空氣阻斷的法規(guī)背景

常見缺陷及解決方案DH2013-04-13長沙wuxidenghaigen@制藥企業(yè)及藥品監(jiān)管機構(gòu)代表國際研討會

斯德哥爾摩1984年9月11日-10月12日藥品生產(chǎn)管理規(guī)范及質(zhì)量保證（培訓(xùn)原始材料）網(wǎng)上信息實施新版GMP技術(shù)性問題答疑500題本《答疑》將分次在中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會網(wǎng)站()和中國西部醫(yī)藥信息網(wǎng)(/)同時登出?，F(xiàn)先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務(wù)請注明出處并同時登出本《說明》。聯(lián)系郵箱：cwmi2012@163.com，請注明單位，聯(lián)系人及聯(lián)系方式（郵箱）本講座要點歐美空氣阻斷（airbreak）體現(xiàn)了風(fēng)險管理的二大原則：與保護(hù)患者相關(guān)聯(lián)：安全第一，憑數(shù)據(jù)說話合理使用資源（節(jié)電、節(jié)水）項目設(shè)計的科學(xué)管理思想，尤其討論空氣阻斷的形式和要求GMP-2010引入國際標(biāo)準(zhǔn)新版GMP附錄1:無菌藥品第七章廠房第二十九條無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌；同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。問題：什么是空氣阻斷的國際標(biāo)準(zhǔn)，如何評估風(fēng)險，如何節(jié)能、節(jié)水內(nèi)容空氣阻斷的歷史背景對配液罐、凍干機、滅菌柜、過濾器清洗等風(fēng)險設(shè)計/改造中所見的缺陷缺陷及原因風(fēng)險分析及適用范圍對滅菌/交叉污染影響，工程解決方案按風(fēng)險設(shè)置空氣阻斷的方式非無菌藥品交叉污染歐美藥難-空氣阻斷歷史背景70年代污染LVP藥難的影響因素：設(shè)計-工程-滅菌等滅菌柜排水管直接與地漏相連接!熱蒸汽在上冷空氣在下蒸汽擠空氣配液罐、過濾器清洗池、洗瓶機、洗塞機等被污染，帶來什么風(fēng)險？！冷空氣溫度壓力同一溫度和壓力情況下，空氣的比重是蒸汽的1.5倍！風(fēng)險的識別及評估不同房間的排水，可能是同一總管；不同貯罐可能在不同房間，或同一室內(nèi)，安裝高度可能不同。問：當(dāng)T1已清潔待用時，底閥不關(guān)，T3的在SIP可能將總管路水壓入已清潔貯罐，造成污染；有抽真空功能貯罐也有風(fēng)險！關(guān)鍵設(shè)備不應(yīng)直接與地漏相接!!污水管路300L配液500L配液T1T2500L配液T3×：斷開點×××（）（）（）:水封（）地漏對清洗池的風(fēng)險歐盟無菌藥品-2008第50條，我國無菌藥品附錄29條，WHO要求一致歐盟條款的sink如左圖所示。濾芯及灌裝器具直接接觸藥液，它的污染直接造成藥液的污染，應(yīng)有措施預(yù)防這樣的風(fēng)險。超聲波清洗池工器具清洗池止回閥+地漏對滅菌影響分析采用風(fēng)險管理的方式從理解原理→鑒別/尋找關(guān)鍵風(fēng)險點SIPSystemDesignThreecriticalelementsofanSIPdesignSteamDistributionSystemContinuouseliminationofcondensateRemovalofNon-CondensableGases在線滅菌設(shè)計的3個關(guān)鍵要素有適當(dāng)?shù)恼羝峙湎到y(tǒng)連續(xù)不斷排除冷凝水去除不冷凝性氣體/空氣在線滅菌系統(tǒng)的設(shè)計冷凝水和不可冷凝氣體的影響冷凝水初始溫度與蒸汽相同，它在滅菌過程中逐步降溫并會：阻礙熱傳導(dǎo)潤濕/阻塞過濾器滅菌過程中的不凝性氣體+冷凝水會：阻礙熱量的傳遞

蒸汽薄層空氣冷凝水不銹鋼表面熱傳導(dǎo)請問：你有止回閥安全性的驗證數(shù)據(jù)嗎？？存在影響SIP并有污染風(fēng)險的因素：不應(yīng)安裝！止回閥所致的風(fēng)險旋啟式止回閥升降式止回閥止回閥，可能成為微生物“接種”的通道地漏/水封所致的風(fēng)險如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要求？疏水器止回閥地漏/水封：對滅菌影響接疏水器后，SIP時，冷凝水和空氣受到~2000帕+止回閥背壓，后果？交叉污染風(fēng)險（已討論）滅菌不完全風(fēng)險工程解決方案方案示例ASMEBPE要求ASMEAmericanSocietyofMechanicalEngineers美國機械工程師協(xié)會BPEBioprocessingEquipment生物工藝設(shè)備的涵意通俗說來，即是衛(wèi)生工藝設(shè)備：從技術(shù)上考慮防止微生物、交叉污染的要求BioprocessingEquipmentASMEBPE-2009(RevisionofASMEBPE-2007)ANINTERNATIONALSTANDARD排水管路應(yīng)有空氣隔斷ASMEBPE（07）Fig.SD-23-1PhysicalBreakinPoint-of-usepipingGeneralNote:H=2×dorH=1in.(25mm)ifd<1/2in.(13mm)HdBPE=Biologicalprocessequipment生物工藝設(shè)備管路使用點的物理阻斷說明：通常H=2d；如d<13mm時，H取25mm空氣阻斷安裝形式-AB:凝結(jié)水溫度高時，用換熱器，冷卻至45℃后再排放入下水系統(tǒng)PS冷凝水冷卻水進(jìn)冷卻水回TA:凝結(jié)水低于45℃時直排PS冷凝水T水封水封空氣阻斷空氣阻斷蒸汽變成水時，體積縮小1700倍用量大時，冷卻水及冷凝水均可綜合利用用量小時一般直排Fedegari滅菌柜及排水SAM滅菌柜換熱器總排容器減少房間水汽Fedegari滅菌柜示例圖-剖析空氣阻斷洗池也可用閥門通氣口?蓋不密封配液管路自來水工程方案示意-關(guān)鍵設(shè)備I=配液罐，二種情況，C級開罐投料，底閥關(guān)：C/B級區(qū)無菌貯罐--密封系統(tǒng)。I=脈動真空滅菌柜，C級或C-B間II=產(chǎn)品滅菌柜，處一般區(qū)。套管鍋爐房貯水罐高溫冷凝水罐通大氣大型用汽設(shè)備I溢流管SIP泵保溫層大型用汽設(shè)備疏水器II空氣阻斷溴化鋰制冷機處在一般區(qū)的滅菌柜….滅菌溫度與蒸汽壓力關(guān)系表假設(shè)：SIP的冷凝水溫度從121℃下降到115℃時，疏水器開，排放尾汽及冷凝水，之后關(guān)閉；溫度℃壓力巴**1252.3221212.0261201.9871151.6921001.013......大氣壓排水閃蒸+…

被排的冷凝水及尾汽經(jīng)貯罐通大氣，出現(xiàn)閃蒸，在爬高器實現(xiàn)爬高，冷凝水進(jìn)入貯罐！冷凝水溴化鋰吸濕性強，HVAC中用于去濕也可以用于致冷，本例用余熱轉(zhuǎn)表冷器致冷冷凝水及廢水綜合利用其它回收點水管氣管滅菌柜空氣阻斷疏水器爬高器去其它回收點爬高器工作原理爬高器和疏水器相接冷凝水通過爬高器入口進(jìn)入筒體液位逐漸升高，蒸汽余壓及“閃蒸”的蒸汽壓，將筒體中的冷凝水壓往貯罐“細(xì)水長流”+脈沖方式壓力：可>>0.01Mpa筒體支架出水口入口排污接疏水器接貯罐破解冷凝水爬高的難題冷凝水閃蒸+…冷凝水+氣體溫控波紋縫隙~115℃：排冷凝水+及不凝性氣體閥芯121℃：SIP-滅菌疏水器+爬高器工作原理筒體支架出水口入口排污接疏水器接貯罐冷凝水爬高的驅(qū)動力在大氣壓下將水加熱，只能達(dá)到100℃最高溫度。再加熱可將水轉(zhuǎn)化成蒸汽，但水溫不會升高。水升至沸點前所吸收的熱叫“顯熱”；水由100℃轉(zhuǎn)化成蒸汽所吸收或放出的熱量叫“潛熱”。121℃下作SIP時，約2大氣壓，每克蒸汽潛熱=540卡；疏水器排冷凝水時，水溫可能在~115℃，蒸汽尾汽+冷凝水突然進(jìn)入爬高器時（通大氣），部分顯熱釋放出來，使冷凝水再次蒸發(fā)，得“閃蒸”蒸汽并產(chǎn)生一定壓力。每次排水量小，需適當(dāng)規(guī)格的爬高器。疏水器關(guān)閉，SIP蒸汽的尾汽+“閃蒸”壓力，驅(qū)動冷凝水爬高，進(jìn)入比地面高的貯罐；脈沖式爬高！121℃下作SIP時，約2大氣壓，每克蒸汽潛熱=540卡；疏水器排冷凝水時，水溫可能在~115℃，蒸汽尾汽+冷凝水突然進(jìn)入爬高器時（通大氣），部分顯熱釋放出來，使冷凝水再次蒸發(fā)，得“閃蒸”蒸汽并產(chǎn)生一定壓力。每次排水量小，需適當(dāng)規(guī)格的爬高器。熱水型溴化鋰制冷機實物圖在蒸發(fā)器中，低溫、低壓(絕對壓力6mmHg，4℃)條件下，制冷劑/水大量蒸發(fā)，以相變方式吸收熱量（599Kcal/kg)，用于制冷；高濃度溴化鋰有強烈的吸濕作用，能將蒸發(fā)出來的水蒸汽大量吸收并維持蒸發(fā)器的真空和低溫，實現(xiàn)連續(xù)蒸發(fā)制冷的目的。高濃度溴化鋰大量吸水余熱的綜合利用將溴化鋰溶液中水蒸發(fā)用回收熱水作為溴化鋰濃縮的能源。進(jìn)水溫度通常需要80~100℃之間，現(xiàn)個別公司甚至可以實現(xiàn)65℃熱水進(jìn)水條件，將水不斷蒸發(fā)，溴化鋰不斷濃縮。水蒸汽冷凝室外~25℃涼水使水蒸汽在冷凝器冷凝。致冷-循環(huán)抽真空，水迅速蒸發(fā)致冷，濃縮溴化鋰吸收水蒸汽。快速蒸發(fā)冷卻熱蒸發(fā)汽冷凝水蒸發(fā)致冷抽真空送往表冷器吸收式溴化鋰制冷原理歐洲及國產(chǎn)地漏照片地面水排放液密封式地漏國產(chǎn)漏地國產(chǎn)改進(jìn)地漏/雙水封特點：加工精細(xì)、液位比較深；易清潔，有改進(jìn)不足：排水管多加了一液封，影響排放）（水封ABCDE水封改進(jìn)地漏水封側(cè)視圖改進(jìn)后，有易清洗的優(yōu)點注意水封位置孔是決定因素，應(yīng)有足夠的排水能力！不需要雙重水封，不讓孔影響排水！排水管孔板孔板空管水封下接另一水封空氣阻斷安裝形式蒸汽以水冷卻，保持環(huán)境溫濕度方案C示意（除蒸汽，非綜合利用）噴淋可使蒸汽體積縮小1700倍!生產(chǎn)設(shè)備T放空自來水水封空氣阻斷溢流地漏示意不凸出地面有凸出地面的專用形式爭議問題：防微生物污染（）設(shè)備汽水分離器通氣補水溢流管水封空氣阻斷不天天使用，水可能長菌不接入水中！空氣阻斷變通方案示意小結(jié)-1根據(jù)對產(chǎn)品/工藝的風(fēng)險，生產(chǎn)設(shè)備的排放管路通常有以下三種方式：類別形式示例說明備注1空氣阻斷有污染產(chǎn)品風(fēng)險時，要設(shè)空氣阻斷無菌區(qū)用工衣的洗衣機通常也用空氣阻斷2閥門控制指設(shè)專用排放閥，只有排放放時才允許打開的貯罐、洗糟等3可接地漏按對產(chǎn)品風(fēng)險確定配液罐、凍干、洗膠塞機、滅菌柜、洗瓶機….等，尤其是具有在線清潔和在線滅菌/CIP+SIP功能的設(shè)備次重要的設(shè)備，如一般不直接接觸產(chǎn)品器具的洗糟/池廢液罐，輔助系統(tǒng)貯罐小結(jié)-2重大藥難事件導(dǎo)致空氣阻斷國際標(biāo)準(zhǔn)，參見ASME-2009，關(guān)鍵及主要設(shè)備，包括無菌及非無菌液體產(chǎn)品設(shè)備，均應(yīng)設(shè)空氣阻斷，防止污染及交叉污染。洗手池、廢液罐等可用排放閥方式。為確保關(guān)鍵設(shè)備無污染風(fēng)險，不應(yīng)采用止回閥方式：環(huán)境溫濕度問題可與廢水、汽等綜合利用一并考慮（蒸汽變成水時，體積縮小1700多倍）。按GEP的項目設(shè)計，兼顧風(fēng)險及費用（節(jié)能、節(jié)水）Tunnelsterilizer隧道滅菌器風(fēng)險？投入？回報？洗瓶有強排風(fēng)除濕，預(yù)熱段有弱排風(fēng)除濕，注意對B-D的壓差運行時B級對D壓差不能過大，否則影響高溫段關(guān)機時B級區(qū)對機應(yīng)有正壓，保持潔凈室潔凈度因此，潔凈區(qū)送風(fēng)須隨設(shè)備運行狀態(tài)調(diào)整。手段，自動補償或風(fēng)門聯(lián)鎖。濕汽瓶子流向HCBHCDTunnelwasher-1隧道式滅菌柜關(guān)鍵控制點濕汽HEPAFilter進(jìn)瓶?楚天：←5-12Pa←5-12Pa←2-5Pa→單向流?BOSCH：←對洗瓶機保持：2~5Pa運行時:風(fēng)簾起作用。停機:壓差決定風(fēng)速當(dāng)?shù)谝慌孔舆M(jìn)經(jīng)傳送帶進(jìn)入冷卻區(qū)時，傳送帶已同時滅菌，事實上，傳送帶的滅菌會更早些，因此，不建議以滅菌方式處理傳送帶。?如系水冷，冷凝水處可能長霉菌，解決方案：用熱水加熱除濕，降低環(huán)境的生物負(fù)荷，但不一定用滅菌方法了。隧道滅菌器的干熱滅菌循環(huán)風(fēng)機加熱元件排水汽電機初效新風(fēng)補充加熱元件HEPAHEPA4775586干熱滅菌由空氣循環(huán)完成。低頻電機3吸入傳送帶下的冷空氣，向上經(jīng)加熱元件7