國內(nèi)失眠現(xiàn)狀與治療進(jìn)展

要點失眠的現(xiàn)狀失眠藥物處方習(xí)慣與趨勢抑郁焦慮患者失眠特點曲唑酮在失眠臨床治療中的應(yīng)用失眠的現(xiàn)狀2005年主要發(fā)達(dá)國家普通人群睡眠問題調(diào)查報告

數(shù)據(jù)放大到全國人口(>=15歲)英國49.721.17436%美國234.934.412*56%*德國70.586.44133%意大利50.017.53230%西班牙34.531.88223%法國49.498.35734%日本109.221.88823%*basedonthe2005dataoftheUSCensusBureau**過去12個月中出現(xiàn)睡眠問題的人口比例失眠發(fā)病率:成年人在過去的12個月內(nèi)有失眠癥狀總計57%上海62%北京60%廣州68%南京49%天津44%杭州62%（包括睡眠呼吸暫停綜合癥、不寧腿綜合癥）基數(shù):所有受訪者總計:26572006年中國6城市普通人群睡眠問題調(diào)查2006年中國6城市普通人群睡眠問題調(diào)查。TNS（中國）調(diào)研公司。2006年1月。中國：53%失眠患者癥狀持續(xù)時間>1年基于有失眠問題的人群總計:1500–上海:300–北京:300–廣州:300-南京:200–天津:200–杭州:200天津南京

杭州北京上海廣州

總計大部分患者失眠持續(xù)≥一年以上(53%)

2006年中國6城市普通人群睡眠問題調(diào)查。TNS（中國）調(diào)研公司。2006年1月。對睡眠問題采取的措施失眠患者N=1500中國失眠患者很少告知醫(yī)師睡眠狀況N=195N=120感覺日常功能受到影響的失眠患者N=5762006年中國6城市普通人群睡眠問題調(diào)查。TNS（中國）調(diào)研公司。2006年1月。是否常服安眠藥？每晚20.8%每周1-2次39.1%最多每周一次40.1%總體來講，對治療是否滿意否58%是42%治療頻度和滿意度結(jié)論有睡眠障礙的人群僅25%去看醫(yī)師睡眠障礙的人群有42.3%未采取任何措施用藥規(guī)范問題：36.4%的人服用過安眠藥，只有50.6%的人首次用安眠藥來源于醫(yī)生處方失眠藥物處方習(xí)慣與趨勢

新鎮(zhèn)靜催眠藥不斷問世

有效性與安全性越來越高從19世紀(jì)60年代的水合氯醛70年代的溴化劑80年代的副醛20世紀(jì)初期的巴比妥類20世紀(jì)60年代的苯二氮卓類80年代的咪唑吡啶類（唑吡坦Stilnox）與環(huán)吡咯酮類（憶夢返Imovane）90年代的扎來普?。╖aleplon,Sonata）IMSdata數(shù)據(jù)顯示BZDs藥物依賴性&安全性問題日益突出BZDs類治療失眠處方量減少趨勢明顯非BZDs類藥物&有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁劑使用增多安定類藥物不能改善正常的睡眠結(jié)構(gòu)淺睡期（2期睡眠）增加3，4期深睡減少(6.72±2.32)%(12.04±1.22)%(58.29±9.67)%(71.18±6.58)%356.90±22.09425.86±26.57宿長軍，劉煜等，第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報（JFourthMilMedUniv）2005；26（5）次日頭暈、困倦、精神不振記憶功能減退失眠發(fā)生的特點導(dǎo)致失眠的因素中精神障礙高居首位精神障礙原發(fā)性失眠睡眠呼吸暫停睡眠延遲綜合征其它N=216BuysseDJ,etal.AmJPsychiatry1994;151:1351-1360.3.5年內(nèi)的發(fā)生率(%)失眠患者更容易發(fā)生抑郁與焦慮(國外研究)BreslauN,etal.BiolPsychiatry1996;39(6):411-418.失眠患者往往伴有焦慮抑郁情緒障礙國外研究報道，原發(fā)性失眠患者中存在中重度焦慮和抑郁分別為54%和31%；國內(nèi)研究顯示，失眠病人中伴有焦慮或抑郁情緒障礙達(dá)2/3：焦慮情緒發(fā)生率達(dá)53.18%抑郁情緒發(fā)生率達(dá)58.96%焦慮與抑郁共存占47.90%失眠程度與焦慮抑郁正相關(guān)抑郁患者睡眠障礙的主要癥狀HRSD評分為1或2抑郁患者睡眠障礙發(fā)生率MccLLWVetal,JSleepRes2000;(9):43-48.*WinokurA,ReynoldsCFIII.PrimaryPsychiatry.Nov/Dec1994:22-27正常成人覺醒睡眠時相REM1234睡眠潛伏期睡眠周期總睡眠時間12345678時間(h)時間(h)覺醒睡眠時相REM123412345678抑郁癥失眠患者抑郁癥失眠患者的睡眠結(jié)構(gòu)3、4期慢波睡眠縮短甚至消失;REM睡眠潛伏期縮短。失眠對抑郁焦慮患者的影響3、4期慢波睡眠Perlis等研究發(fā)現(xiàn)，慢波睡眠與抑郁癥狀嚴(yán)重程度高度相關(guān)；Kupfer等報道，慢波睡眠量越低的抑郁癥患者顯示復(fù)發(fā)更迅速更頻繁。REM睡眠Giles等發(fā)現(xiàn)，抑郁患者恢復(fù)期持續(xù)存在的REM睡眠潛伏期縮短與復(fù)發(fā)率增高有關(guān)。曲唑酮臨床應(yīng)用美抒玉?分子結(jié)構(gòu)5-HT2拮抗劑/5-HT再吸收抑制劑（SARIs）Serotonin-2Antagonist/ReuptakeInhibitor(SARIs)1996年美國治療失眠處方第一位美抒玉?作用機(jī)制曲唑酮的作用機(jī)理StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)5-9小時半衰期空腹-1小時飯后-2小時峰值時間服藥一周后即有效果臨床整體療效需持續(xù)服用2-4周起效時間經(jīng)肝排泄-20%經(jīng)腎排泄-75%排泄經(jīng)肝代謝，CYP3A4(P450酶)M-CPP為活性代謝物

代謝經(jīng)腸道吸收良好飯后或隨餐服用可降低最高血中濃度、減少副作用、增加總吸收量、且可延長Tmax吸收藥代動力學(xué)曲唑酮適應(yīng)癥美抒玉?改善抑郁29美抒玉抗焦慮療效優(yōu)于阿普唑侖中國新藥與臨床雜志2000；19（5）：391-39350-200mg/天，n=271.6mg/天，n=302mg/天，n=30美抒玉?控制焦慮P<0.05美抒玉改善抑郁癥性功能障礙既往接受抗抑郁藥治療患者，根據(jù)控制情況單用或聯(lián)合曲唑酮50-100mgqd汪斌.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)2000;9(6):461.性功能調(diào)查量表(SES)評分0分-無功能1分-有部分功能2分-功能正常N=22曲唑酮改善睡眠的作用機(jī)制選擇性阻斷5-HT再攝取—抗抑郁—提高疼痛閾值阻斷5-HT2a受體

—抗焦慮—改善3、4期核心睡眠—不影響男性性功能阻斷H1受體—鎮(zhèn)靜催眠阻斷a-腎上腺素受體—鎮(zhèn)靜催眠—改善性功能障礙SARI抗抑郁藥33曲唑酮對抑郁癥患者睡眠作用的

多導(dǎo)腦電波的研究研究目的：觀察經(jīng)過兩周對任何精神藥物的清洗后，曲唑酮對抑郁癥患者初期與中期的睡眠模式和治療作用。病例數(shù)：10例用藥劑量：在150~450mg之間，少量達(dá)600mg34延長總睡眠時間Psychopharmacology1988;95:S37-4335提高睡眠效率Psychopharmacology1988;95:S37-4336減少入睡時間Psychopharmacology1988;95:S37-4337減少夜間覺醒時間和次數(shù)Psychopharmacology1988;95:S37-4338增加深度睡眠，提高睡眠質(zhì)量10例失眠患者給予美抒玉治療，多導(dǎo)睡眠圖顯示：第三夜起3、4期深睡眠開始增加，并保持到治療結(jié)束。

Psychopharmacology1988;95:S37-43美抒玉增加3、4期核心睡眠，提高睡眠質(zhì)量MendelsonWB,JClinPsychiatry2005;66(4):469–476.睡眠階段(S)睡眠終點改善方面作者(年)曲唑酮mg/天(N)積極治療時間S1S2S3/4REMSLTSTWASONAWSEHaffmansandVos(1999)50(N=7)1(周)NRNRMouret(1998)400-600(N=10)5(周)↑↑NRNRParrino(1994)50-100(N=6)6(周)↓↑NRSaletu-Zyhlarz(2001)100(N=11)1(晚)↑NRSaletu-Zyhlarz(2002)100(N=11)1(晚)↑↑NRNRVanBemmel(1992)300-400(N=8)5(周)↓NRNR美抒玉增加3、4期核心睡眠，提高睡眠質(zhì)量MendelsonWB,JClinPsychiatry2005;66(4):469–476.睡眠階段(S)睡眠終點改善方面作者(年)曲唑酮mg/天(N)積極治療時間S1S2S3/4REMSLTSTWASONAWSEMontgomery(1983)150(N=9)3(周)↓↑↓NRNRScharfandSachais(1990)150-400(N=6)5(周)↑NRWareandPittard(1990)50-200(N=6)15(晚)↑NRNRNRYamadera(1999)50-100(N=12)2(晚)NRNR↑NRNRNRNRNRNR縮寫：NEW=覺醒數(shù)量，NR=未報告，REM=快動眼睡眠，SE=睡眠效率，SL=睡眠潛伏期TST=總睡眠時間，WASO=入睡后覺醒時間符號：=改善，↑=睡眠階段時間增加，↓=睡眠階段時間減少，=顯著減少美抒玉治療抑郁焦慮伴失眠患者的研究研究方法澳大利亞80家神經(jīng)精神機(jī)構(gòu)，共入組549例抑郁焦慮患者曲唑酮50mg/d(起始)100mg/d(4-6天)150mg/d(7-14天)在0、2、6周時評定漢密爾頓抑郁量表(HAMD)抑郁自評量表(SDS)焦慮自評量表(SAS)*GerdaMariaSaletu-Zyhlarzetc.Confirmationoftheneurophysiologicallypredicatedtherapeuticeffectsoftrazodoneonitstargetsymptomsdepression,anxietyandinsomniabypostmarketingclinicalstudieswithacontrolled-releaseformulationindepressedoutpatients.Neuropsychobiology2003;48:194-208.美抒玉顯著改善HAMD量表中失眠癥狀

美抒玉顯著改善SDS量表中睡眠障礙因子美抒玉顯著改善SAS量表睡眠障礙和焦慮因子總結(jié)焦慮抑郁與失眠共病普遍，并互為影響抑郁失眠患者3、4期睡眠及REM睡眠潛伏期的顯著減少美抒玉可以有效提高3、4期睡眠時間，延長REM睡眠潛伏期，改善睡眠結(jié)構(gòu)美抒玉可以顯著改善抑郁焦慮患者的失眠癥狀美抒玉改善失眠的最佳劑量是100mg/天美抒玉得到國內(nèi)外多部

權(quán)威治療指南推薦中國《抑郁障礙防治指南》美國《成人慢性失眠評估與管理臨床指南》中國《失眠定義、診斷及藥物治療專家共識》……“曲唑酮適用于伴有焦慮、激越、睡眠障礙的抑郁患者，以及對SSRIs治療不能耐受、出現(xiàn)性功能障礙或無效的抑郁患者?！? ——《精神病學(xué)》第五版，沈漁邨主編 人民衛(wèi)生出版社2009年第一版美抒玉用法用量起始劑量50mg，未使用過中樞藥物治療者，起始劑量25mg每3~4天增加50mg睡前1~2小時服用150mg/日以上者分次服用，大部分劑量在睡前服用最大劑量不超過400mg為了強(qiáng)化療效，或快速改善癥狀，可以加用一些SSRIs（抑郁、焦慮）或安定類（失眠）藥物美抒玉治療抑郁伴睡眠障礙的使用劑量研究伴睡眠障礙的抑郁患者(N=75)[G1]曲唑酮50mgqd,1-6周[G2]曲唑酮50mgqd，1-2周曲唑酮75mgqd，3-6周[G3]曲唑酮50mgqd，1-2周曲唑酮100mgqd，3-6周R評價指標(biāo)HRSDHASSDS睡眠自評最終33例嚴(yán)格按照方案完成6周觀察沒有患者因不良反應(yīng)退出研究MashikoH,etal.PsychiatryandClinicalNeurosciences1999;53:193-194.HAMD量表睡眠因子改善評分MashikoH,etal.PsychiatryandClinicalNeurosciences1999;53:193-194.GI（50mg組）G2（75mg組）G3（100mg組）高度獲益224中度獲益214輕度獲益1033無獲益20延長總睡眠時間，第三組改善最多曲唑酮100mg/d是改善睡眠的最佳劑量MashikoH,etal.PsychiatryandClinicalNeurosciences1999;53:193-194.總睡眠時間(h)0246810基線2周后4周后6周后G3G2G1G3vs.G1P<0.05G3vs.G2P<0.05曲唑酮與SSRIs合用療效與理論依據(jù)SSRITrazodoneTrazodone+SSRI抑制五羥色胺再吸收,控制抑郁焦慮抑制五羥色胺再吸收,控制抑郁焦慮協(xié)同抗抑郁／焦慮縮短起效時間阻斷5－HT受體，導(dǎo)致性功能下降抑制α受體，舒張陰莖海綿體平滑肌，增強(qiáng)勃起功能不產(chǎn)生中樞性功能抑制的副反應(yīng)，增強(qiáng)勃起功能失眠或激越為常見副反應(yīng)阻斷H1和a受體，具有鎮(zhèn)靜催眠作用；拮抗5-HT2a受體，延長S3S4核心睡眠，改善睡眠結(jié)構(gòu)和質(zhì)量。改善睡眠，增加深睡眠，延長睡眠時間起效時間長，2～4周3～7天起效更快見效，改善依從性氟西汀通過細(xì)胞色素P4502D6系統(tǒng)代謝活性代謝物mCPP通過細(xì)胞色素P4502D6酶代謝后者活性代謝產(chǎn)物增加，合用可減少曲唑酮用量降低費用協(xié)同SSRI,SNRI，降低副反應(yīng)1+1=0不同藥物合理組合，避免副反應(yīng)的發(fā)生，提高患者耐受性SSRISNRI美抒玉?突觸后的5-HT靶神經(jīng)元縮短入睡時間改善早醒加深3、4期深睡眠改善性功能障礙避免5-HT綜合癥的潛在風(fēng)險美抒玉?美抒玉?5-HT15-HT2焦躁不安失眠性功能障礙5-HT綜合征5-HT突觸前的5-HT神經(jīng)元SSRISNRI協(xié)同SSRI/SNRI，明顯提高療效不同藥物合理組合，避免副反應(yīng)的發(fā)生，提高療效SSRISNRI美抒玉?直接增強(qiáng)5-HT1受體效應(yīng)5-HT15-HT2突觸后的5-HT靶神經(jīng)元美抒玉間接增強(qiáng)5-HT1受體效應(yīng)美抒玉?5-HT突觸前的5-HT神經(jīng)元1+1=10曲唑酮&SSRIs－最佳配伍1995~1998年，在美國27％的SSRI類處方合并配伍曲唑酮（注）曲唑酮在治療抗抑郁藥導(dǎo)致的失眠中療效肯定LenhartSE,AnnualPharmacotherapy,2001(35)美抒玉聯(lián)合SSRI、SNRI的臨床療效研究曲唑酮合并氟西汀治療男性抑郁癥西肽普蘭聯(lián)合曲唑酮治療抑郁癥的效果美抒玉+帕羅西汀vs.帕羅西汀對比研究曲唑酮合并氟西汀治療男性抑郁癥研究設(shè)計：將60例符合標(biāo)準(zhǔn)的男性抑郁癥患者隨機(jī)分成治療組（30例）和對照組（30例），研究組予氟西汀合并曲唑酮治療，對照組用氟西汀單藥治療，療程8周。曲唑酮合并氟西汀較單用氟西汀改善抑郁更好ShanghaiArchivesofPsychiatry.2008.vol20.No.5曲唑酮合并氟西汀較單用氟西汀睡眠改善更好ShanghaiArchivesofPsychiatry.2008.vol20.No.5曲唑酮合并氟西汀改善男性功能改善更佳ASEX（亞利桑那性生活問卷)ShanghaiArchivesofPsychiatry.2008.vol20.No.5西肽普蘭聯(lián)合曲唑酮治療抑郁癥的效果研究設(shè)計將120例符合CCMD-3診斷標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥病人隨機(jī)分為兩組，分別用西肽普蘭聯(lián)合曲唑酮（A組）和西肽普蘭聯(lián)合安慰劑（B組）治療，療程8周。

A組病例聯(lián)合應(yīng)用曲唑酮（每片50mg），起始量50mg/d，2周內(nèi)根據(jù)病情和副作用加至100～150mg/d，分2次服用；B組病例聯(lián)合使用安慰劑，用法同A組曲唑酮，全部病人療程均為8周。MedJQilu。February2008.Vol.23.No.1西肽普蘭聯(lián)合曲唑酮抗抑郁效果更佳兩組治療前后HAMD評分比較MedJQilu。February2008.Vol.23.No.1西肽普蘭聯(lián)合曲唑酮抗焦慮效果更佳兩組治療前后HAMA評分比較MedJQilu。February2008.Vol.23.No.1美抒玉+帕羅西汀vs.帕羅西汀王年生等.中國神經(jīng)精神疾病雜志2006;32(1):39-42.伴勃起功能障礙抑郁患者(N=101)[G1]曲唑酮+帕羅西汀治療6周(n=50)[G2]帕羅西汀治療6周(n=51)R評價指標(biāo)HAMD/IIEF-5曲唑酮50-100mg/d帕羅西汀20-40mg/d美抒玉+帕羅西汀顯效率

高于