腫瘤免疫免疫系王巍wangwqei83427@精選課件第一節(jié)腫瘤抗原TUMORANTIGENS(NEOANTIGEN)細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原、腫瘤細(xì)胞異?；蜻^(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。精選課件腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)理細(xì)胞癌變過(guò)程中合成了新的蛋白質(zhì)分子；基因突變或重排等使正常蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；糖基化等原因?qū)е庐惓５募?xì)胞蛋白及其產(chǎn)物；正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露出來(lái)；多種膜蛋白分子的異常聚集；胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)。精選課件根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類1.腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigen，TSA)：腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的新抗原。2.腫瘤相關(guān)性抗原（tumor-associatedantigen,TAA）：既表達(dá)于正常細(xì)胞也表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的抗原，但腫瘤細(xì)胞的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。

腫瘤抗原的分類和特征精選課件TSA腫瘤細(xì)胞特異表達(dá)的抗原，多為基因突變的結(jié)果?；蛲蛔儗?dǎo)致：出現(xiàn)新的表位；原有表位特異性的改變；原有表位的丟失。這類抗原實(shí)質(zhì)上主要是腫瘤細(xì)胞來(lái)源的熱休克蛋白（HSPs）與腫瘤抗原多肽的復(fù)合物。

正常組織來(lái)源的HSPs無(wú)免疫應(yīng)答

腫瘤HSPs免疫應(yīng)答

腫瘤HSPs但多肽解離無(wú)免疫應(yīng)答精選課件TAA正常細(xì)胞組織和腫瘤細(xì)胞均可表達(dá)的抗原，但其含量在細(xì)胞癌變時(shí)明顯增加。胚胎性抗原是典型的TAA。AFP(alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表達(dá)；CEA(carcinoembryonicantigen)：癌胚抗原，結(jié)腸癌高表達(dá)。免疫原性弱，可輔助診斷。精選課件根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類1.化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原：特異性高而抗原性弱，常表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。同一化學(xué)制劑----不同宿主----不同抗原性2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原：同一病毒----不同類型腫瘤----相同抗原，且抗原性較強(qiáng)（病毒基因編碼）腫瘤抗原的分類和特征精選課件病毒誘發(fā)的腫瘤抗原多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)病毒腫瘤乳頭狀瘤病毒子宮頸癌HBV和HCV肝癌EBVB細(xì)胞淋巴瘤人類T淋巴細(xì)胞病毒急性T細(xì)胞白血病精選課件增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì)病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組某些病毒（如HBV)的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達(dá)病毒導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原因精選課件病毒的致癌基因直接整合導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生宿主細(xì)胞基因正常細(xì)胞瘤變細(xì)胞病毒基因精選課件根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類3.自發(fā)性腫瘤的抗原：無(wú)明確誘發(fā)因素的腫瘤，大多數(shù)人類腫瘤屬于此類?？杀磉_(dá)胚胎抗原或分化抗原。大多類似化學(xué)誘發(fā)的腫瘤抗原具有獨(dú)特的抗原性，少有交叉反應(yīng)。也有某些自發(fā)性腫瘤類似病毒誘發(fā)的腫瘤，具有共同的抗原性。

4.胚胎抗原或分化抗原：曾經(jīng)在胚胎期出現(xiàn)過(guò)，宿主對(duì)之已形成免疫耐受，很難引起訴諸免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。PSA、HER-2/neu分泌性抗原：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放，AFP膜抗原：高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞膜表面，容易脫落

腫瘤抗原的分類和特征精選課件第二節(jié)

抗腫瘤免疫應(yīng)答腫瘤抗原的識(shí)別特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答非特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答宿主免疫系統(tǒng)功能紊亂與腫瘤的發(fā)生細(xì)胞免疫為主（T細(xì)胞），體液免疫為輔（B細(xì)胞）精選課件腫瘤細(xì)胞破碎釋放出腫瘤抗原攻擊腫瘤細(xì)胞細(xì)胞因子輔助信號(hào)CD4+T腫瘤抗原的加工、處理及有效果遞呈CD4+T細(xì)胞腫瘤抗原特異性CD4+T細(xì)胞增殖腫瘤抗原特異化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答過(guò)程精選課件CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用精選課件巨噬細(xì)胞抗腫瘤作用活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，通過(guò)溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細(xì)胞處理和提呈腫瘤抗原，并通過(guò)分泌IL-1、IL-12等激活T細(xì)胞，以產(chǎn)生特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答；巨噬細(xì)胞表面上有FcR，通過(guò)特異性抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞；活化的巨噬細(xì)胞分泌TNF、一氧化氮(NO)等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞。精選課件NK細(xì)胞抗腫瘤作用精選課件抗體介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程精選課件第三節(jié)

腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞MHCI類分子表達(dá)低下腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞的“漏逸”腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用精選課件腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變抗原調(diào)變（antigenicmodulation）腫瘤細(xì)胞表面抗原標(biāo)為減少或丟失，從而使腫瘤細(xì)胞避免宿主免疫系統(tǒng)的殺傷精選課件腫瘤細(xì)胞MHCI類分子表達(dá)低下缺乏MHCI分子LackofclassIMHCCD8+CTL細(xì)胞無(wú)法識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞精選課件腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)缺乏協(xié)同刺激分子Lackofco-stimulatorymolecules無(wú)法活化T細(xì)胞精選課件第一信號(hào)MHCⅠMHCⅡTCRCD4+T共刺激分子CD28共刺激分子B7腫瘤抗原第二信號(hào)第一信號(hào)MHCⅠTCRCD4+T共刺激分子CD28共刺激分子（沉默型/低免疫原）B7腫瘤抗原第二信號(hào)MHCⅡ精選課件腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤分泌免疫抑制分子TumorssecreteImmunosuppressivemoleculesTGF-β，IL-10：抑制APC（DC），T細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞（NK）精選課件腫瘤細(xì)胞的“漏逸”（sneakingthrough）腫瘤細(xì)胞的迅速生長(zhǎng)超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的限度，只是宿主不能有效地清除大量生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫瘤細(xì)胞可高表達(dá)多種抗凋亡分子-----Bcl-2

低表達(dá)多種凋亡誘導(dǎo)分子-----Fas精選課件第四節(jié)

腫瘤免疫診斷和免疫治療及預(yù)防治療腫瘤的免疫診斷

診斷方法：檢測(cè)腫瘤抗原是目前最常用的腫瘤免疫診斷方法AFP---原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌CEA---直腸結(jié)腸癌CA199---胰腺癌

PSA---前列腺癌

診斷手段：血清、體液、細(xì)胞表面分子（免疫組化和流式細(xì)胞術(shù)）、同位素精選課件腫瘤的免疫治療通過(guò)激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。免疫療法對(duì)清除少量的或者播散的腫瘤細(xì)胞有效，對(duì)于晚期負(fù)荷較大的實(shí)體腫瘤療效有限腫瘤免疫治療的關(guān)鍵是克服宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫忽視狀態(tài)。主要分為：主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療精選課件腫瘤體積1011108完全緩解化療、放療和手術(shù)療法免疫療法T淋巴細(xì)胞 腫瘤基因治療樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤特異性淋巴細(xì)胞CTL主動(dòng)免疫治療：利用腫瘤抗原的免疫原性，采用各種有效的免疫手段使宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)腫瘤抗原的抗腫瘤免疫應(yīng)答精選課件精選課件激發(fā)有效T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)腫瘤抗原多肽必需經(jīng)過(guò)抗原遞呈細(xì)胞（APC）加工處理后，形成MHC分子復(fù)合物，才能被TCR識(shí)別，產(chǎn)生抗原特異性激發(fā)信號(hào)；還需依賴于APC表達(dá)的共刺激分子與T細(xì)胞上表達(dá)的相應(yīng)分子結(jié)合后產(chǎn)生的共刺激信號(hào)。精選課件腫瘤抗原特異性T細(xì)胞是主要效應(yīng)細(xì)胞腫瘤抗原抗原遞呈腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的激發(fā)和功能介導(dǎo)精選課件腫瘤抗原特異性DCS的制備細(xì)胞性腫瘤抗原體外沖擊DC：包括采用滅活的腫瘤細(xì)胞或凋亡的腫瘤細(xì)胞負(fù)載DC;合成的腫瘤細(xì)胞抗原或抗原肽體外沖擊DC;腫瘤抗原提取物負(fù)載DC：目前常用的提取物包括腫瘤細(xì)胞碎片、酸性洗脫肽及mRNA抽提物;基因修飾的DC：包括腫瘤抗原編碼的基因及某些細(xì)胞因子（GM-CSF、IL-7、IL-12等）通過(guò)病毒導(dǎo)入DC。精選課件精選課件腫瘤細(xì)胞B7基因的轉(zhuǎn)染CD28-B7介導(dǎo)的共刺激信號(hào)對(duì)初次免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)是必需的，主要涉及T細(xì)胞活化的起始階段CD28信號(hào)誘導(dǎo)其它共刺激分子的表達(dá)CTLA-4的表達(dá)；OX40的表達(dá)；4-IBB的表達(dá)；ICOS的上調(diào)性表達(dá)；FasL的表達(dá)增加CD28信號(hào)介導(dǎo)淋巴因子分泌增加的效應(yīng)精選課件CytokineCD40L-CD40CD28--B7-1/B7-2CD4/CD8-MHCClassII/ITCRAgMHCClassII/ILFA-1-ICAMCD40LCytokineCytokineTCellAPC

AdhensionTumorCellor精選課件被動(dòng)免疫治療：給機(jī)體輸注外源性的免疫效應(yīng)物質(zhì)包括抗體、細(xì)胞因子、免疫效應(yīng)細(xì)胞等不依賴于本身的免疫功能狀態(tài)，即使宿主免疫功能處于低下?tīng)顟B(tài)，其仍能夠比較快速的發(fā)揮治療作用應(yīng)用基因工程抗體治療腫瘤是近年來(lái)腫瘤免疫治療方面最令人矚目的進(jìn)展之一精選課件目前臨床應(yīng)用的單克隆抗體精選課件抗IL-2R單克隆抗體在臨床治療中應(yīng)用機(jī)