細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長(zhǎng)因子與腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第1頁I.細(xì)胞癌變機(jī)制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第2頁正常細(xì)胞癌細(xì)胞腫瘤？細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第3頁基因?qū)W說1902年Boveri提出：癌細(xì)胞起源于一個(gè)染色體含量不平衡細(xì)胞Genetheory細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第4頁基因?qū)W說1928年Bauer系統(tǒng)地提出:正常細(xì)胞基因突變引發(fā)癌變Genetheory致癌原因DNA結(jié)構(gòu)改變（突變）細(xì)胞癌變細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第5頁依據(jù)癌細(xì)胞有染色體畸變和異常許多化學(xué)致癌物可損傷DNA物理原因可損傷DNA致癌變多數(shù)化學(xué)致癌物為致突變劑許多惡性腫瘤為單克隆起源基因?qū)W說Genetheory細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第6頁基因外學(xué)說Epigenetictheory致癌原因基因表示調(diào)控失常異常表型（癌變）認(rèn)為基因調(diào)控失常致細(xì)胞癌變*表現(xiàn)型癌變細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第7頁基因外學(xué)說Epigenetictheory依據(jù)突變與癌變不一樣一些惡性腫瘤能夠逆轉(zhuǎn)細(xì)胞癌變是一個(gè)反分化過程蛙腎癌細(xì)胞核移入去核正常蛙卵可得到正常蝌蚪細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第8頁開啟子表觀遺傳學(xué)修飾/基因調(diào)控主要類型:TW03-EBV:EBNA1(+)butLMP1(-)乙酰基化acetylation甲基化methylation細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第9頁Theputative3p21TSGBluisepigeneticallyregulatedinNPC.

ExpressionofBluDetectedbyRTPCRPromotermethylationExaminedbyMSP.細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第10頁癌基因-抑癌基因?qū)W說HuebnerandTodaro(1969)提出癌基因?qū)W說細(xì)胞癌基因抑癌基因激活失活細(xì)胞癌變細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第11頁協(xié)同統(tǒng)一學(xué)說理化性致癌物病毒性致癌物癌基因激活抑癌基因失活細(xì)胞癌變細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第12頁Toetal.,鼻咽癌發(fā)病分子模型細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第13頁II.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第14頁細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概念細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第15頁正常細(xì)胞主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑G蛋白效應(yīng)器IP3-Ca2+DGcAMPPKACaM.PKPKCTPKMAPKJAKGCcGMPPKG胞質(zhì)受體（TF）NORas路徑P.TF生理效應(yīng)激素等生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子甾激素細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第16頁細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概念細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本成份細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第17頁細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本成份細(xì)胞外因子細(xì)胞膜受體聯(lián)結(jié)蛋白G蛋白效應(yīng)分子第二信使分子第二信使下游分子細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第18頁生長(zhǎng)因子以刺激細(xì)胞生長(zhǎng)為特征多肽受體都含有酪氨酸激酶活性特異性:每一個(gè)生長(zhǎng)因子都有與之對(duì)應(yīng)受體多義性:與受體結(jié)合后能激各種不一樣轉(zhuǎn)導(dǎo)通路家族性:交叉性細(xì)胞外因子細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第19頁細(xì)胞因子最主要家族有白介素,血細(xì)胞刺激因子,干擾素.受體不含有激酶活性腫瘤壞死因子TNFRI,p55TNFRII,p75細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第20頁激素,神經(jīng)遞質(zhì)其它分子細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第21頁細(xì)胞膜受體G蛋白偶聯(lián)受體與G蛋白偶聯(lián),經(jīng)過后者觸發(fā)胞內(nèi)信使系統(tǒng)配體與受體結(jié)合暴露結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合G蛋白G蛋白與GTP形成Ga-GTP復(fù)合物胞內(nèi)效應(yīng)器細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第22頁酪氨酸激酶受體蛋白酪氨酸激酶聯(lián)絡(luò)受體細(xì)胞因子受體粘附因子受體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第23頁聯(lián)結(jié)蛋白SH2domainSH3domainDeathdomain含有特殊結(jié)構(gòu),使不一樣功效蛋白質(zhì)形成復(fù)合體特異性地結(jié)合酪氨酸識(shí)別和結(jié)合脯氨酸富集區(qū)PH區(qū)從Pleckstrin蛋白結(jié)構(gòu)G蛋白功效,PIP2細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第24頁G蛋白效應(yīng)酶腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合GTP/GDP,水解GTP,偶聯(lián)膜受體和胞內(nèi)效應(yīng)分子ATP環(huán)化為cAMP第二信使把胞外第一信使信息轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)第二信使酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第25頁磷脂酶C:phospholipaseC水解膜磷脂產(chǎn)生第二信使甘油二脂(DAG),三磷酸肌醇(IP3)效應(yīng)酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第26頁第二信使分子環(huán)核苷酸肌醇磷脂衍生物Ca2+及鈣調(diào)蛋白ATPcAMPACPKA{III增殖,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)抑制,分化GTPcGMPG-PK(PI(4,5)P2)PLCPI3+DAGPKCGC靶細(xì)胞內(nèi)信息分子細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第27頁第二信使下游分子主要為蛋白激酶:如PKA,G-PK,PKC,TPK,MAPK,JAK功效:ProteinProtein-PNTPNDP效應(yīng)底物分子構(gòu)象改變,活化/抑制其它激酶,代謝酶,轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第28頁細(xì)胞內(nèi)幾條主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第29頁環(huán)核苷酸類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)由受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶等組成G蛋白腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMPRCPKACREBtranscriptioncAMPcGMP細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第30頁磷酸肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)鈣和鈣調(diào)蛋白系統(tǒng)側(cè)鏈帶有Ca++結(jié)合部位活化CaM可激活各種酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第31頁P(yáng)IP2PLCIP3DAGCa++釋放PKC細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第32頁P(yáng)I-3-K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑ThedifferentisoformsoftheClassIPI3Ksareactivatedbydifferentreceptors,tyrosinekinase,antigen,andintegrinreceptorsfortheClassIAfamily,andGproteincouplereceptors(GPCR)fortheClassIBfamily.ThePI3KsphosphorylatethePIP2lipidtogeneratethesecondmessenger,PIP3,whichisinvolvedinthesignaltransductiondrivingseveralcellprocesses.細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第33頁酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)受體型細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第34頁TPK介導(dǎo)CST路徑TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶蛋白磷酸化靶基因轉(zhuǎn)錄PI3KPKCIP3Ca2+DGPLC受體TPK路徑細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第35頁

非受體型:JAK激酶

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第36頁致癌物致癌與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)理化性致癌物DNA損傷基因突變細(xì)胞癌變直接作用腫瘤形成細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第37頁致癌物致癌與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)致癌物DNA損傷非DNA損傷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑激活基因表達(dá)改變DNA復(fù)制保真度降低遺傳不穩(wěn)定基因突變形成細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第38頁輻射、化學(xué)性DNA損傷劑rasRafMAPKKMAPKMAPKKJNKKJNK轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第39頁癌細(xì)胞增殖與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常myc、fos、junsisint-2erb-Bsrcrasrafmos生長(zhǎng)因子TPK靶基因轉(zhuǎn)錄-Grb2-SosRasRafMAPK細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第40頁細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與腫瘤血小板源生長(zhǎng)因子PDGF表示過分PDGF由A,B兩條多肽組成二聚體B鏈與癌基因v-sis含有93%同源性腫瘤細(xì)胞大量產(chǎn)生PDGF,表示其受體,造成惡性增殖

生長(zhǎng)因子表示異常細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第41頁

生長(zhǎng)因子表示異常Int-2表示成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子癌基因INT-2編碼成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)相關(guān)多肽FGF大量產(chǎn)生含有癌蛋白細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第42頁人神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤等腫瘤sis異常表示

生長(zhǎng)因子表示異常生長(zhǎng)因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsisint-2靶基因轉(zhuǎn)錄腫瘤失控性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第43頁

生長(zhǎng)因子受體類表示異常erb-B表示變異型EGF受體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第44頁生長(zhǎng)因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKerb-B靶基因轉(zhuǎn)錄腫瘤失控性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化

生長(zhǎng)因子受體類表示異常人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢腫瘤過分表示EGF受體卵巢癌過分表示PDGF受體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第45頁Src基因表示酪氨酸蛋白激酶（TPK）

酪氨酸蛋白激酶表示異常細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第46頁

酪氨酸蛋白激酶表示異常生長(zhǎng)因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsrc靶基因轉(zhuǎn)錄腫瘤失控性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第47頁信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子類表示異常細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第48頁ras基因突變表示變異Ras蛋白mos、raf基因表示絲/蘇氨酸蛋白激酶(STK)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第49頁信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子類表示異常生長(zhǎng)因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKrasrafmos靶基因轉(zhuǎn)錄腫瘤失控性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第50頁

核內(nèi)蛋白表示異常myc、fos、jun基因表示轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)第51頁

核內(nèi)蛋白表示異常生長(zhǎng)因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶基因轉(zhuǎn)錄腫瘤失控性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化myc、fos、jun細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤培訓(xùn)