山東省立醫(yī)院

王彩霞

吉西他濱在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的地位循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析王彩霞-----簡(jiǎn)介山東省立醫(yī)院主任醫(yī)師化療科副主任學(xué)術(shù)兼職：社會(huì)兼職：人民政協(xié)濟(jì)南市槐蔭區(qū)委員聯(lián)系方式：150989725529898wangcaixia@門診時(shí)間：周四下午周五上午1山東省老年學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員2山東省抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤委員會(huì)副主任委員3山東生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)生物定向治療專業(yè)委員會(huì)委員4山東抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床協(xié)作分會(huì)委員5山東省醫(yī)療事故鑒定專家?guī)鞂＜页蓡T概述乳腺癌早期/局限復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移大部分轉(zhuǎn)移性乳腺癌是早期乳腺癌治療后復(fù)發(fā)的病例<10%初診時(shí)即為轉(zhuǎn)移性乳腺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是骨、肝、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)50-75%患者僅有單一臟器受累根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)通常發(fā)生于胸壁及表面的皮膚這些患者中25%-30%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀絕大多數(shù)主要治療手段：化療±靶向治療

受體陽(yáng)性者內(nèi)分泌治療少數(shù)受體陽(yáng)性者首選內(nèi)分泌治療等↓↓↓內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者三陰患者占MBC大多數(shù)的HER2陰性患者HER2陽(yáng)性患者前提——ER/PR陽(yáng)性

1僅皮膚或軟組織轉(zhuǎn)移2不能耐受化療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療復(fù)雜患者生存較長(zhǎng)治療藥物、療程多治療目標(biāo)延長(zhǎng)總生存控制腫瘤相關(guān)癥狀提高生活質(zhì)量，改善無(wú)進(jìn)展生存期化療適應(yīng)征無(wú)病間隔期較短存在廣泛轉(zhuǎn)移,特別是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（肝,肺）疾病進(jìn)展迅速內(nèi)分泌治療無(wú)效NCCN指南復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌首選化療方案首選單藥蒽環(huán)類多柔比星表柔比星脂質(zhì)體多柔比星紫杉類紫杉醇多西他賽白蛋白結(jié)合的紫杉醇抗代謝類卡培他濱吉西他濱其它抗微管類長(zhǎng)春瑞濱首選聯(lián)合用藥方案CMF(環(huán)磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶)CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺)FEC/CEF(環(huán)磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶)AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)EC(表柔比星/環(huán)磷酰胺)AT(多柔比星/多西他賽，多柔比星/紫杉醇)XT(卡培他濱/多西他賽)GT(吉西他濱/紫杉醇)NCCN指南復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌首選化療方案首選單藥蒽環(huán)類多柔比星表柔比星脂質(zhì)體多柔比星紫杉類紫杉醇多西他賽白蛋白結(jié)合的紫杉醇抗代謝類卡培他濱吉西他濱其它抗微管類長(zhǎng)春瑞濱首選聯(lián)合用藥方案CMF(環(huán)磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶)CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺)FEC/CEF(環(huán)磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶)AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)EC(表柔比星/環(huán)磷酰胺)AT(多柔比星/多西他賽，多柔比星/紫杉醇)XT(卡培他濱/多西他賽)GT(吉西他濱/紫杉醇)NCCN指南復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌首選化療方案首選單藥蒽環(huán)類多柔比星表柔比星脂質(zhì)體多柔比星紫杉類紫杉醇多西他賽白蛋白結(jié)合的紫杉醇抗代謝類卡培他濱吉西他濱其它抗微管類長(zhǎng)春瑞濱首選聯(lián)合用藥方案CMF(環(huán)磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶)CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺)FEC/CEF(環(huán)磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶)AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)EC(表柔比星/環(huán)磷酰胺)AT(多柔比星/多西他賽，多柔比星/紫杉醇)XT(卡培他濱/多西他賽)GT(吉西他濱/紫杉醇)NCCN指南復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌首選化療方案首選單藥蒽環(huán)類多柔比星表柔比星脂質(zhì)體多柔比星紫杉類紫杉醇多西他賽白蛋白結(jié)合的紫杉醇抗代謝類卡培他濱吉西他濱其它抗微管類長(zhǎng)春瑞濱首選聯(lián)合用藥方案CMF(環(huán)磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶)CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺)FEC/CEF(環(huán)磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶)AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)EC(表柔比星/環(huán)磷酰胺)AT(多柔比星/多西他賽，多柔比星/紫杉醇)XT(卡培他濱/多西他賽)GT

(吉西他濱/紫杉醇)NCCN指南復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌首選化療方案首選單藥蒽環(huán)類多柔比星表柔比星脂質(zhì)體多柔比星紫杉類紫杉醇多西他賽白蛋白結(jié)合的紫杉醇抗代謝類卡培他濱吉西他濱其它抗微管類長(zhǎng)春瑞濱首選聯(lián)合用藥方案CMF(環(huán)磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶)CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺)FEC/CEF(環(huán)磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶)AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)EC(表柔比星/環(huán)磷酰胺)AT(多柔比星/多西他賽，多柔比星/紫杉醇)XT(卡培他濱/多西他賽)GT(吉西他濱/紫杉醇)首選化療方案單藥？還是聯(lián)合？都是有效化療，只是選擇策略問(wèn)題。如何聯(lián)合？重在增效，而不累積毒性。聯(lián)合化療

含蒽環(huán)類目前最有效的乳腺癌化療方案之一適用于未用過(guò)蒽環(huán)類的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用機(jī)會(huì)不多，因目前蒽環(huán)類和紫杉類已經(jīng)廣泛用于輔助或新輔助治療,易∕已耐藥、累積毒性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療

蒽環(huán)類+紫杉類目前最有效的乳腺癌化療方案之一適用于未用過(guò)蒽環(huán)類和紫杉類的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，如CMF輔助治療失敗、HER-2陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用機(jī)會(huì)不多，因目前蒽環(huán)類和紫杉類已經(jīng)廣泛用于輔助或新輔助治療；尤其心臟及骨髓毒性值得格外關(guān)注一、蒽環(huán)類成為輔助治療基本藥物后，

復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療？復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌藥物選擇蒽環(huán)類治療失?。ɑ蜉o助治療用過(guò)）紫杉類首選紫杉類單藥紫杉類聯(lián)合：吉西他濱、希羅達(dá)

赫賽汀、順鉑、卡鉑代謝類單藥：吉西他濱∕希羅達(dá)聯(lián)合：紫杉類、赫賽汀、順鉑、卡鉑吉西他濱在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中具有重要地位！吉西他濱治療乳腺癌的理論及臨床基礎(chǔ)在臨床前及II期臨床研究中的抗腫瘤活性和療效獨(dú)特的抗代謝作用機(jī)理與其它化療藥物無(wú)交叉耐藥與許多化藥聯(lián)合無(wú)毒性疊加，可聯(lián)合使用吉西他濱/紫杉類、吉西他濱/赫賽汀、吉西他濱/鉑類

吉西他濱-----單藥吉西他濱——單藥的療效6個(gè)II期臨床，共183個(gè)可評(píng)價(jià)患者800–1250mg/m2，Day1,8,15q28一線治療:部分患者接受過(guò)輔助化療二線治療：患者既往過(guò)接受蒽環(huán)類治療三線治療:患者既往接受過(guò)蒽環(huán)類及紫杉類治療1stline1,22ndline3,4≥3rdline4-6ORR(%)14-3722-290-20中位TTP(m)*4-552-5中位OS(m)15-2113-198-111.Possingeretal.AnticancerDrugs1999;10(2):155-62.2.Blacksteinetal.Oncology2002;62(1):2-8.3.Spielmannetal.Oncology2001;60(4):303-7.4.Brodowiczetal.Breast2000;9(6):338-42.5.Smorenburgetal.BreastCancerResTreat2001;66(1):83-7.6.Rhaetal.BreastCancerResTreat2005;90(3):215-21.*TTP=TtPDorPFS吉西他濱-----聯(lián)合用藥吉西他濱——聯(lián)合紫杉類的作用機(jī)制ANTICANCERRESEARCH28:1245-1258(2008)單藥---治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有活性聯(lián)合---作用機(jī)制不同

對(duì)細(xì)胞代謝和細(xì)胞周期分布作用不同沒(méi)有交叉耐藥毒性紫杉醇通過(guò)阻斷細(xì)胞周期中的G2/M有絲分裂期，導(dǎo)致G2/M期停滯和凋亡紫杉類有絲分裂合成有絲分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEZAR阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展健擇?誘導(dǎo)了G0/G1期與S期停滯，從而發(fā)揮有絲分裂毒性作用紫杉類有絲分裂合成有絲分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEZAR阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展給藥順序影響吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合效應(yīng)1ANTICANCERRESEARCH28:1245-1258(2008)單藥---治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有活性聯(lián)合---作用機(jī)制不同

對(duì)細(xì)胞代謝和細(xì)胞周期分布作用不同沒(méi)有交叉耐藥毒性聯(lián)合治療有效紫杉醇通過(guò)阻斷細(xì)胞周期中的G2/M有絲分裂期，導(dǎo)致G2/M期停滯和凋亡紫杉類有絲分裂合成有絲分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEZAR阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展健擇?誘導(dǎo)了G0/G1期與S期停滯，從而發(fā)揮有絲分裂毒性作用紫杉類有絲分裂合成有絲分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEZAR阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展同步化細(xì)胞周期理論研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇后給予健擇?使得細(xì)胞內(nèi)dFdCTP(健擇?的活性代謝產(chǎn)物)蓄積增加2倍，由此導(dǎo)致細(xì)胞毒活性得以按照順序依賴性增加與累積給藥順序影響吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合效應(yīng)20co102030凋亡指數(shù)(%)T>G4hT>G24hG>T4hG>T24h24h48h72h藥物代謝研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇后給予健擇?使得細(xì)胞內(nèi)dFdCTP(健擇?的活性代謝產(chǎn)物)蓄積增加2倍，由此導(dǎo)致細(xì)胞毒活性得以按照順序依賴性增加與累積吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合-----0co102030凋亡指數(shù)(%)T>G4hT>G24hG>T4hG>T24h24h48h72h合理有序給藥增效吉西他濱聯(lián)合紫杉醇比較紫杉醇單藥治療

蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床研究AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

研究目的首要終點(diǎn):總體生存期次要終點(diǎn):至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)客觀緩解率(ORR)緩解持續(xù)時(shí)間毒性AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

主要入選標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法切除的，局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌18歲以上女性，KPS70既往治療:

既往蒽環(huán)類的輔助/新輔助治療如有蒽環(huán)類治療的禁忌癥，既往輔助/新輔助治療可為非蒽環(huán)類既往無(wú)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的化療，既往未接受過(guò)紫杉類或健擇?的治療既往可接受內(nèi)分泌治療AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

研究設(shè)計(jì)既往接受過(guò)一次蒽環(huán)類輔助或新輔助治療后局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有至少一個(gè)在兩維上可測(cè)量的病灶(影像學(xué)：≥1×1cm2；體檢：≥

2×2cm2)，且在原放射治療野外KPS評(píng)分良好足夠骨髓儲(chǔ)備，肝腎功能良好，血鈣水平正常預(yù)期生存≥12周既往未接受過(guò)健擇和紫杉醇治療未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的化療不包括僅有腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分組健擇?+紫杉醇組(GT，n=266)健擇?1250mg/m2，靜滴

30-60分鐘，D1/8紫杉醇175mg/m2≥3小時(shí)的靜脈注射，D121天方案紫杉醇單藥組(T，n=263)紫杉醇175mg/m2，≥3小時(shí)靜脈注射，D121天方案主要終點(diǎn)：總生存期(OS)次要終點(diǎn)：至腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)有效率(RR)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間不良反應(yīng)AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

基線特征健擇?/紫杉醇(N=266)紫杉醇(N=263)中位年齡,歲(范圍)

53(26-83)

53(27-75)KPS>90*70.774.1既往蒽環(huán)類治療*96.695.8轉(zhuǎn)移部位

97.097.0內(nèi)臟轉(zhuǎn)移*72.973.0>3轉(zhuǎn)移部位43.241.4ER+ER未知33.132.331.928.9* Balancedforthesestratificationfactorsandothers(priorhormonaltherapy,PDwithin6moofadjuvant,andstudycenter)AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

研究結(jié)果—與紫杉醇單藥相比，健擇?/紫杉醇

可顯著延長(zhǎng)患者的總體生存期OverallSurvivalTime(months)AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

研究結(jié)果—與紫杉醇單藥相比，健擇?/紫杉醇

可顯著延長(zhǎng)患者的TTPAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

研究結(jié)果—健擇?/紫杉醇組的ORR

顯著優(yōu)于紫杉醇單藥組健擇?/紫杉醇

(N=266)紫杉醇(N=263)CR(%)7.94.6PR(%)33.521.7ORR(%)41.426.2

95%CI

(35.4,47.3)(20.9,31.6)p-value0.0002AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

健擇?/紫杉醇在中國(guó)患者中得到驗(yàn)證，

緩解率達(dá)到50%XuB,ShenZ,JiangZ,etal.AsiaPacJClinOncol.2010Dec;6(4):320-9.研究結(jié)果—健擇?/紫杉醇組緩解持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)健擇?/紫杉醇

(N=266)紫杉醇(N=263)有緩解的患者數(shù)11069中位緩解持續(xù)時(shí)間(m)9.898.44

95%CI(8.31,11.73)(6.93,10.05)Logranktestp-value0.2333HR0.82

95%CI(0.59,1.14)截尾(%)15.511.6AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

↓18%健擇?/紫杉醇能在治療后顯著改善總體生活質(zhì)量MoinpourCetal.JClinOncol2004;22(14S):621.健擇?/紫杉醇方案可緩解疼痛，更多的

病人減少了對(duì)止痛劑的使用MoinpourCetal.JClinOncol2004;22(14S):621.研究結(jié)果-健擇?聯(lián)合紫杉醇方案的血液學(xué)毒性可控*

健擇?/紫杉醇(N=261)紫杉醇(N=260)3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)貧血(%)*5120中性粒細(xì)胞減少(%)*301857血小板減少(%)*6<100發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(%)*5<110輸血,≥1(患者數(shù))2810

*Grade3/4toxicitiesAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

研究結(jié)果-健擇?/紫杉醇方案與紫杉醇方案的CTC3/4級(jí)非血液學(xué)毒性無(wú)差異

健擇?/紫杉醇(N=261)紫杉醇(N=260)%*3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)疲勞6110外周神經(jīng)病變5<140ALT升高50<10脫發(fā)134194* Drug-relatedtoxicities.Alltoxicitieswithalisting≥5%ineithergradeortreatmentarmareincluded. AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

進(jìn)展后的治療兩組均有約~55%的患者進(jìn)展后接受化療1-2線治療(36.5%健擇?/紫杉醇，39.5%紫杉醇)≥3線治療(16.5%健擇?/紫杉醇，17.1%紫杉醇)兩組化療選擇相似，除健擇?外紫杉醇單藥組有更多患者進(jìn)展后接受健擇?治療(15.5%vs4.1％)AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

結(jié)論隨機(jī)III臨床研究顯示，健擇?聯(lián)合紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌與紫杉醇單藥比較：顯著延長(zhǎng)患者的OS及TTP健擇?聯(lián)合紫杉醇的方案耐受性好，毒性可控健擇?聯(lián)合紫杉醇是轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一紫杉類聯(lián)合什么更合適？

吉西他濱、希羅達(dá)、鉑類

紫杉類聯(lián)合吉西他濱vs紫杉類聯(lián)合卡培他濱？健擇?聯(lián)合多西他賽對(duì)照卡培他濱聯(lián)合多西他賽

治療既往接受過(guò)蒽環(huán)類治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者：

一項(xiàng)III期研究Chan.S.etal.JClinOncol.2009;27(11):1753-60.研究目的主要終點(diǎn)比較兩組的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)次要終點(diǎn)至治療失敗時(shí)間(TTF)總緩解率(ORR)總生存期(OS)毒性生活質(zhì)量(QoL)Chan.S.etal.JClinOncol.2009;27(11):1753-60.研究設(shè)計(jì)

GD組隨機(jī)

CD組分層因素：一線或二線內(nèi)臟轉(zhuǎn)移KPS既往輔助紫杉類治療患者持續(xù)治療直至進(jìn)展；每3個(gè)周期評(píng)估腫瘤健擇?：1000mg/m2d1,8多西紫杉醇：75mg/m2d1每3周/周期卡培他濱：1250mg/m2bidd1-14多西紫杉醇：75mg/m2d1每3周/周期患者中位接受6個(gè)周期Chan.S.etal.JClinOncol.2009;27(11):1753-60.研究結(jié)果-PFS健擇?/多西紫杉醇卡培他濱/多西紫杉醇Log-rankPN中位PFS(m)(95%CI)1538.05(6.60-8.71)1527.98(6.93-8.77)0.121一線人群(N)中位PFS(m)(95%CI)968.51(6.83-9.49)1027.69(6.41-9.59)0.499二線人群(N)中位PFS(m)(95%CI)576.60(5.09-8.41)508.51(6.70-9.79)0.073Chan.S.etal.JClinOncol.2009;27(11):1753-60.PFS：在所有參與隨機(jī)的患者中，自隨機(jī)之日起到首次記錄進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間研究結(jié)果-健擇?/多西紫杉醇方案的TTF更長(zhǎng)TTF：自隨機(jī)之日至出現(xiàn)以下事件的時(shí)間：停藥、進(jìn)展、因任何原因的死亡或接受新的抗腫瘤治療方案Chan.S.etal.JClinOncol.2009;27(11):1753-60.研究結(jié)果-健擇?/多西紫杉醇方案

對(duì)一線人群的緩解率更高健擇?/多西紫杉醇n=153卡培他濱/多西紫杉醇n=152Chi-squaredP值ORR(%)(95%CI)32(24.6-39.4)32(24.2-39.0)0.93CR(%)53–PR(%)2729–ORR:一線人群,(%)(95%CI)43(32.8-52.6)29(20.6-38.3)0.051ORR:二線人群,(%)(95%CI)14(5.0-23.1)36(22.7-49.3)0.008中位緩解持續(xù)時(shí)間(月)(95%CI)7.75(6.64-9.20)9.07(7.23-10.61)0.047*SD(%)4940–PD(%)1314–未知(%)614–Chan.S.etal.JClinOncol.2009;27(11):1753-60.研究結(jié)果-健擇?/多西紫杉醇方案與

卡培他濱/多西紫杉醇方案的總生存無(wú)差異Chan.S.etal.JClinOncol.2009;27(11):1753-60.研究結(jié)果-健擇?/多西紫杉醇方案的耐受性更好健擇?/多西紫杉醇n=152*卡培他濱/多西紫杉醇n=150*嚴(yán)重不良事件(SAEs),n(%)所有事件46(30)57(38)藥物相關(guān)36(24)39(26)因不良事件停藥，n(%)所有事件?20(13)44(29)藥物相關(guān)事件#20(13)41(27)死亡(研究期間/隨訪30日內(nèi))，n(%)所有事件4(3)5(3)藥物相關(guān)事件02(1)疾病進(jìn)展2(1)3(2)*3例患者未接受治療

(健擇?/多西紫杉醇組1例，卡培他濱/多西紫杉醇組2例);?p=0.0006;#p=0.0022;健擇?/多西紫杉醇組2例非藥物相關(guān)事件SanAntonioBreastCancerConference,SanAntonio,Texas,December13-16,2007研究結(jié)果-健擇?/多西紫杉醇方案的耐受性更好

健擇?/多西紫杉醇n=152卡培他濱/多西紫杉醇n=150*%*3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)腹瀉71171粘膜炎40123手足綜合癥00260乏力70110* Drug-relatedtoxicities.Alltoxicitieswithalisting≥5%ineithergradeortreatmentarmareincluded. AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

結(jié)論（一）健擇?/多西紫杉醇的療效與既往報(bào)告的轉(zhuǎn)移性乳腺癌其他有效治療方案的結(jié)果相似：ORR32%PFS8.05個(gè)月OS19.29個(gè)月健擇?/多西紫杉醇方案與卡培他濱/多西紫杉醇方案在PFS、ORR和OS上未見(jiàn)顯著差異健擇?/多西紫杉醇方案的TTF更長(zhǎng)，耐受性更好Chan.S.etal.JClinOncol.2009;27(11):1753-60.結(jié)論（二）健擇?/多西紫杉醇方案的非血液學(xué)毒性優(yōu)勢(shì)提示既往使用過(guò)蒽環(huán)類藥物的轉(zhuǎn)移性乳腺癌健擇?聯(lián)合多西他賽可能是較卡培他濱聯(lián)合多西他賽更佳的備選方案Chan.S.etal.JClinOncol.2009;27(11):1753-60.一線治療是否會(huì)影響后續(xù)治療的效果？■晚期患者不可能治愈，追求更長(zhǎng)的緩解時(shí)間，延長(zhǎng)生存，同時(shí)提高生活質(zhì)量合適的一線治療+合適的二線治療=療效的最大化吉西他濱聯(lián)合多西他賽卡培他濱卡培他濱聯(lián)合多西他賽吉西他濱健擇?聯(lián)合多西他賽對(duì)照卡培他濱聯(lián)合多西他賽

并在進(jìn)展后單藥交叉治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期研究SeidmanAD.etal.AnnalsofOncology.2010;17:aheadofprint.研究目的主要終點(diǎn)至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)次要終點(diǎn)總緩解率(ORR)總生存期(OS)不良反應(yīng)SeidmanAD.etal.AnnalsofOncology.2010;17:aheadofprint.研究結(jié)果-兩種方案總生存無(wú)差異SurvivalProbabilityTimetoDeath(Months)1.00.80.60.40.20.0061218243036424854606672OS,月GD(N=239)CD(N=236)PMedian,(95%CI)23.0(18.8,25.7)23.3(18.6,25.5).785SeidmanAD.etal.AnnalsofOncology.2010;17:aheadofprint.研究結(jié)果：兩種方案的ORR無(wú)差異BestOverallResponseGDCDP*Inductionpatients,n207191Inductionresponse,n(%)72(34.8)78(40.8).216GDCCDGP*Crossoverpatients,n7270Crossoverresponse,n(%)11(15.3)5(7.1).184*Fisher’sexacttestSeidmanAD.etal.AnnalsofOncology.2010;17:aheadofprint.0612182430364248546066721.00.80.60.40.20.0Progression-FreeProbabilityTimetoProgressiveDisease(Months)TTP,月GD(N=239)CD(N=236)PMedian,(95%CI)9.3(7.7,10.8)8.9(7.4,11.1).387研究結(jié)果：兩種方案一線治療階段的TTP無(wú)差異SeidmanAD.etal.AnnalsofOncology.2010;17:aheadofprint.03691215182124273033363942451.00.80.60.40.20.0Progression-FreeProbabilityTimetoProgressiveDisease(Months)TTP,月

GDC(n=77)

CDG(n=81)PMedian,(95%CI)4.5(2.1,7.8)

2.3(2.0,3.8).149研究結(jié)果：GD→C方案二線治療階段的TTP更長(zhǎng)Intent-to-treatpopulationSeidmanAD.etal.AnnalsofOncology.2010;17:aheadofprint.總TTP的定義FurtherPDCrossoverBaselineScanScanInductionPDScanPatient1TTP1DiscontinuedPatient2TTP1TTP2總TTP僅包含接受過(guò)二線治療的患者SeidmanAD.etal.AnnalsofOncology.2010;17:aheadofprint.0612182430364248546066721.00.80.60.40.20.0Progression-FreeProbabilityTimetoProgressiveDisease(Months)TTP,月GDC(N=76)CDG(N=80)PMedian,(95%CI)14.3(10.4,17.8)9.2(7.1,11.6).094研究結(jié)果：GD→C方案總TTP更長(zhǎng)SeidmanAD.etal.AnnalsofOncology.2010;17:aheadofprint.研究結(jié)果-藥物相關(guān)毒性(一線)

血液學(xué)毒性Adverseevent,n(%)*GDN=237CDN=226PGrade3-4neutropenia181(76.4)69(30.5)<.001Grade3-4leukopenia

68(28.7)17(7.5)<.001Grade3-4thrombocytopenia

19(8.0)

0(0.0)<.001Grade3-4anemia

10(4.2)

8(3.5).812Grade3-4febrileneutropenia

17(7.2)14(6.2).713*AdverseeventsweredefinedusingNCI-CTC,version2.0.SeidmanAD.etal.AnnalsofOncology.2010;17:aheadofprint.研究結(jié)果-藥物相關(guān)毒性(一線)

非血液學(xué)毒性Adverseevent,n(%)*GDN=237CDN=226PGrade3-4fatigue25(10.5)12(5.3).041Grade3-4ALT/ASTincreased6(2.5)0(0.0).031Grade3-4nausea/vomiting8(3.4)18(8.0).042Grade3-4hand-footsyndrome3(1.3)57(25.2)<.001Grade3-4mucositis3(1.3)10(4.4).049Grade2-4diarrhea54(22.8)50(22.1).912*AdverseeventsweredefinedusingNCI-CTC,version2.0.ALT=alanineaminotransferase;AST=aspartateaminotansferaseSeidmanAD.etal.AnnalsofOncology.2010;17:aheadofprint.總結(jié)兩組間ORR,TTP,OS均無(wú)顯著性差異卡培他濱/多西紫杉醇組3/4級(jí)非血液學(xué)毒性更明顯，有更多患者因藥物毒性終止治療(28.4%versus18.0%,p=.009)探索性分析顯示：健擇?/多西紫杉醇卡培他濱組的TTP較卡培他濱/多西紫杉醇健擇?組延長(zhǎng)5.1個(gè)月(p=.093)健擇?/多西紫杉醇與卡培他濱/多西紫杉醇的毒性和安全性療效相似結(jié)論探索性研究顯示，健擇?/多西紫杉醇卡培他濱組的TTP較卡培他濱/多西紫杉醇健擇?組有臨床獲益增加的趨勢(shì)

提示健擇?/多西紫杉醇卡培他濱可作為推薦的方案HER2陽(yáng)性乳腺癌：

吉西他濱聯(lián)合赫賽?。拷?+曲妥珠單抗*在HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌中的

II期臨床研究（21天）Refno.G

(mg/m2)OtherAgent(mg/m2)Line

Ptno.

(evaluable)ORR(%)MedianTTP(mo)MedianOS(mo)11200

d1,d8Paclitaxel

175;d11st42679(TTF)27(est)21250

d1,d8**_1st64536N/A31200

d1,d8_2ndorgreater593861541250

d1,d8**_Heavilypretreated26193175-7750-1000

d1,d8Cisplatin

30-35

d1,d82nd7140-608-1318-228800

d1,d8Vinorelbine

25;d1,d82nd3050715*Trastuzumabwasdosedat4mg/kgloadingdoseond1,then2mg/kgperweekunlessotherwisenoted.

**Trastuzumabwasdosedat8mg/kgond1,then6mg/kgevery3weeks

1SledgeGW.Oncology2003;17:33-35.2BrufskyAetal.JClinOncol2006;24:10591(abstract).3O’ShaughnessyJAetal.ClinBreastCancer2004;5:142-147.4BartschRetal.CancerChemotherPharmacol2008.5StemmlerHJetal.ClinOncol2005;17:630-635.6DemirayMetal.JClinOncol2006;24(18S):10720(abstract).7Elsaidetal.JClinOncol2008;26:1109(abstract).8MorabitoA,etal.OncolRep2006;16:393-398.吉西他濱聯(lián)合鉑類？

健擇?+卡鉑(Cb)的II期臨床研究Refno.G

(mg/m2)Cb

(AUC)Line,

PriorTherapy*Ptno.

(eval)ORR(%)Toxicity

Gr3/4(%pts)11000

d1,8q214

d1q21≥2nd

AllptspriorAand/orT

3931

(TTP4.9)

(OS13.2)neutro51

thrombo49

leuko64

anemia1021000

d1,d8

q215d1q21

(1st20pts)

then4d1211st41?44neutro66

thrombo55

anemia3232500

d1q142.5d1

q141st

withpriorA2520(reportedas%cycles)4?1500

d1q142.5d1

q14≥2nd5064Neutro20

thrombo241500

d1q142.5d1

q14≥2nd

NopriorT4827neutro25

thrombo541500

d1q142.5d1

q14≥2nd

PriorT4732neutro22

thrombo3*A=anthracycline,T=taxane

?14HER2+ptsalsoreceived8mg/kgtrastuzumabloadingdoseond1ofcycle1,then6mg/kgq21

?Ref4correspondstoa3-armtrial.Thisarm=allHER2+pts;other2arms=HER2-pts.All50HER2+ptstreatedwith8mg/kg

trastuzumabcycle1,then4mg/kgcycles2-9,then6mg/kgcycles10+1LaessigDetal.JClinOncol2007;25(June20Suppl):1074.2YardleyDAetal.JClinOncol2006;24(June20Syppl):10590.3XuBetal.JClinOncol2007;25(June20Suppl):1099.4LoeschD,etal.ClinBreastCancer.2008Apr1;8(2):178-186.健擇?+順鉑(Cis)的二期臨床研究Refno.G

(mg/m2)Cis

(mg/m2)Line,

PriorTherapy*

Ptno.

(eval)Efficacy

ORR(%)

medTTP(mo)

medOS(mo)Toxicity

Gr3/4

(%pts)12500

d1q1450d1

q141stwith

priorA24ORR9NA

(reportedas%cycles)21200

d1,d8

q2175d1

q211st46ORR81

TTP14.9

OS27.9neutro41

thrombo9

anemi