無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術學習交流材料

1培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第1頁無菌藥品GMP

檢驗關鍵點

2培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第2頁無菌藥品概念和分類概念：無菌藥品是要求沒有活體微生物存在藥品，也就是法定藥品標準中有沒有菌檢驗項目標藥品。最終滅菌無菌藥品分類：非最終滅菌無菌藥品3培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第3頁無菌藥品生產(chǎn)方法選擇依據(jù)藥品品種及工藝開發(fā)，無菌藥品首選方法是最終滅菌，確保藥品無菌特征。當滅菌可能產(chǎn)生副產(chǎn)物等問題時，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可能。因為熱不穩(wěn)定性，應決定使用一個替換方式：除菌過濾/無菌生產(chǎn)。4培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第4頁國內(nèi)注射劑生產(chǎn)缺點對滅菌認識不正確產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝可行性忽略工藝可行性，盲目跟風報批原料藥雜質(zhì)控制不嚴格忽略產(chǎn)品安全性5培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第5頁無菌藥品生產(chǎn)中污染起源人員在管理到位、設備自動化程度高、人員素質(zhì)高企業(yè)，其人員污染率大于70%水源性微生物多為G-，是內(nèi)毒素起源空氣中微生物多為G+，可能形成芽孢使其耐熱性增加6培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第6頁無菌藥品生產(chǎn)特殊要求關鍵區(qū)域和關鍵表面關鍵區(qū)域：指無菌產(chǎn)品或容器/密封件所暴露環(huán)境區(qū)域關鍵表面：指與無菌產(chǎn)品或容器/密封件相接觸表面生產(chǎn)環(huán)境：通常在100級潔凈區(qū)或萬級下局部100級潔凈區(qū)操作人員：依據(jù)工藝要求環(huán)境要求，穿潔凈工作服或無菌工作服原料及內(nèi)包裝材料：進入無菌區(qū)前應依據(jù)材料性質(zhì)對其采取除菌、滅菌和去熱原處理，最終處理環(huán)境應為萬級，非最終滅菌藥品無菌原料藥內(nèi)包裝材料最終處理后暴露環(huán)境應為百級或無菌萬級下局部百級7培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第7頁無菌藥品生產(chǎn)特殊要求惰性氣體、壓縮空氣等介質(zhì)：直接接觸藥品均應經(jīng)除菌過濾到達無菌狀態(tài)生產(chǎn)設備和工器具：應能有效地進行在線或離線清洗和滅菌清潔工具：無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境中各種表面清潔中使用器具工具，應能依據(jù)工藝要求有效清潔滅菌或消毒處理消毒劑：應能有效除菌或其它處理辦法8培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第8頁無菌藥品生產(chǎn)特殊要求無菌操作區(qū)內(nèi)部應設置清洗間和帶水池潔具間清潔用具應定時清洗或消毒無菌操作百級區(qū)不得設地漏，無菌操作萬級區(qū)應防止設置水池、地漏9培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第9頁設備檢驗關鍵點適合用于產(chǎn)品生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌盡可能采取密閉系統(tǒng)合理布置和安裝關鍵參數(shù)控制和統(tǒng)計儀校準設備確實認、維護和維修設備清潔、消毒或滅菌共用設備應由預防交叉污染辦法10培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第10頁工藝用水檢驗關鍵點水處理設施及其分配系統(tǒng)設計、安裝和維護應能確保供水到達適當質(zhì)量標準注射用水生產(chǎn)、貯存和分配方式應能預防微生物生產(chǎn)比如在70℃以上保溫循環(huán)水源、水處理設施及水電化學和生物學污染情況定時監(jiān)測，必要時還應監(jiān)測內(nèi)毒素。檢測結果以及采取糾偏辦法應統(tǒng)計歸檔11培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第11頁配制工序檢驗關鍵點操作區(qū)設置和潔凈度級別配料處方稱量操作稱量統(tǒng)計預防交叉污染辦法12培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第12頁配制區(qū)域潔凈度設置應單獨設置，注意稱量區(qū)空氣流向，預防粉塵擴散應依據(jù)產(chǎn)品特征設定對應潔凈度級別歐盟GMP要求：原輔料和大多數(shù)產(chǎn)品準備/配制最少在D級區(qū)進行微生物污染風險比較高，如輕易長菌、不在密閉系統(tǒng)內(nèi)進行配制產(chǎn)品，配制應在C級區(qū)進行13培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第13頁過濾工序檢驗關鍵點過濾器安裝位置可能情況下應在緊挨灌裝點位置通常兩只串聯(lián)，確保可靠性采取無菌制造工藝時，除菌過濾不得設在無菌操作區(qū)，可經(jīng)過管道傳送過濾器相關信息過濾器完整性試驗方法過濾前后完整性試驗和統(tǒng)計過濾器更換、消毒或滅菌發(fā)覺過濾器出問題后處理14培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第14頁無菌灌裝檢驗關鍵點關鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設備無菌灌裝用各類物料、器具準備或滅菌處理生產(chǎn)用氣體人員無菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬灌裝驗證最少在線灌裝3批合格標準無菌檢驗樣品取樣檢驗時應不能影響正常生產(chǎn)批量（瓶）3000475063007760允許染菌量（瓶）0≤1≤2≤315培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第15頁凍干檢驗關鍵點凍干產(chǎn)品包裝形式、裝量凍干產(chǎn)品裝載方式、數(shù)量凍干工藝和曲線凍干工藝驗證凍干產(chǎn)品進出冷凍干燥室操作凍干機滅菌最好是在線滅菌方式，濕熱滅菌氮氣、空氣過濾器和進氣口管道應滅菌完全冷凍干燥室滅菌應使蒸汽在隔板間自由流通冷凍干燥室在各批次間應進行滅菌滅菌程序驗證應采取生物指示劑冷凝器應滅菌滅菌有完整統(tǒng)計16培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第16頁凍干檢驗關鍵點凍干機關鍵參數(shù)控制和統(tǒng)計儀表校準冷凍速率隔板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室真空度管路連接凍干統(tǒng)計17培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第17頁滅菌工藝檢驗關鍵點生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物種類和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品包裝形式、裝載方式和數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設備關鍵參數(shù)控制和統(tǒng)計儀表校準設備維護和維修滅菌統(tǒng)計滅菌工藝驗證選取生物指示劑熱分布試驗、找出最冷點無菌檢驗樣品取樣18培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第18頁滅菌工藝驗證必要性滅菌產(chǎn)品無菌確保不能依賴于最終產(chǎn)品無菌檢驗，而是取決于生產(chǎn)過程中采取合格滅菌工藝，嚴格GMP管理和良好無菌確保體系滅菌工藝驗證時無菌確保必要條件滅菌工藝經(jīng)過驗證后，方可正式用于生產(chǎn)19培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第19頁國內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗證缺點無包裝規(guī)格無裝載方式未對每一個產(chǎn)品每一個包裝規(guī)格每一個裝載方式進行驗證采取留點溫度計監(jiān)測溫度無溫度探頭校準統(tǒng)計驗證滅菌工藝與實際工藝不一致未驗證最差滅菌條件達不到無菌確保水平10-6生物指示劑使用不規(guī)范20培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第20頁無菌檢驗關鍵點取樣計劃無菌灌裝產(chǎn)品于批開始、結束以及重大故障調(diào)整后取樣天天灌裝產(chǎn)品應分別進行無菌檢驗最終滅菌產(chǎn)品從最冷點取樣不一樣滅菌柜滅菌產(chǎn)品應分別進行無菌檢驗連續(xù)工藝產(chǎn)品連續(xù)單個滅菌，一批時間不應超出二十四小時取樣量和檢驗量培養(yǎng)基和菌種管理無菌檢驗方法21培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第21頁無菌檢驗關鍵點環(huán)境監(jiān)控樣品表面消毒處理陽性結果調(diào)查和處理無菌檢驗所用設備及環(huán)境微生物監(jiān)控結果回顧檢驗過程中，發(fā)覺有可能引發(fā)微生物污染原因陰性對照菌生產(chǎn)情況供試品種生長微生物經(jīng)判定后，確證是否因檢驗中所用物品和/或無菌操作技術不妥引發(fā)要有調(diào)查程序和統(tǒng)計22培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第22頁物料檢驗關鍵點物料質(zhì)量標準依據(jù)產(chǎn)品特征、用途和哦那個已設定物料質(zhì)量標準應符合注冊同意要求物料起源物料取樣和檢驗物料供給商審計物料供給商變更23培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第23頁人員檢驗關鍵點人員培訓人員衛(wèi)生習慣體檢檔案和匯總潔凈區(qū)內(nèi)人員工作服無菌操作24培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第24頁無菌制劑質(zhì)量風險管理

25培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第25頁相關風險幾個術語風險：是危害發(fā)生可能性及其危害程度綜合體風險管理：即系統(tǒng)應用管理方針、程序實現(xiàn)對目標任務風險分析、評價和控制風險控制:即制訂減小風險計劃和對風險減小到執(zhí)行，及執(zhí)行后結果評價26培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第26頁藥品生命周期中風險管理研究臨床前臨床上市生產(chǎn)、銷售GLP

GCPGMPGDP安全有效質(zhì)量27培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第27頁風險管理標準風險管理評定最終目標在于保護患者利益質(zhì)量風險管理實施力度、形式和文件要求應科學合理，并與風險程度相匹配28培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第28頁風險管理應用程序

開始風險管理程序風險確認風險分析風險評定風險管理結果事件回顧風險消減風險接收風險信息交流風險評定工具風險評定風險控制風險回顧不接收29培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第29頁風險管理過程

風險評定對危害源判定和對對接觸這些危害造成風險分析和評定1）什么時候犯錯2）犯錯可能性有多大3）結果是什么（嚴重性）1）風險是否在接收水平以上2）怎么才能降低、控制或消除風險3）在利益、風險和資源間適當平衡點是什么4）做為判定風險控制結果而被引入新風險是否處于受控狀態(tài)制訂降低和/或接收風險決定風險控制決定制訂人及其它人員之間交換或分享風險及其管理信息風險管理過程結果應結合新知識與經(jīng)驗進行回顧風險通報風險回顧30培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第30頁質(zhì)量風險評定風險評定是基于對危害發(fā)生頻次和危害程度這兩方面考慮而得出綜合結論，評定結果需要量化。發(fā)生可能第一級：稀少（發(fā)生頻次小于1次/）第二級：不太可能發(fā)生（發(fā)生頻次1次/）第三級：可能發(fā)生（發(fā)生頻次1次/5年）第四級：很可能發(fā)生（發(fā)生頻次1次/1年）第五級：經(jīng)常發(fā)生（幾乎每次都發(fā)生）嚴重程度第一級：可忽略第二級：微小第三級：中等第四級：嚴重第五級：毀滅性風險指示值=危害嚴重性×危害發(fā)生頻次指數(shù)值31培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第31頁生產(chǎn)中質(zhì)量風險管理驗證使用最靠近極端情況來確定核實、確認和驗證工作范圍和程度（如分析方法、過程、設備和清潔方法）確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗證）對關鍵步驟和非關鍵步驟加以區(qū)分生產(chǎn)過程中取樣和檢驗評定生產(chǎn)過程中控制檢驗頻率和程度結合參數(shù)和實時釋放來評定和過程分析技術使用提供依據(jù)32培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第32頁試驗室控制和穩(wěn)定性研究中質(zhì)量風險管理穩(wěn)定性研究結合ICH其它指導標準來確定由貯存或運輸條件差異帶來對產(chǎn)品質(zhì)量影響超標結果在超標結果調(diào)查期間，確定可能根本原因和糾正辦法再試驗期/失效期對中間體、輔料和起始物料儲存和測試是否足夠進行評定33培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第33頁注射劑生產(chǎn)風險分析內(nèi)源性影響原因系統(tǒng)設備工藝過程物料和中間體質(zhì)量外源性影響原因人員34培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第34頁無菌制劑微生物污染風險評定第一步：風險評定影響原因：物料、器具，每個生產(chǎn)步驟地操作，環(huán)境，中間產(chǎn)品存放……風險分析：各原因風險程度怎樣風險評價：確定主要風險第二步：風險控制第三步：定時回顧35培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第35頁驗證管理

36培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第36頁什么是驗證證實任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能到達預期結果有文件證實一些列活動37培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第37頁驗證目標規(guī)范要求提供高度質(zhì)量保障生產(chǎn)過程穩(wěn)定性、可靠性一個符合其預期規(guī)格和品質(zhì)屬性產(chǎn)品38培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第38頁驗證帶來好處提升生產(chǎn)率降低產(chǎn)品不合格率降低返工降低生產(chǎn)過場中檢驗工作降低成品檢驗工作降低客戶投訴發(fā)生工藝過程中出現(xiàn)偏差能夠快速得到調(diào)查工藝生產(chǎn)技術能被更加快轉借生產(chǎn)和檢驗設備維修保養(yǎng)較為方便提升人員對過程了解程度產(chǎn)品質(zhì)量得到有效控制39培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第39頁驗證步驟驗證主計劃驗證方案驗證過程實施驗證匯報驗證工作同意（質(zhì)量確保部門同意）40培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第40頁慣用驗證項目設備驗證工藝驗證清潔驗證檢驗方法驗證計算機驗證41培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第41頁驗證方法適用性選擇預驗證：正式投產(chǎn)前質(zhì)量活動，系指在新工藝、新產(chǎn)品、新處方、新設備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并到達設定要求驗證。新產(chǎn)品、新工藝、新設備等、主要原輔料變更，滅菌設備及關鍵生產(chǎn)工序（如滅菌、無菌灌裝等）變更必須采取預驗證有特殊質(zhì)量要求產(chǎn)品；靠生產(chǎn)控制及成品檢驗，不足以確保主要性工藝或過程；產(chǎn)品主要生產(chǎn)工藝或過程；歷史資料不足，難以進行回顧驗證工業(yè)或過程42培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第42頁驗證方法適用性選擇同時驗證：指生產(chǎn)中在某項工藝進行同時進行驗證。用實際運行過程中取得數(shù)據(jù)作為文件依據(jù)，以此證實該工藝到達預期要求。特殊監(jiān)控條件下試生產(chǎn)對所驗證對象有相當經(jīng)驗及把握情況下采取采取同時驗證應具備條件有經(jīng)過驗證檢驗方法，其靈敏度、選擇性等很好生產(chǎn)及監(jiān)控條件比較成熟，取樣計劃完善對所驗證產(chǎn)品或工藝已經(jīng)有相當經(jīng)驗及把握注意：可能會給產(chǎn)品帶來風險，應慎用43培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第43頁驗證方法適用性選擇回顧性驗證：指以歷史數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析為基礎，意在證實正常生產(chǎn)工藝條件下適用性和可靠性驗證。以積累生產(chǎn)、檢驗和其它相關歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制全過程、證實其控制條件有效性應具備條件足夠連續(xù)合格生產(chǎn)批次生產(chǎn)數(shù)據(jù)批次數(shù)普通含有20個以上數(shù)據(jù)有足以進行統(tǒng)計分析檢驗結果，且檢驗方法已經(jīng)過驗證有完整批統(tǒng)計相關工藝變量是標準44培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第44頁驗證方法選擇類型驗證策略產(chǎn)品轉移現(xiàn)有產(chǎn)品變更（輕微）變更（主要）預驗證最正確最正確不適用仍屬最正確可能要求過嚴最正確同時驗證推薦適用有令人信服數(shù)據(jù)可接收假如變更較小，且不影響關鍵原因能夠使用，極力推薦回顧性驗證不適用不適用不強烈推薦否否一著名企業(yè)要求45培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第45頁已驗證后狀態(tài)保持預防性維護保養(yǎng)校驗變更控制工藝情況控制產(chǎn)品年度回顧再驗證周期性再驗證（生產(chǎn)一定周期后）變更后再驗證（生產(chǎn)工藝變更、主要原輔料變更）46培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第46頁設備驗證

47培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第47頁設備驗證目標和控制范圍目標用來驗證設施及設備能到達設計要求及要求技術指標，符合生產(chǎn)工藝要求，確保所生產(chǎn)產(chǎn)品到達并超出質(zhì)量標準，從設備方面為產(chǎn)品質(zhì)量提供確保范圍設施、設備環(huán)境維護48培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第48頁驗證步驟

URSIQOQPQ提出設備要求確認系統(tǒng)和設備存在，而且按要求設計安裝確認設備、系統(tǒng)在要求范圍內(nèi)穩(wěn)定運行不帶產(chǎn)品、空車或模擬運行實際運行狀態(tài)下進行預防維修計劃潤滑程序計劃設備操作SOP設備清潔SOP批統(tǒng)計相關文件驗證特征49培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第49頁潔凈室驗證

50培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第50頁驗證內(nèi)容空調(diào)系統(tǒng)HeatingVentilationandAirCondition(HVAC)潔凈室及相關部件墻板、地面、天花板、門、燈具、地漏等監(jiān)控系統(tǒng)51培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第51頁參考規(guī)范國家標準GB50073-《潔凈廠房設計規(guī)范》國家GMP《藥品質(zhì)量管理規(guī)范》美國FDA頒布CGMP,針對在美國上市產(chǎn)品管理歐盟GMP（1997）附錄一“無菌藥品生產(chǎn)”世界標準化組織頒布ISO/TC209企業(yè)內(nèi)部SOP針對規(guī)范應有詳細潔凈度驗證要求每個階段驗證包含測試項目驗證活動組織對于項目而言，能夠起草潔凈度驗證主計劃52培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第52頁驗證流程遵照生命周期法則VMPHVAC/FDSDQIQ/OQCleanroom/FDSDQIQPQVMPURS53培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第53頁滅菌柜驗證

54培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第54頁驗證流程遵照生命周期法則FDSDQURSFATIQPQSATOQ55培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第55頁驗證參考資料GMP規(guī)范和藥典要求（滅菌時間、溫度、F0）藥品生產(chǎn)驗證指南Draft#12INDUATRIALMOISTHEATSTERILIZATIONINAUTOCLAVECYCLEDEVELOPMENT,validationandroutineoperationPDAtechnicalmonographNo.1-revisionNovemberHTM1020要求，針對純蒸汽測試56培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第56頁性能確認-PQ前提條件IQOQ完成程序及裝載預測試完成純蒸汽PQ第一第二階段完成壓縮空氣PQ完成驗證儀器確實認完成SOP完成，所用程序和裝載方式人員培訓完成全部測試材料準備完成57培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第57頁性能確認-PQ主要測試項目對于每一個裝載重復3次空腔體溫度分布最小裝載溫度分布最大裝載溫度分布中間裝載溫度分布（依據(jù)實際情況）微生物挑戰(zhàn)試驗性能測試BD測試包測試（天天）泄漏率測試（定時進行）AirDetetor測試58培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第58頁滅菌驗證一些要求對于大容量瓶子，熱電偶在瓶子中位置必須進行確認假如采取替換物質(zhì)進行PQ，必須進行替換品和正式品德等同性測試必須確定產(chǎn)品滅菌接收標準F0范圍對于搜集數(shù)據(jù)，必須進行及時分析、總結59培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第59頁滅菌柜再驗證滅菌程序和裝載發(fā)生改變后，必須進行再驗證滅菌柜使用一定周期后，必須對程序和裝載進行再次確認，通常為一年再驗證策略是列出程序和裝載列表，有選擇地對關鍵裝載進行再驗證60培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第60頁工藝驗證

61培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第61頁工藝驗證十大標準ThepeocessisreadyforvalidationValidtiondonotexperimentHaveclearobjectivesandscopeExamineandunderstandtheprocessAgreecriticalprocessparametersEstabishnumberofbatchestobetestedAgreesamplingplanAgreeresponsibilitiesDefineresponsibiliesDiscussyourproposal62培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第62頁Isitreadyforvalidation有完善操作說明書分析方法經(jīng)過驗證關鍵檢測儀器經(jīng)過校驗生產(chǎn)設備設施/公共服務系統(tǒng)經(jīng)過驗證現(xiàn)場有SOPs￥Batchsheets操作人員已培訓，并取得對應素質(zhì)試驗性工作完成63培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第63頁Vlidationdon’texperiment驗證目標在于建立工藝一致性相關工藝必須進行良好定義相關工藝必須是穩(wěn)定64培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第64頁Haveclearobjective確定驗證起點和終點確定驗證對象和范圍65培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第65頁Understandtheprocess整個工藝分成幾個階段每個階段需要到達那些目標怎樣對目標進行衡量影響過程結果原因66培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第66頁AgreethecriticalprocessParameters關鍵工藝參數(shù)：影響關鍵工藝屬性參數(shù)關鍵工藝屬性：產(chǎn)品能夠量化屬性，這個屬性將會影響產(chǎn)品安全、有效取得相關參數(shù)路徑進行新產(chǎn)品研發(fā)部門以往生產(chǎn)加工經(jīng)驗廠房、設備設施相關參數(shù)67培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第67頁AgreethecriticalprocessParameters工藝應經(jīng)受惡劣條件挑戰(zhàn)，以證實工藝實用性惡劣條件應該是實際中能發(fā)生情況一些惡劣條件或者挑戰(zhàn)性試驗應試驗前試驗條件下完成，或者在OQ/PQ階段完成用風險評定方法確定最差條件68培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第68頁Estabishvalidationbatch全部品種和規(guī)格必須進行驗證驗證批次量應與商業(yè)批相同或含有等同行69培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第69頁AgreeSamplingPlan取樣數(shù)目取樣地點取樣方式取樣工具樣品規(guī)格樣品標簽樣品貯存70培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第70頁AgreeTestingPlan普通采取加強取樣點方式應最少涵蓋未來例行檢驗范圍可接收標準必須是：清楚明了可操作性強條理清楚相關性強71培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第71頁Defineresponsibities誰進行取樣誰檢測樣品誰匯報結果誰撰寫相關匯報提議按照職責不一樣建立對應職責權限72培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第72頁變更控制驗證所標明只是驗證當初一個狀態(tài)驗證狀態(tài)保持需要經(jīng)過變更控制來實現(xiàn)驗證狀態(tài)改變普通作為變更控制一部分進行評定如有規(guī)范變更控制及產(chǎn)品評價‘則不需要再驗證73培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第73頁再驗證普通使用頻率比較低僅僅適合用于一些成熟產(chǎn)品發(fā)生以下情況時需要進行再驗證重復發(fā)生無原因產(chǎn)品質(zhì)量偏差在回顧性總結文件中發(fā)覺不良趨勢通常以信息回顧形式表達，回顧范圍包含分析數(shù)據(jù)，工藝參數(shù)，設備情況74培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第74頁濕熱滅菌工藝微生物學驗證

75培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第75頁無菌工藝和滅菌工藝比較無菌生產(chǎn)工藝局限SAL通常為10-3～10-6影響原因多最終滅菌工藝優(yōu)點SAL≤10-6生產(chǎn)中可變原因少，出現(xiàn)偏差概率低幾乎能殺滅產(chǎn)品中微生物76培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第76頁濕熱滅菌工藝研發(fā)合確認滅菌工藝驗證工藝研發(fā)階段工藝確認階段方法設計裝載類型工藝類型工藝開發(fā)性能確認連續(xù)控制非產(chǎn)品特異性滅菌（過分殺滅法）產(chǎn)品特異性滅菌工藝蒸汽不可透過型物品（液體型）蒸汽不可透過型物品飽和蒸汽型預真空式重力式空氣超壓型蒸汽/空氣混合方式過熱水方式確定參數(shù)升溫階段保溫階段降溫階段物理學方法溫度分布熱穿透生物學方法日常放行工藝評價系統(tǒng)適用性再確認變更控制77培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第77頁最終產(chǎn)品無菌標準批檢不合格率、實際污染率和取樣量之間相互關系取樣量實際污染率0.1151015100.010.090.40.660.8200.020.180.650.890.96500.050.340.920.991000.090.630.993000.260.9530000.9578培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第78頁實現(xiàn)無菌要求標準伎倆熱穩(wěn)定性產(chǎn)品（過分殺滅）美國產(chǎn)品滅菌工藝F0值不低于12分鐘歐盟121℃×15分鐘，可取用其它方式，但效果等同熱敏感性樣品控制產(chǎn)品在滅菌前段帶菌量產(chǎn)品滅菌工藝F0不低于8分鐘79培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第79頁滅菌程序開發(fā)和設計依據(jù)滅菌前帶菌量進行設計基于對滅菌前產(chǎn)品所含微生物耐熱性和數(shù)量以及該品熱穩(wěn)定性滅菌后污染概率低于10-6過分殺滅法基于工藝程序能殺滅愈加耐熱微生物，而且加上一定安全系數(shù)理論上對生物指示劑孢子殺滅能力到達10-12將二者結合兼顧產(chǎn)品熱穩(wěn)定性和無菌要求80培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第80頁滅菌效力測定生物學伎倆用特定生物指示劑作為微生物制劑用數(shù)據(jù)直接反應滅菌效果有時可取代物理伎倆不足較難進行統(tǒng)計學分析物理/數(shù)學伎倆用F0作為評價標準準確測定熱分布和熱穿透情況便于計算不一樣滅菌條件下滅菌效果便于統(tǒng)計分析81培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第81頁滅菌工藝驗證確認（IQ、OQ)滅菌設備運行符合設計要求驗證（PQ)產(chǎn)品滅菌程序有效性和主要性評定滅菌時產(chǎn)品可能發(fā)生改變給滅菌效果帶來影響82培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第82頁熱力滅菌基本規(guī)律在一定溫度下微生物數(shù)量對數(shù)值和滅菌時間線性關系滅菌時間微生物數(shù)量對數(shù)值83培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第83頁耐熱參數(shù)——DD——一定溫度下，將微生物殺滅90%所需要時間（timefordicinalreduction）LgN0LgNtLgCFUt時間（分鐘）DLgN0-LgNt=kt/2.303=t/D84培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第84頁耐熱參數(shù)——D測定方法DirectEnumerationMethod（直接計數(shù)法）又稱為SurvivalCurveMethod（殘余曲線法）FrectionNegativeMethod（陰性分數(shù)法）Spearman-Karber（史丕曼-卡伯法）Stumbo，Murphy，andCochranMethod85培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第85頁耐熱參數(shù)——ZZ——指當某種微生物D值下降或上升一個對數(shù)值時，其溫度應升高或降低度數(shù)LgD溫度ZZ=（T1-T2）/（LgD2-LgD1）86培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第86頁F0定義F0——在某特定溫度下所產(chǎn)生滅菌效果與在121.1℃下相等時所需要滅菌時間100℃t溫度87培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第87頁F0其意義用于評價熱滅菌工藝對微生物殺滅效果可用于比較不一樣溫度下滅菌效果可用生物學方法測定，也能夠用數(shù)學方法測定F0=D121.1×（LgN0-LgNt）F0=10(T-121.1)/Zdt生物學物理學88培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第88頁生物指示劑驗證過分殺滅工藝選擇與滅菌條件（工藝、對象及程序）相適應生物指示劑（B.stearthermophilusATC7953被視為標準菌株D121.1=1.5分鐘，單位數(shù)量10-5～10-6個孢子）生物指示劑與溫度探頭并列在同一位置（10～20支）按要求條件培養(yǎng)生物指示劑對生物指示劑用培養(yǎng)基進行促生長檢驗進行陽性對照試驗全部經(jīng)受挑戰(zhàn)試驗樣品均呈陰性89培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第89頁非過分殺滅工藝選擇與滅菌條件（工藝、對象及程序）相適應生物指示劑生物指示劑耐熱性不得低于孢子在對應產(chǎn)品中耐熱性不得低于產(chǎn)品中污染菌耐熱性用于每次挑戰(zhàn)試驗全部BI批號必須一致生物指示劑接種量計算生物指示劑驗證F0=D121.1×（LgN0-LgNt）90培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第90頁非過分殺滅程序日常監(jiān)控批產(chǎn)品滅菌前含菌量控制與監(jiān)測建立控制指標，經(jīng)過對應控制辦法來實現(xiàn)對批產(chǎn)品進行監(jiān)控樣品對批產(chǎn)品應含有代表性（灌裝前、中、后取樣）總需氧菌含量（薄膜過濾法）污染均等耐熱性（沸水處理+過濾+TGB培養(yǎng)）一旦污染均等耐熱性超出BI耐熱性，則需用污染菌對工藝進行驗證，驗證合格后，相關產(chǎn)品方可放行91培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第91頁參數(shù)放行指依據(jù)對經(jīng)過驗證滅菌工藝進行有效控制、監(jiān)測和相關文檔資料，來代替最終滅菌產(chǎn)品進行無菌檢驗到無菌評價放行程序美國對濕熱滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和輻射滅菌實施參數(shù)放行歐洲對濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌實施參數(shù)放行92培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第92頁參數(shù)放行要求參數(shù)放行必須得到政府部門同意嚴格控制和監(jiān)測滅菌前后產(chǎn)品中微生物污染情況嚴格控制滅菌工藝必須用指示劑監(jiān)控每個滅菌批必須有區(qū)分已滅菌和未滅菌產(chǎn)品系統(tǒng)容器密封完好性驗證93培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第93頁

容器密封完好性驗證樣品準備在生產(chǎn)線上將培養(yǎng)基灌裝至產(chǎn)品容器中，并在生產(chǎn)線上完成壓塞、軋蓋工序經(jīng)最高溫度-F0值組合程序滅菌培養(yǎng)14天，確認無微生物生長確認培養(yǎng)基靈敏度測試用微生物—銅綠假單胞菌ATCC902794培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第94頁批產(chǎn)品參數(shù)放行前應確認和檢驗無菌確保相關項目產(chǎn)品完好性滅菌前產(chǎn)品和滅菌釜冷卻介質(zhì)微生物污染水平滅菌指示劑改變情況過濾器完好性試驗測試數(shù)據(jù)滅菌釜已完成計劃性預修和常規(guī)檢驗，全部非計劃性維修均經(jīng)無菌確保確保工程師和微生物教授審批全部儀器、儀表均校準滅菌釜經(jīng)過產(chǎn)品裝載確認試驗產(chǎn)品灌裝量、送往滅菌釜數(shù)量、滅菌釜內(nèi)數(shù)量、移出滅菌釜數(shù)量、送往包裝工序數(shù)量和考慮放行數(shù)量均處于平衡狀態(tài)滅菌過程統(tǒng)計經(jīng)相關人員審核放行95培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第95頁無菌工藝驗證—培養(yǎng)基灌封試驗

96培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第96頁為何進行培養(yǎng)基灌封試驗無菌生產(chǎn)工藝是制藥領域中最難工藝之一，確保產(chǎn)品無菌是該工藝最大難點降低無菌工藝藥品污染風險兩項主要辦法人員培訓無菌工藝驗證97培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第97頁無菌工藝產(chǎn)品無菌確保每個原因在無菌確保體系中所占比重98培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第98頁培養(yǎng)基灌封試驗定義使用培養(yǎng)基模擬藥品進行無菌灌封，對無據(jù)工藝進行驗證。又稱為“工藝模擬試驗”目標證實生產(chǎn)線采取無菌工藝生產(chǎn)無菌產(chǎn)品能力對人員進行資格確認符合cGMP要求通常做法將培養(yǎng)基暴露于設備、容器膠塞密封系統(tǒng)表面和關鍵環(huán)境條件中，并模擬實際生產(chǎn)完成工藝操作對裝有培養(yǎng)基地密閉容器進行培養(yǎng)以檢驗微生物生長評價結果，確定實際生產(chǎn)中產(chǎn)品污染可能性99培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第99頁試驗前準備設備確認HVAC（通風系統(tǒng)）確實認設備清洗和消毒滅菌工藝驗證濕熱、干熱滅菌工藝除菌過濾掉驗證空氣完好性檢測容器/膠塞密閉性測試人員培訓潔凈室環(huán)境到達設計要求100培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第100頁制訂方案應考慮到原因生產(chǎn)線最長運行時間及其造成風險干預次數(shù)、類型和次數(shù)是否有凍干工序設備無菌裝配總人數(shù)和所從事工作無菌加入和無菌轉移到次數(shù)班次更換、暫停和必要更衣無菌設備拆卸和連接環(huán)境監(jiān)測101培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第101頁制訂方案應考慮到原因生產(chǎn)線配置和運行速度產(chǎn)品重量檢驗容器/密封系統(tǒng)與無菌操作相關各種特殊要求總標準綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染各種原因盡可能模擬實際生產(chǎn)無菌操作可能時，應包含最差條件模擬試驗102培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第102頁增補性培養(yǎng)基灌封試驗變更及其評定對產(chǎn)品或生產(chǎn)線每一個變更，應依據(jù)書面變更控制系統(tǒng)進行評定假如經(jīng)過評定認為此項變更會影響到無菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品無菌確保水平，則需要進行增補性培養(yǎng)基灌封試驗比如，設施和設備改變、生產(chǎn)線配置變動、人員主要變動、環(huán)境監(jiān)控結果異常、容器-膠塞系統(tǒng)變更、停車時間延長、無菌檢驗結果陽性等103培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第103頁試驗用培養(yǎng)基和培養(yǎng)溫度選擇注意事項適應光譜微生物生長，包含細菌和真菌很好澄明度，較小粘度易于除菌過濾慣用培養(yǎng)基：3%大豆胰蛋白肉湯（TSB）厭氧培養(yǎng)基僅在特殊條件下使用培養(yǎng)溫度FDA20～35℃，目標值±2.5℃，大于14天；如選擇兩個溫度，則每一溫度下最少培養(yǎng)7天，從低溫開始PIC20～25℃最少14天，或，先20～25℃下7天，然后30～35℃下7天104培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第104頁灌裝體積和數(shù)量體積每只灌裝體積大于總容積1/3，同時，也不能過大應考慮到瓶旋轉時，培養(yǎng)基能充分接觸容器和密封件內(nèi)表面，又要確保容器內(nèi)氧氣支持微生物生長數(shù)量FDA（＞5000）：假如正常生產(chǎn)批次量小于5000瓶，則培養(yǎng)基灌封最少為實際生產(chǎn)最大量PIC（＞3000）：假如正常生產(chǎn)批次量小于5000瓶，則培養(yǎng)基灌封最少為實際生產(chǎn)最大量105培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第105頁灌封時間和批次量控制灌封時間對于初始性驗證，應安排在一周內(nèi)不一樣時間進行對于在驗證，可選擇在一周結束或其它最差條件下進行要涵蓋整個實際生產(chǎn)班次批次量控制對于初始性驗證，應最少連續(xù)成功灌封三個批次對于在驗證，應最少成功灌封一個批次106培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第106頁凍干制劑對培養(yǎng)基灌封要求凍干制劑從藥液除菌過濾或滅菌開始，到完成無菌灌裝，進行部分凍干程序，然后軋蓋培養(yǎng)基灌封凍干模擬試驗容器內(nèi)灌封好培養(yǎng)基，以半壓塞狀態(tài)裝入凍干機凍干機內(nèi)部分抽真空（500mbar），在室溫放置一定時間，不得冷凍用無菌空氣破真空（不使用惰性氣體），全壓塞、軋蓋注意：假如所使用容器透明度不高，應將內(nèi)容物倒出檢驗107培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第107頁培養(yǎng)基灌封試驗合格標準FDA（）標準灌封量＜5000瓶時，若有1瓶污染，需徹底調(diào)查，并重新驗證（3批）灌封量為5000～10000瓶時，若有1瓶污染，視調(diào)查結果決定是否需要重新進行1批培養(yǎng)基灌封試驗；若有2瓶，必須重新驗證（3批），同時徹底調(diào)查灌封量＞10000瓶時，若有1瓶污染，需徹底調(diào)查；若有2瓶，必須重新驗證（3批），同時徹底調(diào)查108培訓匯報無菌制劑質(zhì)量風險控制和驗證技術培訓課件第108頁最差條件討論定義高于或低于正常范圍條件程度，與正常生產(chǎn)條件相比有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗條件儲存時間灌封設備和部件、貯罐、無菌物料、藥液在實際灌封前能放置最長時間Worstcase：用超出保留時間灌封設備和部件、貯罐、無菌物料參加培養(yǎng)基灌封產(chǎn)品從無菌過