第三章有機(jī)溶劑-水分配在1900年科學(xué)家在對(duì)有機(jī)體吸收非極性藥物的研究中發(fā)現(xiàn)可以用水不相溶的有機(jī)溶劑，橄欖油或正辛醇作為有機(jī)體的合適替代品研究重要價(jià)值的藥物從水中積累的過程。3.1有機(jī)溶劑-水的分配系數(shù)化合物在兩個(gè)大量液體相間的平衡分配常數(shù)為K’iLW=xiL/xiw=riw/riL(用物質(zhì)的量表示有機(jī)溶劑-水分配系數(shù))同時(shí)，也可以用摩爾濃度表示，KiLW=CiL/Ciw=Vw/VL·riw/riL如果假設(shè)兩液相相互飽和對(duì)riw和riL的影響可以忽略不計(jì)，這樣就可以將KiLW與相應(yīng)的空氣-溶劑和空氣-水的分配系數(shù)相聯(lián)系。KlLW=KiaW/KiaLKiaW=Cia/CiwKiaL=Cia/CiL正辛醇是目前最廣泛使用的預(yù)測(cè)化合物在天然有機(jī)相和水相分配的有機(jī)溶劑。正辛醇具有兩親性，既有非極性部分、也有偶極性基團(tuán)。大量結(jié)構(gòu)差異巨大的化合物在正辛醇中的活度系數(shù)γio多處于在0.1（偶極性小的分子化合物）和10（非極性或弱極性中等大小的化合物）。超過10的主要是大分子的親脂性化合物，包括高氯聯(lián)苯和二惡英、某些PAHs和某些親脂性染料。3.2正辛醇/水分配系數(shù)（Kow）定義：化學(xué)物質(zhì)在正辛醇相與水相濃度之比（Kow）。Kow=正辛醇相中的濃度/水相中的濃度Kow在很低濃度下測(cè)量的，是與溶質(zhì)濃度相關(guān)性很小的函數(shù)溫度對(duì)其影響很小，0.001-0.01logKow/℃有機(jī)化合物的Kow值在10-3—107間Kow不同于化學(xué)物質(zhì)在正辛醇中的溶解度和水中的溶解度；研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)濃度?0.01mol/L時(shí)，Kow是濃度的函數(shù)。3.2.1Kow在環(huán)境中的意義對(duì)于化合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的研究:研究表明Kow與藥物相關(guān)結(jié)構(gòu)的變化以及觀測(cè)到的某些生物學(xué)、生物化學(xué)或毒性效果有關(guān)土壤/沉積物的吸附系數(shù)和生物富集因子與Kow有相關(guān)性用Kow可以估算該類化合物的其他性質(zhì)作為該類化合物的親-疏水性（一般小于10為親水性；大于104表現(xiàn)出疏水性）3.2.2Kow的測(cè)定方法測(cè)定辛醇-水分配系數(shù)方法與測(cè)定水溶解度的方法相似，主要采用“搖瓶法”和“產(chǎn)生柱法”搖瓶法：將化合物在含一定體積的辛醇和水的密閉容器中分配，該方法僅限于在化合物的kiow小于105的化合物，原因疏水性更強(qiáng)的化合物在水相中的溶解度太低而難以測(cè)定。產(chǎn)生柱法：將大體積的辛醇飽和的水通過一個(gè)小柱子，柱中裝涂有待測(cè)化合物辛醇溶液的惰性材料。當(dāng)水通過柱子時(shí)，化合物在互不相溶的辛醇和緩慢流動(dòng)的水之間建立平衡。通過收集流出的大量水溶液并用吸附劑小柱富集流出的化合物，可以通過富集到足夠準(zhǔn)確測(cè)定的量，通過與萃取所用水進(jìn)行換算及測(cè)定化合物在辛醇中的濃度獲得。搖瓶法：一般將待測(cè)化合物加入到正辛醇/水混合體系里，將兩相體系輕輕搖動(dòng)，達(dá)到平衡后，測(cè)定各相中溶質(zhì)的量。溶劑：非常純凈的正辛醇和水溶質(zhì)：體系的溶質(zhì)濃度應(yīng)小于0.01mol/L時(shí)間：15-60min例：搖瓶法測(cè)定烷基芐基醚的Kow試劑：正辛醇，乙醇，超純水化合物：甲氧甲基苯、乙氧甲基苯儀器：振蕩器、紫外分光光度計(jì)操作步驟：1）將化合物1.00ml移至10ml的容量瓶中，用正辛醇定溶(濃度10%，V/V)。并測(cè)定其濃度2）在恒溫室（25℃）內(nèi)將1ml的待測(cè)物溶液移至10ml的離心管中，用超純水定容至刻度。3）恒溫振蕩、反復(fù)離心、除去有機(jī)相后在紫外分光光度計(jì)測(cè)定（波長：270、254nm）。標(biāo)準(zhǔn)曲線：吸取用乙醇配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液0、0.02、0.04、0.06、0.08、1.00ml于10ml的容量瓶中用水定容，靜止片刻、測(cè)定波長在270、254nm處的吸光度。作出吸光度-濃度圖。計(jì)算：Kow=C/CwC:達(dá)到平衡時(shí)有機(jī)化合物在正辛醇相的濃度（mg/L）Cw:達(dá)到平衡時(shí)有機(jī)化合物在水相的濃度結(jié)果：甲氧甲基苯：logKow=1.66乙氧甲基苯：logKow=2.163.2.3估算有機(jī)化合物的KowHPLC法預(yù)測(cè)有機(jī)化合物的Kow的原理對(duì)于任意非離子化合物的logKow在色譜分配系統(tǒng)上測(cè)定的容量因子logR（相對(duì)保留時(shí)間）間有：logKow=alogR+b的關(guān)系。a,b為常數(shù)用回歸方程得出化合物在色譜保留時(shí)間隨流動(dòng)相組成變化的基本方程有機(jī)溶劑與含水流動(dòng)相的%為Φ，容量因子logR與Φ存在線性關(guān)系；logR=AΦ+B；A、B的值利用不同Φ值得回歸分析獲得所以：logKow=aAΦ+aB+b；在各個(gè)A、B確定后計(jì)算ΦlogKow=a’A+aB+b(a’=aΦ),通過回歸分析可以求得a’、a、b；這樣就得到了最佳的洗脫劑的Φ；(Φ=a’/a)操作步驟：1）搖瓶法測(cè)定系列化合物的Kow值2）測(cè)定個(gè)化合物在不同甲醇濃度的容量因子logR，得出logR與Φ的關(guān)系，從而得到個(gè)化合物的“斜率A”和“截距B”3）按方程：logKow=a’A+aB+b進(jìn)行擬合；求得logKow與保留值相關(guān)性最好的流動(dòng)相比例（Φ）4）利用得到的擬合方程計(jì)算未知化合物的Kow值例：含硫芳香族化合物Kow的測(cè)定固定相：鍵合C18樹脂柱；流動(dòng)相：甲醇/水通過測(cè)定求出logR——Φ的方程，得到化合物相應(yīng)的“斜率A”和“截距B”用搖瓶法測(cè)定的logKow與“斜率A”和“截距B”進(jìn)行線性擬合得方程；logKow=1.031A+1.628B+1.262[n=28;r=0.930;]A與B的系數(shù)比為0.633；甲醇63%；水37%為最佳比例利用所得到的擬合方程：logKow=1.031A+1.628B+1.262對(duì)下列化合物的logKow進(jìn)行預(yù)測(cè)；化合物的分子式；測(cè)得“斜率A”和“截距B”

1，每次改變流動(dòng)相組成時(shí)，要以流動(dòng)相沖洗整個(gè)體系，直至色譜柱達(dá)到平衡；

2，所有化臺(tái)物在某一流動(dòng)相下的保留最好是同一次測(cè)定的，以減少實(shí)驗(yàn)誤差。3.2.4Kow的估算方法用碎片常數(shù)，組成分子的一個(gè)原子或原子基團(tuán)對(duì)logKow的貢獻(xiàn)值進(jìn)行估算。例如：已知化合物R-NH2的Kow，碎片常數(shù)fNH2和fOH；則化合物R-OH的Kow為：logKow(ROH)=logKow(RNH2)+fOH-fNH2用其它溶劑-水的分配系數(shù)Ksw和Kow；通過線性回歸計(jì)算。這種方法簡便、易懂，但誤差大。碎片常數(shù)法該法是經(jīng)驗(yàn)上得到的碎片常數(shù)（f）和結(jié)構(gòu)因子（F）估算Kow值得方法。

logKow=f總+FlogKow(新化合物)=logKow(相似化合物)?f?F例如：已知R-Cl的Kow；求R-Br的Kow

logKow(R-Br)=logKow(R-Cl)–fCl+fBr碎片常數(shù)和結(jié)構(gòu)因子碎片：一個(gè)碎片就是一個(gè)原子，或一個(gè)原子團(tuán)，它們被鍵合在碳原子上。結(jié)構(gòu)因子：分子結(jié)構(gòu)需要考慮除碎片值以外的其它因子Fb:鍵因子；FcBr:主鍵上的支鏈因子；FgBr:基團(tuán)支鏈因子；F=:雙鍵因子；F≡:三鍵因子；FmhG:間位多鹵代因子；FmhV:鄰位多鹵代因子；（參考Meylan和Howard,1995;）估算步驟寫出化合物的結(jié)構(gòu)式有結(jié)構(gòu)類似的化合物Kow值無結(jié)構(gòu)類似的化合物Kow值logKow(新化合物)=logKow(相似化合物)?f?F確定分子的碎片常數(shù)、結(jié)構(gòu)因子。通過對(duì)碎片常數(shù)和結(jié)構(gòu)因子的加和求出例化合物：CH3CH2OCH2CH3碎片：fc:碳碎片4個(gè)（0.20）；fH:氫碎片10個(gè)（0.23）;f-o-:氧碎片1個(gè)（-1.82）Fb:脂肪族結(jié)構(gòu)因子4個(gè)(-0.12)logKow=4fc+10fH+f-o-+(4-1)Fb=0.8+2.3-1.82-0.36=0.92思考題水和有機(jī)溶劑中的分配系數(shù)；正辛醇/水分配系數(shù)（Kow）；Kow的意義了解簡單的測(cè)定方法（搖瓶法、色譜法）和估算方法（碎片常數(shù)法）水和有機(jī)溶劑中的分配系數(shù)；正辛醇/水分配系數(shù)（Kow）；化合物在兩個(gè)大量液體相間的平衡分配常數(shù)為K’iLW=xiL/xiw=riw/riL(用物質(zhì)的量表示有機(jī)溶劑水分配系數(shù))定義：化學(xué)物質(zhì)在正辛醇相與水相濃度之比（Kow）。Kow=正辛