國內(nèi)外潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)探討國外標(biāo)準(zhǔn)回顧現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的誤區(qū)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行中的問題1英制標(biāo)準(zhǔn)中把1立方英尺中直徑≥0.5μm的微粒數(shù)作為潔凈級別的級別，100級，指每立方英尺中的粒子數(shù)有100個。1米=3.28英尺1米3

=35.29英尺3

公制級別以立方米中微粒對數(shù)命名，如M3.5相當(dāng)于英制中的100級級別、定義及概念2潔凈區(qū)空氣懸浮粒子分類系統(tǒng)對照表aWHO（GMP）美國（209E）美國（習(xí)慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D3USP28<1116>引用了209E、ISO對潔凈級別劃分標(biāo)準(zhǔn)范圍級別名稱≥0.5μm電子工業(yè)國際制(公)美國慣用(英)粒子數(shù)/m3粒子數(shù)/ft3M1－10.00.283M1.5135.31.00M2－1002.8M2.51035310.0M3－100028.3制藥工業(yè)M3.51003530100M4－10000283M4.51000353001000M5－1000002830M5.51000035300010000M6－100000028300M6.51000003530000100000M7－100000002830004USP28<1116>對制藥業(yè)潔凈級別標(biāo)準(zhǔn)表區(qū)域級別浮游菌CFU/m3表面菌*手套*衣服*關(guān)鍵區(qū)M3.5

100<3<3<3<5100<3<3<3<5控制區(qū)M5.5

10000<20

<5<10地<10<20控制區(qū)100000<100－－－表中均為動態(tài)；關(guān)鍵區(qū)指標(biāo)包括地面；*接觸碟或擦拭法24-30cm25關(guān)鍵區(qū)

指無菌產(chǎn)品、已滅菌容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域。在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)，應(yīng)采用高效過濾器對使用點(diǎn)以層流方式送風(fēng)，風(fēng)速應(yīng)足以吹除灌封區(qū)的微粒。一般情況下，風(fēng)速在27m/min(120％)，即0.45m/S(120％)就已足夠。如作業(yè)易產(chǎn)生粉塵或設(shè)備構(gòu)造干擾層流，則風(fēng)速還需加大。FDA87無菌生產(chǎn)指南，04-09新版（摘錄）6從以上資料可以看出以下幾點(diǎn):潔凈廠房的潔凈度按塵粒數(shù)劃分，在209E及ISO標(biāo)準(zhǔn)中，均無風(fēng)速、換氣次數(shù)及微生物指標(biāo)美國制藥行業(yè)的潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)收載入USP<1116>在2004年9月無菌工藝指南中有層流的要求除懸浮粒子及微生物指標(biāo)外，對關(guān)鍵作業(yè)區(qū)有氣流組織＋風(fēng)速的要求懸浮粒子動態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求也要求對沉降菌進(jìn)行監(jiān)控美國的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)7歐盟GMP2002微粒指標(biāo)*A級風(fēng)速為：0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）級別分動態(tài)及靜態(tài)；5μm：<1應(yīng)視作不檢出應(yīng)對A級區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測定，并建議對B級區(qū)也連續(xù)測定靜態(tài)（b）動態(tài)（b）級別塵粒最大允許數(shù)/m3（a）≥0.5μm（d）≥5μm≥0.5μm（d）≥5μmA35001（e）35001（e）B（c）35001（e）3500002000C（c）3500002000350000020000D（c）350000020000不作規(guī)定（f）不作規(guī)定（f）8歐盟GMP2003微生物指標(biāo)微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)(a)級別空氣樣cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－注：（a）表中各數(shù)值均為平均值。（b）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時。9WHOGMP2002微粒標(biāo)準(zhǔn)新標(biāo)準(zhǔn)分為動態(tài)及靜態(tài)，差一個級別，指標(biāo)查WHO技術(shù)報告902，2002A級沒有要求連續(xù)微粒測試

級別靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定10WHOGMP-2002說明-1生產(chǎn)作業(yè)結(jié)束，在無操作人員在場情況下，經(jīng)15-20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的粒子應(yīng)達(dá)到表中的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平應(yīng)當(dāng)保持表2中的A級動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)灌裝時，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或液珠會使灌裝點(diǎn)測試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。11WHOGMP-2002說明-2A級區(qū)：高風(fēng)險作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進(jìn)行各種無菌連接的區(qū)域。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.4520％m/s（指導(dǎo)值）。B、C、D換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室換氣次數(shù)不低于20次/小時，通常應(yīng)使用合適的高效過濾器并有良好的氣流方式。指標(biāo)中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例小，雖然對數(shù)量級上影響不大，總體上說還是低于歐洲標(biāo)準(zhǔn)。12級別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時c接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－WHOGMP2002微生物限度13a)強(qiáng)調(diào)動態(tài)監(jiān)控，標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)b)關(guān)鍵區(qū)(高風(fēng)險區(qū))有風(fēng)速及氣流組織要求c)對關(guān)鍵作業(yè)采用雙重安全措施B＋A

級d)歐盟和WHO指南中無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)--關(guān)鍵區(qū)微生物不超1CFU/m3，其實(shí)是不得檢出。國際GMP規(guī)范對潔凈度要求的特點(diǎn)14中國GMP（1998修訂）潔凈級別塵粒數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μmCFU/立方米CFU/皿(Ф90mm半小時)100級≤35000≤5110000級≤350000≤2000≤1003100000級≤3500000≤20000≤50010300000級≤10500000≤60000≤100015我國百級標(biāo)準(zhǔn)采用了國際標(biāo)準(zhǔn)中B級（亂流百級）的限度但沒有向企業(yè)明確氣流組織的要求（設(shè)計規(guī)范中提到）15《規(guī)范》98不足處標(biāo)準(zhǔn)不如1992年的明確，98年修訂時，

層流、風(fēng)速及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了，使高風(fēng)險作業(yè)的要求變得不很明確。層流標(biāo)準(zhǔn)采用了國際上B級的限度。我國98版將國際上B級指標(biāo)（動態(tài)），作為百級的標(biāo)準(zhǔn)（靜態(tài)），與WHOGMP相差比較大。不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流，標(biāo)準(zhǔn)一再降低

《規(guī)范》對SVP，不要求層流保護(hù)孢子在微粒中耐熱性增強(qiáng)，取消層流對微生物控制極為不利。16對平面布局影響大的條款-A無菌操作區(qū)中的水池及地漏WHOGMP1992無菌藥品附錄17.17Sinksanddrainsshouldbeavoidedwhereverpossibleandshouldbeexcludedfromareaswhereasepticoperationsarecarriedout.意：無菌操作區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池及地漏歐盟GMP1997無菌產(chǎn)品附錄第26款中規(guī)定：無菌操作區(qū)禁止設(shè)置水池及地漏現(xiàn)行版歐、美標(biāo)準(zhǔn)，禁止設(shè)置水池及地漏此條款不適用于可最終滅菌產(chǎn)品17對平面布局影響大的條款-2在過大、過復(fù)雜更衣室的同時許多設(shè)計不分無菌控制萬級及非無菌控制萬級混淆了無菌及非無菌控制區(qū)的界限降低了標(biāo)準(zhǔn)增大了污染的風(fēng)險浪費(fèi)了投資18送風(fēng)速度和換氣次數(shù)達(dá)到動態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，須一定的條件

換氣次數(shù)，單位：次/小時總送風(fēng)量÷房間體積

風(fēng)速，層流要求0.45（1±20%）米/秒

折算-比較

二者有級別差異（次頁）19層流與高效送風(fēng)的效果比較設(shè)高效過濾器的面積為1平方米，從送風(fēng)口到被保護(hù)面的距離為2.5米，按送風(fēng)速度0.45米/秒計每小時的送風(fēng)量所相當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)

0.45米/秒×3600秒×1平方米=1620立方米

1620m3÷（1m2×2.5m）=648次/小時亂流100級，一般30-50次/小時即可不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流是沒有理由的

SVP灌裝取消層流也是不安全的20DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）氣溶膠（d=0.3μm,>3500個/升)檢查過濾介質(zhì)、密封墊是否有泄漏操作方法：過濾器額定風(fēng)速下，在過濾器入口處導(dǎo)入每升空氣中含80～100微克的DOP氣溶膠，然后使用一只適當(dāng)?shù)臏y光儀探頭在過濾器氣流出口處掃描，采樣速度不得低于0.3m3/min。掃描整個過濾表面及框架，探頭位置距濾器表面50～100mm。高效空氣過濾