI外，有專門的專家委員會(huì)和獨(dú)立的事件委員會(huì)，以及數(shù)據(jù)管理委員會(huì)等專門的CRO公司資金由廣州銘康公司提供試驗(yàn)用的溶栓劑（包括對(duì)照藥）由該公司提供計(jì)劃設(shè)立多家分中心，再由分中心發(fā)展各醫(yī)院臨床試驗(yàn)的保障---保險(xiǎn)申辦方為本研究購買了臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)適用于因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的不良事件或嚴(yán)重不良事件所引起的經(jīng)濟(jì)賠償保險(xiǎn)期間：整個(gè)研究期每人每次事故免賠額：3千元每人每次事故賠償限額：50萬保單累計(jì)事故賠償限額：2000萬39分中心的職責(zé)組織協(xié)調(diào)推進(jìn)開展課題負(fù)責(zé)協(xié)助屬下下級(jí)醫(yī)院的培訓(xùn)和本課題相關(guān)的業(yè)務(wù)咨詢、督促屬下下級(jí)醫(yī)院不良事件及時(shí)上報(bào)，尤其嚴(yán)重不良事件承擔(dān)或幫助溶栓后的造影督促隨訪分中心發(fā)展下級(jí)醫(yī)院要求：嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案進(jìn)行操作學(xué)科帶頭人人品好愿意參與和搞好這項(xiàng)研究具有良好的協(xié)調(diào)和溝通、合作能力最好有參加多中心研究或GCP培訓(xùn)的經(jīng)歷年溶栓量不低于20例（南方）或30例（北方）歡迎不具備急診PCI的醫(yī)院參加分中心現(xiàn)階段任務(wù)組織、協(xié)調(diào)下屬參加醫(yī)院準(zhǔn)備培訓(xùn)進(jìn)行分中心倫理備案或?qū)徳u(píng)42展望希望通過本課題的研究，達(dá)到促進(jìn)