細胞衰老的遺傳機制第1頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六細胞衰老的概念是細胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的衰變而導致的細胞生理功能出現(xiàn)衰退性在正常情況下隨著年齡的增加，機能減退，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性降低，細胞的生理功能減退或是喪失，細胞趨向死亡，機體衰老死亡。這是一個不可逆的過程。第2頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六細胞衰老的特征細胞器：核膜內(nèi)陷，線粒體老化，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)量減少，溶酶體活性降低細胞骨架的改變細胞內(nèi)生化改變致密體的生成細胞衰老膜流動性減小，選擇透性降低，最后細胞膜崩解細胞水分減少，體積縮小細胞外基質(zhì)大分子交聯(lián)增加老年斑：溶酶體活性降低，對各種外來物不能及時消化分解，使之蓄積在細胞內(nèi)，形成衰老色斑。第3頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六關于細胞衰老的假說細胞衰老的假說損傷積累學說遺傳學說端粒學說神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)學說衰老基因及衰老相關基因抗衰老基因或長壽基因代謝廢物積累學說自由基學說線粒體DNA突變學說MORF4P16P53P21sirt家族第4頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六衰老相關基因---p16

1994年美國冷泉實驗室Kamb等發(fā)現(xiàn)的新抗癌基因

這是一種細胞周期中的基本基因，直接參予細胞周期的調(diào)控，負調(diào)節(jié)細胞增殖及分裂，在人類50%腫瘤細胞株純發(fā)現(xiàn)有純合子缺失，突變，認為P16是比P53更重要的一種新型抗癌基因.

有人把它比作細胞周期中的剎車裝置，一旦失靈則會導致細胞惡性增殖，導致惡性腫瘤發(fā)生.P16基因已經(jīng)在肺癌、乳腺癌、腦腫瘤、骨腫瘤、皮膚癌、膀胱癌、腎癌、卵巢癌和淋巴瘤、黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)純合子缺失以及無義，錯義及移碼突變，表明P16基因以缺失，突變方式廣泛參予腫瘤形成第5頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六P16基因E1E3E2內(nèi)含子內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄翻譯8.5kb，3個外顯子和2個內(nèi)含子16kDa的蛋白質(zhì)P16蛋白：是作用于細胞分裂周期關鍵酶之一的CDK4抑制因子，它的缺失與大部分腫瘤有關。第6頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六我國童坦君院士領導的研究團隊發(fā)現(xiàn)p16在人體細胞衰老過程中的表達持續(xù)增高，甚至較年輕細胞高10-20倍。細胞增殖力增強，增強DNA損傷修復力與減慢端?？s短速度，衰老表征延遲出現(xiàn)抑制表達導入細胞衰老加快第7頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六檢測P16基因的臨床意義

P16基因參予了各種組織的腫瘤形成.因此檢測P16基因的突變與缺失，是判斷腫瘤的性質(zhì)及預后的一項重要指標.P16基因是一個新發(fā)現(xiàn)的基因，它如何參予腫瘤發(fā)生發(fā)展，以及與腫瘤的分期，分級相關性如何目前尚不清楚.P16基因體積小，只有P53的1/10，用于基因診療、更易操作，對臨床腫瘤治療更具有現(xiàn)實意義，研究P16基因正是目前及今后一段時期的熱第8頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六衰老相關基因---p53人體抑癌基因該基因編碼一種分子量為53kDa的蛋白質(zhì)，命名為P53。p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用。正常P53的生物功能好似“基因組衛(wèi)士（guardianofthegenome）”，在G1期檢查DNA損傷點，監(jiān)視基因組的完整性。

p53蛋白具有特異的轉(zhuǎn)錄激活作用。在DNA損傷時，細胞的主要反應之一便是p53蛋白的增加。

P53蛋白主要集中于核仁區(qū)，能與DNA特異結(jié)合，其活性受磷酸化調(diào)控。如有損傷，P53蛋白阻止DNA復制，以提供足夠的時間使損傷DNA修復；如果修復失敗，P53蛋白則引發(fā)細胞凋亡;如果p53基因的兩個拷貝都發(fā)生了突變，對細胞的增殖失去控制，導致細胞癌變。第9頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六

p21是細胞周期抑制子家族重要成員之一,此家族還有p27和p57。研究發(fā)現(xiàn)細胞周期抑制子通過抑制細胞周期蛋白依賴激酶(CDKs),誘導細胞生長停滯。它們通常不是單獨發(fā)揮作用,而是幾個基因共同調(diào)控信號傳導,構(gòu)成不同的抑制細胞增殖周期的信號通路。p53等抑癌基因?qū)毎芷谕恼T導就是通過誘導表達p21

實現(xiàn)的。p21誘導細胞衰老還可能與活性氧簇(ROS)有關。衰老相關基因---p21第10頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六P53與P21之間的關系p21是轉(zhuǎn)錄因子p53的下游產(chǎn)物，p53是著名的腫瘤抑制因子，通過誘導細胞凋亡或生長停止，避免細胞因為DNA的損傷而發(fā)生癌變。DNA的損傷會誘導p53的表達。研究發(fā)現(xiàn)端粒的縮短（可視做DNA的一種損傷）也會使細胞中的p53含量明顯增加。因此推測p53通過識別失去功能的端粒，繼而誘導p21的表達，抑制CDK（細胞周期重要調(diào)控因子——cyclin依賴性的激酶）的活化，使得Rb不能被磷酸化，E2F處于持續(xù)失活狀態(tài)，最終引發(fā)細胞衰老。實驗證明在培養(yǎng)的人成纖維細胞接近衰老時，確實表現(xiàn)出p53的活化。第11頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六衰老相關基因---MORF4MORF4(mortalityfactor4)位于染色體4q33-34.1,屬于人體基因組中6個MORF相關基因(MRG)家族。MORF4可能通過負性途徑抑制了MRG15的作用,使細胞增殖減少而開始衰老。第12頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六衰老相關基因---Sirt基因家族

Sirt1通過抑制PPAR-γ，以及參與P53和FOXO3α信號通路可影響哺乳動物細胞的壽命。哺乳動物有7個Sirt基因，目前對Sirt1研究得較多，Sirt2與細胞分裂有關，Sirt3是線粒體蛋白，其他幾個Sirt基因的功能目前還不了解。第13頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六綜上所述,現(xiàn)有的對衰老相關基因的研究在細胞水平基因的鑒定及其表達產(chǎn)物的功能方面已取得一定成果。通過對主導細胞衰老基因的調(diào)控,為延緩衰老、延長人類壽命的實踐開拓了廣闊前景。研究細胞衰老有助于腫瘤治療的研究。第14頁，共16頁，2023年，2月20日，星期六隨著研究的深入，細胞衰老