G+球菌感染部位不同、藥物不同、劑量不同

Healthcare-AssociatedInfectionsinICUs,2013

TaiwanNosocomialInfectionSurveillanceSystems(TNIS)ProportionsofPathogensCausingHealthcare-associatedBSIinICUsTNIS,Taiwan,2003-2013RegionalHospitals(n=82)MedicalCenters(n=21)Anti-GPCAgents-SummaryMRSAVREIncidenceDecreasingIncreasingMajorclonesST5,ST59-IV,ST59-VT,ST239ST17,ST18,ST78,ST414TreatmentVancomycinAllsites,loading/serumlevelNotrecommendedTeicoplaninYes,loading,NOTforCNSinfectionVerylimitedroleDaptomycinYes,NOT

forpneumoniaorCNSinfectionYes,NOTforpneumoniaorCNSinfectionLinezolidYes,NOT

forBSI(?)YesTigecyclineYes,NOT

forBSI,UTIorCNSinfectionYes,NOT

forBSI,UTI,orCNSinfectionMainResistancePatterns

GPC,

China,CHINET2013Resistant(no.ofallisolates)%(isolates)MRSA(8,127)45.2MRCoNS(4,354)73.5VRE(E.faecalis)(3,283)0.2VRE(E.faecium)(3,062)3.0汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志2014;14:369-78.VancomycinTherapeuticGuidelines

RecommendedbyIDSA,ASHSP,SIDPAloadingdoseof25–30mg/kgTroughlevels(effectiveness)Obtainedjustbeforethefourthdoses>10g/mLtoavoidthedevelopmentofhVISA>15-20g/mLforcomplicatedinfections(bacteremia,endocarditis,osteomyelitis,prostheticjointinfection,HAP/VAP,meningitis)AUC/MICof>400(troughlevel>15-20g/mL)

MIC1mg/L:15–20mg/kgevery8–12h(1.5gq12h)MIC2mg/L:notachievableIndividualdoses>1g,extendedinfusionperiod(1.5–2h)RybakMJetal.ClinInfectDis2009;49:325-7.LiuCetal.ClinInfectDis2011;1–38.HigherInfection-relatedMortality

inIVDUwithMSSAIE

Vancomycinvsβ-lactamsP=0.08P=0.005P=0.04P=0.02LodiseTPJretal.AntimicrobAgentsChemother2007;51:3731–3IVDU,intravenousdrugusersMICsofbothagents:similarVancomycin:delayedresponse,prolongedbacteremia,andfever-lactams:morerapidlyandcompletelybactericidalthanvancomycinPatelNetal.ClinInfectDis2011;52:969-74.VancomycinProbabilityofAchievinganAUC/MICRatioMICValue,andProbabilityofaNephrotoxicEventPKProfileofagainstMRSADrugregimenCFR(%)probabilityoftargetattainment(PTA)Range(MIC90)

(g/ml)ICUNon-ICURespiratory/bloodVancomycin15mg/kgq12h7274710.5-2(2)Vancomycin1000mgq8h899189Linezolid600mgi.v.q12h9798980.25–2(1)Tigecycline50mgq12h939392≤0.064-0.5(0.25)Daptomycin6mg/kgq24h1001001000.125–4(1)HousmanSTetal.IntJAntimicrobAgents2014(online)AgainstMRSA,ceftaroline,daptomycin,linezolidandtigecyclineallachievedCFRs≥90%usingthecurrentlyapproveddosingregimens,whilstonlymoreaggressivedosingregimensofvancomycin(i.e.15mg/kgor1000mgq8h)appeartopro-ducesufficientlyhighexposuresagainstthisincreasinglyprevalentpathogen.PDtargets(freeAUC24/MIC)Vancomycin400;linezolid>82.9;tigecycline17.9;daptomycin>40InfluenceofTeicoplaninMICs

onoutcomeswithMRSABacteraemia

AHospital-basedRetrospectiveStudyTeicoplaninEtestMICsandtreatmentoutcomesforMRSAbacteraemia(N=101)Significantunfavourableoutcome:COPD,bacteremicpneumoniaorhigherPittsburghbacteremiascoreIndependentriskfactorsforunfavourableoutcomebymultivariateanalysisTeicoplaninMIC>1.5mg/L,higherPittsburghbacteraemiascoreandbacteraemicpneumoniaChangHJ,etal.JAntimicrobChemother2012;67:736-41.TeicoplaninMIC(mg/L)Outcome(%)BSI-relatedmortality(%)≤1.5(n=56)66.126.8>1.5(n=45)28.9(P<0.001)48.9(P=0.022)CLSI2014S8mg/LDaptomycinDosing

2014SanfordGuideCrCr(mL/min)Dose(intervaladjustment)>904-6mg/kg/d>30-904-6mg/kg/d<306mg/kg/48hCRRT8mg/kg/48h(6-10mg/kg/d)HEMO&CAPD6mg/kg/48h(duringorafter48hdialysisifpossible);Ifnextplanneddialysis72haway,give9mg/kgCRRT,continuousrenalreplacementtherapyOncedailydosingwithlessfrequentCPKincreaseandmyopathyInfection2013;41:553-7.StrategiestoImproveOutcome

inMRSABacteraemiaSituationStrategyRiskassessforMRSAcolonizationinsepticpatientsifpositive,includeMRSAcoverinempiricaltreatmentRapidscreenforMRSAcolonizationifpositive,includeMRSAcoverinempiricaltreatmentUseglycopeptidesa(trough10–15mg/L)Ifinfectionnotlife-threateningandMIC1.0mg/LormodalvancomycinMICinthehospital1.0mg/LUsedaptomycin8–10mg/kgIfinfectionislife-threateningorEtestMIC1.5mg/Ltovancomycinorpreviousvancomycinuse(checkdaptomycinMIC)GouldIM.IntJAntimicrobAgents2013;42S:S17-21.aChangetodaptomycinifbecomesseptic,isslowtorespondorhasprolongedbacteremia(>48hand/orMIC≥1.5mg/L);checkdaptomycinMICifpreviousglycopeptidetherapyRelationshipofTeicoplaninMICsandTeicoplaninTreatmentforMRSAPneumoniaAhigherloadingdoseofteicoplanin(e.g.,12mg/kg)maycorrelatewithabetteroutcomeorahigherserumlevel(n=31)(n=49)ChenKYetal.JMicrobiolImmunolInfect2013;46:210-6.RelloJ.JChemother.2005;17(Suppl1):12-22.TigecyclinePharmacologyLinearpharmacokineticsCmax=0.87μg/mLCmin=0.13μg/mLAUC0-24h=4.7μg?h/mLt?=42hours(37-38h)Vss=639L,significanttissueuptakeSteady-StateSerumConcentrations0.010.1110024681012TimePost-Dose(hr)Concentrationlog(μg/mL)Tigecycline

FDA-ApprovedInterpretiveCriteria

MIC(g/mL) Diskdiffusion(mm)Organism S I R S I RS.aureus ≤0.5 - - 19 - -Streptococcusspp.(otherthanS.pneumoniae)≤0.25 - - 19 - -E.faecalis(VSEonly) Enterobacteriaceaea

2 48 1915-1814

Acinetobacterspp.b

2 48 1613-1512

Anaerobes(agardilution)≤4 816 n/an/an/a aTigecyclinehasdecreasedinvitrosusceptibilityagainstMorganellaspp.,Proteusspp.,andProvidenciaspp.JonesRN.etal.JClinMicrobiol2007;45:227-30.EUCAST≤1No≤0.5≤0.25Tigecycline

FDA-ApprovedInterpretiveCriteria

MIC(g/mL) Diskdiffusion(mm)Organism S I R S I RS.aureus ≤0.5 - - 19 - -Streptococcusspp.(otherthanS.pneumoniae)≤0.25 - - 19 - -E.faecalis(VSEonly) Enterobacteriaceaea

2 48 1915-1814

Acinetobacterspp.b

2 48 1613-1512

Anaerobes(agardilution)≤4 816 n/an/an/a aTigecyclinehasdecreasedinvitrosusceptibilityagainstMorganellaspp.,Proteusspp.,andProvidenciaspp.JonesRN.etal.JClinMicrobiol2007;45:227-30.EUCAST≤1No≤0.5≤0.25Tigecycline

FDA-ApprovedInterpretiveCriteria

MIC(g/mL) Diskdiffusion(mm)Organism S I R S I RS.aureus ≤0.5 - - 19 - -Streptococcusspp.(otherthanS.pneumoniae)≤0.25 - - 19 - -E.faecalis(VSEonly) Enterobacteriaceaea

2 48 1915-1814

Acinetobacterspp.b

2 48 1613-1512

Anaerobes(agardilution)≤4 816 n/an/an/a aTigecyclinehasdecreasedinvitrosusceptibilityagainstMorganellaspp.,Proteusspp.,andProvidenciaspp.JonesRN.etal.JClinMicrobiol2007;45:227-30.EUCAST≤1No≤0.5≤0.25主要內(nèi)容達(dá)托霉素的治療優(yōu)勢(shì)感染性心內(nèi)膜炎的抗感染治療原則1感染性心內(nèi)膜炎的流行病學(xué)概述宿主-人藥物-抗生素病原-細(xì)菌感染防御機(jī)制藥代動(dòng)力學(xué)不良反應(yīng)耐藥性抗感染20劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics

藥動(dòng)學(xué)Pharmacodynamics

藥效學(xué)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)抗菌藥臨床藥理學(xué)的研究范疇藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌藥的吸收、分布和清除，這三個(gè)方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過(guò)程，這一過(guò)程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。藥效動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)研究藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。對(duì)于抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時(shí)間過(guò)程，這是抗菌藥學(xué)的核心問(wèn)題，與臨床療效有著直接關(guān)系，它決定了達(dá)到成功治療的給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)兩者結(jié)合起來(lái)。22抗菌藥藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系研究PK/PD關(guān)系曲線(xiàn)23PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC24抗生素藥代學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系分類(lèi)根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性，大致可將其分為三類(lèi)：濃度依賴(lài)性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關(guān)。時(shí)間依賴(lài)性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時(shí)間增加而增加。與時(shí)間有關(guān)但半衰期或PAE較長(zhǎng)：此種分類(lèi)也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案提供重要依據(jù)。251、濃度依賴(lài)性藥物氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、酮內(nèi)酯類(lèi)、兩性霉素B等。其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。可以通過(guò)提高Cmax來(lái)提高臨床療效，但Cmax不能超過(guò)最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類(lèi)藥物尤應(yīng)注意。用于評(píng)價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等26

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)藥物對(duì)G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125SIT-1h，對(duì)G+球菌則為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)應(yīng)注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過(guò)高，而該藥24hAUC面積小增加藥物劑量，提高其AUC面積會(huì)帶來(lái)毒副作用，尤其是氨基糖苷類(lèi)抗菌素。

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-8627當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。這類(lèi)藥有：β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包括青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)等；天然大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如紅霉素，糖肽類(lèi)抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類(lèi)2、時(shí)間依賴(lài)性抗生素28時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物評(píng)價(jià)本類(lèi)抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為T(mén)>MIC時(shí)間依賴(lài)性藥物T>MIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好。超過(guò)MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（%ofdoseinterval）用%T>MIC表示，

%T>MIC若40%-50%可達(dá)滿(mǎn)意殺菌效果

%T>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿(mǎn)意29PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時(shí)間依賴(lài)性抗生素：

T>MIC明顯縮短30合理、科學(xué)使用抗生素時(shí)間依賴(lài)性抗生素

關(guān)鍵：優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時(shí)間

臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間濃度依賴(lài)性抗生素

關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC

臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時(shí)參考半衰期可能減少31給藥方案設(shè)計(jì)

為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和其他β內(nèi)酰胺類(lèi)、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等可一日給藥一次(重癥感染者例外)?？咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則

32

抗菌藥物的PK/PD分類(lèi)抗菌藥分類(lèi)PK/PK參數(shù)藥物時(shí)間依賴(lài)型（短PAE）T>MIC青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南、碳青霉烯類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶時(shí)間依賴(lài)型（長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴(lài)型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B3333AntiMRSA比較

–分類(lèi)BrandNameCubicin?

Tygacil?

Zyvox?

Vancocin?

Targocid?

DaptomycinTigecycline

Linezolid

VancomycinTeicoplanin

USLaunch2003200520001964noneClasscycliclipopeptide

glycylcycline

oxazolidinoneglycopeptideglycopeptidecidal/staticrapidlycidalstaticstaticslowlycidal

slowlycidal

LocationofactivityCellMembraneRibosomalsubunitRibosomalRNAsubunitCellWallCellWall3434TissueVancomycinTeicoplaninLinezolidDaptomycinBone7-13%150-60%860%12117.0%16CSF0-18%2.3~10%970%136.0%Lungalveolar11-17%4,5132%450%139.3%Blisterfluid20-30%77%10104%1468.4%17Muscle~30%6~40%1194%12-Peritonealfluid~20%7~40%1061%1535.1%17Bloodclottissue---72.7%17Synovialfluid---70.0%181.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

16.Friederike2010;17.Steenbergen2005

;18.N.D.Ritchie2010Anti-MRSADrugTissuePenetration(%)ICU血流感染發(fā)生率高自20世紀(jì)80年代以來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高、大手術(shù)的開(kāi)展、損傷性器械在檢查和治療中應(yīng)用的增多，血流感染(BSI)的發(fā)病率隨之上升1院內(nèi)獲得性感染血流感染占院內(nèi)獲得性感染的10%~20%251%的血流感染發(fā)生在ICU31.汪復(fù)主編.《實(shí)用抗感染治療學(xué)》.2.MeadowsC,etal.Abstractsofthe29thInternationalSymposiumonIntensiveCareandEmergencyMedicine[J].CriticalCare.2009;13(1):S1-S209.3.WisplinghoffH,etal.ClinInfectDis.2004Aug1;39(3):309-317.

血流感染進(jìn)一步發(fā)展，易進(jìn)展為膿毒癥細(xì)菌感染的嚴(yán)重階段，是由感染導(dǎo)致的一種全身性炎癥反應(yīng)綜合征進(jìn)一步發(fā)展易引起多器官功能障礙（如急性腎功能衰竭、ARDS、肝功能衰竭等)血流感染菌血癥敗血癥膿毒癥ARDS:急性呼吸窘迫綜合征汪復(fù)主編.《實(shí)用抗感染治療學(xué)》.膿毒癥的發(fā)生增加ICU患者死亡率研究顯示，ICU膿毒癥的發(fā)生率與死亡率密切相關(guān)，膿毒癥患者死亡率明顯高于無(wú)膿毒癥患者死亡率%270/1970313/1117 334/1970413/1117P＜0.05P＜0.05一項(xiàng)多中心、觀察性、隊(duì)列研究，2002年期間對(duì)24個(gè)歐洲國(guó)家的198家ICU的3417名患者進(jìn)行研究，以更好了解歐洲ICU膿毒癥的發(fā)病率及危重病人的特點(diǎn)VincentJL,etal.CritCareMed.2006;34(2):344–353.感染性心內(nèi)膜炎是血流感染的主要并發(fā)癥之一導(dǎo)管相關(guān)性血流感染指南指出，IE是其主要并發(fā)癥之一，并且置入血管內(nèi)導(dǎo)管是院內(nèi)心內(nèi)膜炎常見(jiàn)的已確定原因化膿性血栓形成持續(xù)血流感染感染性心內(nèi)膜炎(IE)置入血管內(nèi)導(dǎo)管是院內(nèi)心內(nèi)膜炎常見(jiàn)的已確定原因，三分之一至三分之二患者因此發(fā)病導(dǎo)管相關(guān)性血流感染主要并發(fā)癥

MermelLA,etal.ClinInfectDis.2001;32(9):1249-72.

ICU血流感染的致病菌以G+菌為主國(guó)內(nèi)外研究顯示，ICU血流感染的致病菌以G+菌為主1,2國(guó)內(nèi)ICU血流感染病原菌研究結(jié)果1國(guó)外ICU血流感染病原菌研究結(jié)果2構(gòu)成比%回顧性分析2010-2012年我院ICU18831份臨床血流感染患者血培養(yǎng)標(biāo)本，探討ICU內(nèi)血流感染的病原菌分布及耐藥性情況，為臨床合理選用抗生素提供依據(jù)1.江玲芝,等.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生.2013;51(23):85-90.2.WisplinghoffH,etalClinInfectDis.2004;39(3):309-17.于1995-2002年對(duì)美國(guó)49家醫(yī)院24179例院內(nèi)BSI患者進(jìn)行為期7.5年的全國(guó)范圍同時(shí)監(jiān)測(cè)研究，分析院內(nèi)BSI的流行病學(xué)及微生物學(xué)構(gòu)成比%G+菌中葡萄球菌的檢出率較高ICU血流感染主要致病菌有凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌等比例%ICU血流感染主要致病菌分布CoNS:凝固酶陰性葡萄球菌；于1995-2002年對(duì)美國(guó)49家醫(yī)院24179例院內(nèi)BSI患者(ICU10515例)進(jìn)行為期7.5年的全國(guó)范圍同時(shí)監(jiān)測(cè)研究，分析院內(nèi)BSI的流行病學(xué)及微生物學(xué)WisplinghoffH,etalClinInfectDis.2004;39(3):309-17.N=10515ICU血流感染致病菌耐藥嚴(yán)重ICU血流感染中MRSA和MRCNS檢出率高1，并且致病菌耐藥率顯著高于非ICU患者2ICU血流感染致病菌耐藥率顯著高于非ICU21.江玲芝,等.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生.2013;51(23):85-90.2.WisplinghoffH,etalClinInfectDis.2004;39(3):309-17.于1995-2002年對(duì)美國(guó)49家醫(yī)院24179例院內(nèi)BSI患者進(jìn)行為期7.5年的全國(guó)范圍同時(shí)監(jiān)測(cè)研究，分析院內(nèi)BSI的流行病學(xué)及微生物學(xué);*:耐甲氧西林;#:耐萬(wàn)古霉素;^:P＜0.05;

⊥:P＜0.01*^#^*⊥檢出率%N=19N=253ICU血流感染中MRSA和MRCNS的檢出率MRCNS:耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌;MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌;回顧性分析2010-2012年我院ICU18831份臨床血流感染患者血培養(yǎng)標(biāo)本，探討ICU內(nèi)血流感染的病原菌分布及耐藥性情況，為臨床合理選用抗生素提供依據(jù)耐藥菌的比例%主要內(nèi)容ICU中血流感染疾病概述Ｇ＋血流感染的治療的新選擇２懷疑血流感染的患者應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療高度懷疑血流感染需行血培養(yǎng)的患者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療48-72h后根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果以及臨床反應(yīng)調(diào)整治療方案1,21.汪復(fù),等主編.《實(shí)用抗感染治療學(xué)》.2.Rodríguez-Ba?oJ,etal.ExpertRevAntiInfectTher.2010Jul;8(7):815-29.

早期診斷，及時(shí)合理應(yīng)用抗生素是提高血流感染治療效果的關(guān)鍵，面對(duì)眾多抗生素，我們應(yīng)該如何選擇？萬(wàn)古霉素一直是MRSA標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，是否仍適合當(dāng)前治療所需？標(biāo)準(zhǔn)治療=理想治療？MinervaAnestesiol.2011Aug;77(8):821-7.患者病情發(fā)展比較迅猛,死亡率較高,一個(gè)理想的治G+BSI的藥物應(yīng)具備以下特點(diǎn):a)有快速殺菌作用的殺菌劑b)對(duì)生物被膜有很好的穿透性c)方便的給藥模式d)良好的安全性e)對(duì)于不同的耐藥菌,包括MSSA,MRSA,hVISAandVRE都有類(lèi)似的抗菌活性達(dá)托霉素vs.萬(wàn)古霉素達(dá)托霉素萬(wàn)古霉素殺菌作用快（4小時(shí)降低MRSA4Log）慢（24小時(shí)降低MRSA4Log）臨床起效快慢對(duì)靜止期細(xì)菌殺菌性強(qiáng)無(wú)對(duì)生物被膜穿透性強(qiáng)無(wú)不良反應(yīng)CPK腎毒性妊娠分級(jí)B（妊娠分級(jí)）C（妊娠分級(jí)）血藥濃度監(jiān)測(cè)不需要需要對(duì)常見(jiàn)G+敏感性及臨床療效好Sa(MRSA/MSSA),CoNS,VRE,hVISAMRSA,MRCNS萬(wàn)古霉素治療葡萄球菌血流感染/

感染性心內(nèi)膜炎的局限－萬(wàn)古霉素MIC升高，AUIC不達(dá)標(biāo)而導(dǎo)致臨床治療失敗－藥學(xué)特點(diǎn)：慢速殺菌劑，不能快速殺滅細(xì)菌PK/PD個(gè)體差異大，治療窗口窄，需要監(jiān)測(cè)安全性－腎毒性、紅人綜合癥萬(wàn)古霉素MIC值提示MRSA的病死率SorianoAetal.ClinInfectDis2008;46:193–200處理組病死率

(OR[95%CI])P-值萬(wàn)古霉素MIC=1μg/ml*1萬(wàn)古霉素MIC=1.5μg/ml*2.86(0.87,9.35)0.08萬(wàn)古霉素MIC=2μg/ml*6.39(1.68,24.3)<0.001不恰當(dāng)?shù)闹委?3.62(1.20,10.9)<0.0010.5

12510*E-test分析顯示萬(wàn)古霉素的MIC對(duì)第一次MRSA分離起決定作用

?不恰當(dāng)?shù)闹委熓侵笇?duì)MRSA耐藥株的經(jīng)驗(yàn)治療增加萬(wàn)古霉素劑量能增加療效？萬(wàn)古霉素殺菌活性與AUC24h/MIC相關(guān)谷濃度>10mg/ml可能防止MIC增高和出現(xiàn)hVISA,VISAAUC/MIC≥400ug.h/ml，谷濃度15-20ug/ml療效良好

(ATS/IDSAGuidelinesformanagementofadultswithHAP,VAP,HCP)近期研究萬(wàn)古MIC2≥

ug/ml療效減低劑量增加導(dǎo)致腎毒性增加萬(wàn)古霉素的低谷濃度預(yù)示著高的臨床失敗率谷濃度(mg/L)治療失敗<10(n=70)46(66%)*10–15(n=90)52(58%)*15–20(n=86)34(40%)>20(n=62)31(50%)1。KullarR,DavisSL,LevineDP,etal.Impactofvancomycinexposureonoutcomesinpatientswithmethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia:supportforconsensusguidelinessuggestedtargets.ClinInfectDis2011;52:975-981谷濃度(mg/L)MeanAUC29.4μg/mL318±111μg/h/mL20.4μg/mL418±152μg/h/mL1Moise-BroderClinPharmacok2004;43:925-42;2JeffresChest2006;130:947-552CharlesPCID2004;38:448-51;3JeffresMChest2006;4HidayatLArchInternMed2006;166:2138-44;LodiseAAC2008;52:3315-20;MaorJID2009;199:619-24P<0.05萬(wàn)古霉素AUC/MIC>400所需要?jiǎng)┝咳f(wàn)古霉素PK/PD:AUC/MIC>400所對(duì)應(yīng)的MIC與給藥劑量的關(guān)系但>4g/d潛在的腎毒性InfectiousDiseaseinClinicalPractice200816(S2)MICVancomycindose≦0.5μg/mL2g/d1μg/mL4g/d2μg/mL8g/d

萬(wàn)古霉素PTA達(dá)成與腎毒性的關(guān)系ClinicalInfectiousDiseases2011;52(8):969–974Liuetal.ClinInfectDis2011Jan42011年美國(guó)發(fā)布IDSA

MRSA感染治療指南制定指南的背景－萬(wàn)古霉素的敏感性下降現(xiàn)在對(duì)MRSA的治療不像以前那么簡(jiǎn)單環(huán)境在變化,我們不能再單純的推薦萬(wàn)古霉素還有其他選擇:如達(dá)托霉素、利奈唑胺等IDSA

MRSA指南最高級(jí)別推薦使用達(dá)托霉素治療菌血癥和心內(nèi)膜炎Liu

C,

et

al..

Clinical

Infectious

Diseases,

2011:

1-38.IDSA：美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)，MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌成人菌血癥或自體瓣膜感染性心內(nèi)膜炎的抗菌治療推薦治療成人用量等級(jí)評(píng)論萬(wàn)古霉素15-20mg/kg/劑IVq8-12hA-II不建議在萬(wàn)古霉素中加入慶大霉素(A-II)或利福平(A-I)達(dá)托霉素6mg/kg/劑IVQDA-I一些專(zhuān)家建議使用更高劑量，8-10mg/kg/天IVQD(B-III)推薦的治療持續(xù)時(shí)間非復(fù)雜性菌血癥–至少2周復(fù)雜性菌血癥–4-6周自體瓣膜感染性心內(nèi)膜炎–6周ESCMID/ISC專(zhuān)家共識(shí)-MRSA血流感染的治療策略GouldIM,CaudaR,EspositoS,etal.Managementofseriousmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfections:whatarethelimits?IntJAntimicrobAgents2011;37:202-209MRSA感染一線(xiàn)治療二線(xiàn)治療菌血癥/心內(nèi)膜炎經(jīng)驗(yàn)性治療萬(wàn)古霉素：初始治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇，尤其當(dāng)：感染并不致命aMIC≤1mg/L或未知對(duì)于嚴(yán)重感染，應(yīng)加用半合成青霉素以覆蓋MSSA滿(mǎn)足下列情況時(shí)，應(yīng)改為達(dá)托霉素b：治療反應(yīng)緩慢復(fù)雜性菌血癥，復(fù)發(fā)或突破性MRSA菌血癥MIC>1mg/L如果患者既往曾使用糖肽類(lèi)抗生素，應(yīng)核實(shí)達(dá)托霉素MIC滿(mǎn)足下列情況時(shí)，初始一線(xiàn)治療應(yīng)使用達(dá)托霉素：感染為致命性腎功能損害糖肽類(lèi)抗生素MIC>1.0mg/L既往經(jīng)過(guò)恰當(dāng)?shù)奶请念?lèi)抗生素治療（核實(shí)達(dá)托霉素MIC）導(dǎo)管相關(guān)感染，患者病情穩(wěn)定，無(wú)并發(fā)癥的證據(jù)達(dá)托霉素劑量應(yīng)為8-10mg/kg達(dá)托霉素在G+血流感染的治療優(yōu)勢(shì)對(duì)于嚴(yán)重及危及生命的革蘭氏陽(yáng)性菌感染，能夠快速控制感染，安全性?xún)?yōu)的藥物將使得患者獲益最大。達(dá)托霉素是個(gè)快速殺菌藥物，對(duì)于生物被膜及其他靜止生長(zhǎng)期細(xì)菌具有快速?gòu)?qiáng)大的殺菌作用，是治療嚴(yán)重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌感染的可靠藥物。作用位點(diǎn)在細(xì)菌細(xì)胞膜與G+菌細(xì)胞膜不可逆結(jié)合使細(xì)胞膜快速去極化導(dǎo)致細(xì)菌非溶解性死亡對(duì)生長(zhǎng)期和靜止期細(xì)菌均有快速殺菌作用SilvermanJA,PerlmutterNG,ShapiroHM.AntimicrobAgentsChemother.分子式：C72H101N17O26

分子量：1620.67親脂端達(dá)托霉素—首個(gè)全新環(huán)脂肽類(lèi)全新一類(lèi)抗生素，具有獨(dú)特的殺菌機(jī)制達(dá)托霉素獨(dú)特的作用機(jī)制保證療效達(dá)托霉素2小時(shí)即可降低3log10的MRSA菌落單位，達(dá)到殺菌效果，4小時(shí)即可滅殺MRSA至最低檢測(cè)范圍CritCareMed2006;34:1589–1596.體外研究顯示-達(dá)托霉素具有快速的殺菌活性AntimicrobialAgentsandChemotherapy，Dec.2004，P4665-4672.體外實(shí)驗(yàn)顯示-達(dá)托霉素對(duì)靜止生長(zhǎng)期MRSA保持快速殺菌活性達(dá)托霉素對(duì)免疫低下宿主有快速?gòu)?qiáng)效的殺菌特性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：達(dá)托霉素對(duì)于感染MRSA的宿主，無(wú)論健康或粒缺，均有快速、強(qiáng)效的殺菌活性MortinLI,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51:1787-1794.達(dá)托霉素不會(huì)造成細(xì)菌崩解，可以減少炎性反應(yīng)達(dá)托霉素不會(huì)造成細(xì)菌崩解，可以減少因細(xì)菌死亡溶解而釋放細(xì)菌毒素入血所引起的毒性反應(yīng)沒(méi)有抗生素達(dá)托霉素8mg/L,1h達(dá)托霉素8mg/L,24h達(dá)托霉素不會(huì)造成MRSA死亡后崩解11.WaleLJ,etal.JMedMicrobiol.1989Sep;30(1):45-9.2.EnglishBK,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Jun;50(6):2225-7.1：研究達(dá)托霉素對(duì)從既往研究中隨機(jī)選取的2株金黃色葡萄球菌和1株腸球菌的體外活性及殺菌時(shí)細(xì)菌形態(tài)的改變達(dá)托霉素對(duì)于MRSA炎癥因子釋放量顯著低于萬(wàn)古霉素2010000200003000040000500006000070000TNF,pg/ml社區(qū)獲得性MRSA達(dá)托霉素萬(wàn)古霉素**2：分析研究達(dá)托霉素、萬(wàn)古霉素、苯唑西林治療臨床分離到的6株金黃色葡萄球菌感染時(shí)，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定TNF炎癥因子的釋放量；*:p<0.05院內(nèi)獲得性MRSAMeanCFU/mlofMRSAinBiofilm達(dá)托霉素可有效對(duì)抗生物被膜Raad,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2007,51:1656–1660Dapto,達(dá)托霉素;Lzd,利奈唑胺;Vanco,萬(wàn)古霉素;Tige,替加環(huán)素;Mino,米諾環(huán)素;Rifam,利福平不同抗生素使用24h后對(duì)生物被膜下的MRSA的作用效果在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比較在MRSA生物被膜模型中的時(shí)間殺菌曲線(xiàn)64VancomycinControlCeftriaxoneDaptomycinTheAmericanJournalofSurgery192(2006)344–354Day1Day2Day4達(dá)托霉素對(duì)生物被膜下的金黃色葡萄球菌的清除作用達(dá)托霉素的治療金黃色葡萄球菌感染療效不亞于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療，且對(duì)MRSA和MSSA療效一致144.644.4臨床有效率(%)a010203040506070MRSAMSSA達(dá)托霉素MRSA=methicillin-resistantS.aureus;MSSA=methicillin-susceptibleS.aureus;ITT=intenttotreat;CI=confidenceinterval.aSuccessratesforpathogen-specifictherapyat6-wkTestofCureinMRSAandMSSApatients(ITTpopulation);bMeanvancomycintroughwas14.1μg/mL.1.Dataonfile.CubistPharmaceuticals,Inc.;Lexington,MA.20/4533/7432.6DifferenceinSuccessRates(95%CI):11.8%(–8.3,32.1)14/43萬(wàn)古霉素b

+慶大霉素46.7DifferenceinSuccessRates(95%CI):–2.1%(–19.0,14.9)28/60半合成青霉素

+慶大霉素65達(dá)托霉素治療血流感染起效快研究顯示，在針對(duì)腫瘤病人的G+菌導(dǎo)管相關(guān)性血流感染時(shí)，達(dá)托霉素在48小時(shí)內(nèi)快速改善患者癥狀、清除細(xì)菌患者百分比%達(dá)托霉素N=38萬(wàn)古霉素N=40P=0.04癥狀緩解時(shí)間（天）達(dá)托霉素48小時(shí)患者癥狀緩解比例高于萬(wàn)古霉素48小時(shí)細(xì)菌清除率%達(dá)托霉素48小時(shí)細(xì)菌清除率優(yōu)于萬(wàn)古霉素2006-2008年對(duì)一項(xiàng)前瞻性研究，達(dá)托霉素6mg/kg治療38例腫瘤病人的革蘭陽(yáng)性導(dǎo)管相關(guān)性血流感染與傳統(tǒng)的萬(wàn)古霉素治療40例比較起有效性與安全性ChaftariAM,etal.IntJAntimicrobAgents.2010Aug;36(2):182-6.P＜0.001歐洲注冊(cè)研究顯示達(dá)托霉素治療IE成功率高歐洲注冊(cè)研究顯示達(dá)托霉素治療IE成功率高未進(jìn)行手術(shù)的左側(cè)或右側(cè)IE(n=196) 總計(jì)(n=378)右側(cè)IE(n=92)左側(cè)IE(n=286)手術(shù)后左側(cè)或右側(cè)IE(n=174)患者比例%2006年-2010年間的歐洲注冊(cè)研究，對(duì)3621名IE患者進(jìn)行回顧性分析，其中378名接受達(dá)托霉素治療，研究目的評(píng)估達(dá)托霉素對(duì)心內(nèi)膜炎患者的療效DohmenPM,etal.JAntimicrobChemother2013;68:936–942.大劑量達(dá)托霉素可作為G+菌引起的左側(cè)IE標(biāo)準(zhǔn)治療方案的替代方案研究顯示，達(dá)托霉素在細(xì)菌清除速度及縮短住院時(shí)間方面均優(yōu)于IE標(biāo)準(zhǔn)治療方案。該研究作者認(rèn)為，大劑量達(dá)托霉素可有效替代G+菌引起的左側(cè)IE標(biāo)準(zhǔn)治療方案達(dá)托霉素快速清除MRSA清除細(xì)菌的中位時(shí)間(天)P＜0.01達(dá)托霉素有效縮短住院時(shí)間P=0.04中位住院天數(shù)(天)一項(xiàng)國(guó)際性前瞻性隊(duì)列研究，將441名由G+菌引起的IE患者分為達(dá)托霉素組合標(biāo)準(zhǔn)治療組；標(biāo)準(zhǔn)治療組采用萬(wàn)古霉素治療MRSA感染，奈夫西林-苯唑西林治療MSSA感染，評(píng)估大劑量達(dá)托霉素對(duì)G+菌引起的左側(cè)IE治療結(jié)果的影響Carugati

M,etal.AntimicrobAgentsChemother.2013Dec;57(12):6213-22.

72h缺乏反應(yīng)是萬(wàn)古霉素治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因子研究結(jié)論認(rèn)為：對(duì)于使用萬(wàn)古霉素治療的MRSA菌血癥患者，應(yīng)早期評(píng)估療效（<72h），以指導(dǎo)治療方案的管理。JulianneJoo.ClinTher.2013Jul;35(7):995-1004萬(wàn)古霉素72h內(nèi)缺乏反應(yīng)應(yīng)盡早替換治療MRSA菌血癥治療臨床路徑臨床路徑的實(shí)施達(dá)托霉素使用僅限感染科醫(yī)生或接受過(guò)感染性疾病訓(xùn)練的藥劑師抗生素監(jiān)督小組的藥劑師密切監(jiān)測(cè)藥物使用情況萬(wàn)古霉素藥敏檢測(cè)采用微生物鑒定藥敏測(cè)試系統(tǒng)替代Etest法KullarR,DavisSL,KayeKS,etal.Implementationofanantimicrobialstewardshippathwaywithdaptomycinforoptimaltreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia.Pharmacotherapy2013;33:3-10確診或懷疑MRSA菌血癥(n=170)萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)性治療萬(wàn)古霉素MIC>1mg/L萬(wàn)古霉素更換為達(dá)托霉素≥6mg/kg/d谷濃度15–20mg/L根據(jù)腎臟功能調(diào)整劑量2005-20072008-2009Phase

IPhase

IIN=70N=100p<0.001臨床結(jié)果轉(zhuǎn)換達(dá)托霉素組(n=100)萬(wàn)古霉素組(n=70)轉(zhuǎn)換達(dá)托霉素治療患者獲益明顯KullarR,DavisSL,KayeKS,etal.Implementationofanantimicrobialstewardshippathwaywithdaptomycinforoptimaltreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia.Pharmacotherapy2013;33:3-10抗生素治療時(shí)間住院時(shí)間白細(xì)胞發(fā)熱菌血癥持續(xù)時(shí)間天數(shù)（轉(zhuǎn)換達(dá)托霉素組）（繼續(xù)萬(wàn)古霉素組）回顧性病例對(duì)照研究達(dá)托霉素治療萬(wàn)古霉素MIC>1ug/mlMRSA血流感染的療效

CarolL.Moore.DaptomycinVersusV