免疫應答之三適應性免疫應答的特點極其機制第一頁，共六十四頁，2022年，8月28日*免疫應答的特異性*免疫應答的記憶性*免疫耐受性主要內容第二頁，共六十四頁，2022年，8月28日矛盾對立與統(tǒng)一千千萬萬的抗原特異性千千萬萬不同的淋巴細胞第三頁，共六十四頁，2022年，8月28日Burnet提出克隆選擇學說MacFarlaneBurnet（1899-1985）TopVirologist;TopEpidemiologistTopImmunologist;1960Nobelprizewinner第四頁，共六十四頁，2022年，8月28日克隆選擇學說淋巴細胞與抗體的多樣性免疫應答的特異性免疫耐受第五頁，共六十四頁，2022年，8月28日第六頁，共六十四頁，2022年，8月28日大千世界萬物都可以是抗原那機體要預先準備好那么多的TCR、BCR、抗體需要多少基因HOW？多樣性與特異性第七頁，共六十四頁，2022年，8月28日一種神奇的機制可以用少量的基因給無數(shù)多的TCR、抗體編碼第八頁，共六十四頁，2022年，8月28日基因的多樣性連接的多樣性第九頁，共六十四頁，2022年，8月28日BCR、TCR基因結構、重排及多樣性形成機制免疫應答的特異性第十頁，共六十四頁，2022年，8月28日

組成TCR和BCR的每條肽鏈均由可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)（C區(qū)）組成，分別由分布于不同染色體的多個不連續(xù)基因片段所編碼。*BCR胚系基因結構及其多樣性*TCR基因結構及其多樣性BCR、TCR基因結構第十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日重鏈輕鏈可變區(qū)恒定區(qū)V、D、J基因C基因Ig的結構及編碼基因第十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日Ig的編碼基因數(shù)量第十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日（30）（50）第十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日BCR多樣性產生的機制1.組合多樣性：V/D/J/的組合及輕重鏈的組合肽鏈組合多樣性連接多樣性

VHVH65xDH30xJH6=11700

VkVk50xJk5=250

Vl

Vl30xJl4=120L250+120=370H+L2.5x1083x107

總計1014第十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日2.連接多樣性：發(fā)生于胚系基因

CDR3區(qū)位于V/J或V/D/J片段連接處，兩個片段之間的連接點不同或丟失或插入數(shù)個核苷酸及倒轉。3.體細胞高突變造成的多樣性：成熟B細胞在受到抗原刺激后，在生發(fā)中心發(fā)生體細胞高突變，多發(fā)生在Ig的CDR區(qū)，若干核苷酸替換突變，利于提高抗體與抗原的親和力。BCR多樣性產生的機制第十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日V、J基因V、D、J基因TCR的結構及編碼基因第十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日人類TCR胚系基因通過數(shù)目眾多的編碼基因經(jīng)過不同組合重排使TCR理論多樣性達到1018之多第十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日TCR多樣性產生的機制組合造成的多樣性：TCRV與J基因片段多于BCR，如發(fā)生V/D/J無效重排后，還可再行重排，從而增加了有效重排的機會；連接造成的多樣性：N區(qū)插入多于BCR，a鏈V-J片段、b鏈V-D、D-J之間都有N插入;而BCR則只有重鏈才有N插入；沒有體細胞高頻突變。第十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日多樣性機制abgdV7052107D0202J611322V區(qū)基因數(shù)5.8x1066x102連接多樣性2x10111013總計10181015TCR多樣性產生機制第二十頁，共六十四頁，2022年，8月28日

*組合多樣性*連接多樣性*體細胞高頻突變（B細胞）

BCR、TCR多樣性的機制第二十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日*免疫應答的特異性*免疫應答的記憶性*免疫耐受性主要內容第二十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日免疫應答的記憶性

概念：機體對抗原產生初次應答后，所接受的活化信息及產生的效應信息可存留于免疫系統(tǒng)，當再次接受相同抗原刺激，可迅速、強烈、持久地發(fā)生應答。免疫記憶的物質基礎：記憶T/B細胞，親和力增強的特異性BCR，增強的抗原提呈能力等。再次免疫應答僅由記憶淋巴細胞介導。生物學意義：對機體抵抗病原體多次入侵有重要意義，是預防接種的免疫學基礎。第二十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日記憶T細胞的產生第二十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日第二十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日

T記憶細胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原濃度較低；Tm對協(xié)同刺激信號的依賴性較Tn低；Tm分泌的CK更多，且對CK更敏感；

Tn壽命短，Tm壽命長,表達更多的bcl-2，CK(IL-15)維持其生存；記憶CD8+T細胞的維持無需CD4+T細胞輔助。第二十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日B記憶細胞特征Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；產生抗體的量及其親和力增高；抗體類型轉換，Bm表達膜IgG、IgA、IgE;抗原遞呈能力增強：

Bm表達MHCII類分子較Bn高，BCR親和力；FDC表面捕獲的IC是維持B細胞記憶的重要分子基礎。第二十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日*免疫應答的特異性*免疫應答的記憶性*免疫耐受性主要內容第二十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性第二十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日天然免疫耐受Owen（1945）第三十頁，共六十四頁，2022年，8月28日Medawar胚胎誘導耐受實驗(1953年)處于發(fā)育階段的免疫細胞若接觸抗原可誘導免疫耐受！第三十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日克隆選擇學說

胚胎期免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，異型紅細胞進入胎牛體內，使具有相應抗原識別受體的免疫細胞克隆受到抑制或被排除。第三十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日第三十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定條件下，機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產生的對該抗原的特異性弱應答或無應答狀態(tài)。

*免疫抑制：無抗原特異性，對所有抗原均呈無應答或低應答。第三十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日T細胞耐受與B細胞耐受的比較T細胞耐受B細胞耐受耐受形成較易較難耐受誘導期較短（1~2天）較長（約70天）耐受維持時間較長（~150天）較短（~50天）耐受原種類TD抗原TD抗原、TI抗原TD抗原高劑量低劑量可耐受可耐受可耐受不耐受TI抗原高劑量低劑量不耐受不耐受可耐受不耐受主要耐受機制：中樞外周克隆清除缺乏共刺激分子致克隆失能克隆流產抑制SIgM表達致克隆失能第三十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日免疫耐受與免疫抑制的區(qū)別免疫耐受免疫抑制直接原因特異性免疫細胞被排除或不能被活化免疫細胞發(fā)育缺損或增殖分化障礙發(fā)生機制免疫系統(tǒng)未成熟、免疫力減弱、抗原性狀改變而誘生先天免疫缺損，應用X射線、免疫抑制藥物特異性針對特異性抗原無第三十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性第三十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日（1）抗原方面第三十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日（1）抗原方面1）抗原的性質耐受原：小分子、可溶性、單體、免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2）抗原劑量TI抗原：高劑量B細胞耐受TD抗原：高劑量T、B細胞耐受（高帶耐受）

低劑量T細胞耐受（低帶耐受）第三十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日牛血清白蛋白第四十頁，共六十四頁，2022年，8月28日T細胞耐受與B細胞耐受的主要區(qū)別T細胞耐受B細胞耐受耐受原TD抗原

TD、TI抗原抗原劑量高或低高誘導時間較短(24h)較長(1-2周)持續(xù)時間較長(數(shù)月)較短(數(shù)周)耐受的形成較易較難耐受的完全性多為完全耐受多為部分耐受第四十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日（1）抗原方面3）抗原免疫途徑

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4）其他因素是否用佐劑等第四十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日（2）機體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）

胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受。第四十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性第四十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日*中樞性免疫耐受胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B細胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。2.免疫耐受的機制第四十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日

胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細胞克隆即被清除或被“禁閉”，機體將該抗原視為自身成分，出生后將不對此抗原產生應答。中樞免疫耐受：克隆清除學說（clonaldeletiontheory）第四十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日中樞免疫耐受克隆清除機制（陰性選擇）自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除?？寺∏宄?、克隆流產、BCR抑制學說第四十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日T細胞中樞耐受第四十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日問題：為什么胸腺會表達眾多的來自其他組織的自身抗原呢?第四十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日B細胞中樞耐受Nossal于1974年提出B細胞克隆流產學說：前B細胞在發(fā)育為B細胞之前接觸抗原，則B細胞發(fā)育中止；Vitetta于1975年提出mIgM抑制學說：未成熟B細胞表面mIgM接觸抗原可啟動胞內抑制信號，導致抗原特異性B細胞無能。第五十頁，共六十四頁，2022年，8月28日B細胞陰性選擇陰性選擇（骨髓）未成熟B(mIgM)+自身抗原

克隆清除或無能

自身耐受第五十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日B細胞陰性選擇

未成熟B細胞在骨髓內的凋亡第五十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日外周免疫耐受自身反應性T及B細胞逃避中樞耐受的原因

胸腺及骨髓基質細胞不表達某些外周器官的組織特異性抗原或機體成熟后表達的抗原；自身抗原表達水平太低或與TCR/BCR的親和力低。第五十三頁，共六十四