第五章藥品生產管理欣弗事件2006年8月，衛(wèi)生部發(fā)出緊急通知，停用安徽華源生物藥業(yè)有限公司6月以后生產的所有批次的欣弗藥品。經查，該公司2006年6—7月生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。藥品生產概述1324藥品生產管理藥品生產質量管理

《藥品生產質量管理規(guī)范》及其認證管理第一節(jié)藥品生產概述第一節(jié)藥品生產的概述1.原料藥的生產（1）生藥的加工制造（2）藥用無機元素和無機化合物的加工制造（3）藥用有機化合物的加工制造一、藥品生產概念2.藥物制劑的生產

由不同方法制得的原料藥需進一步制成適合于醫(yī)療或預防用的形式，即藥物制劑，才能用于患者。各種不同的劑型有不同的加工制造方法。1.產品的種類和規(guī)格多2．生產設備要求高4．產品質量基線要求高5．生產質量管理法制化藥品生產的特點3．生產環(huán)境要求嚴格二、藥品生產的特點1.藥品生產企業(yè)屬知識技術密集型企業(yè)藥品生產企業(yè)的特征

2.藥品生產企業(yè)是資本密集型企業(yè)3.藥品生產企業(yè)是多品種分批次的生產4.藥品生產過程的組織是以流水線為基礎的小組生產三、藥品生產企業(yè)及類型特征世界制藥工業(yè)的現(xiàn)狀與發(fā)展我國制藥工業(yè)的現(xiàn)狀與發(fā)展我國已經成為僅次于美國的世界第二制藥大國，可生產化學原料藥1300多種，總產量123.83萬余噸，其中有60多個品種具有較強的國際競爭力前10位跨國制藥公司的排名是：強生（美國）、輝瑞（美國）、拜耳（德國）、葛蘭素史克（英國）、羅氏（瑞士）、賽諾菲一安萬特（法國）、諾華（瑞士）、阿斯利康（英國）、雅培（美國）、默克（美國）

四、現(xiàn)代制藥工業(yè)的現(xiàn)狀與發(fā)展2.調整技術結構我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的主要任務和目標5.調整出口結構4.調整區(qū)域結構3.調整組織結構四、現(xiàn)代制藥工業(yè)的現(xiàn)狀與發(fā)展1.調整產品結構本小節(jié)點滴積累

1.藥品生產的特點有：（1）產品種類、規(guī)格多；（2）生產設備要求高；（3）生產環(huán)境要求嚴格；（4）產品質量要求高；（5）生產質量管理法制化。2.藥品生產企業(yè)具有以下幾個方面的特征：（1）知識技術密集；（2）資本密集；（3）多品種多批次多生產線；（4）生產過程以流水線為基礎。第二節(jié)藥品生產管理理藥品生產監(jiān)督督管理辦法藥品管理法開辦藥品生產產企業(yè)，必須須具備以下條條件：

（1）具有依法經經過資格認定定的藥學技術術人員、工程程技術人員及及相應的技術術工人；（（2）具有與其藥藥品生產相適適應的廠房、、設施和衛(wèi)生生環(huán)境；（（3）具有能對所所生產藥品進進行質量管理理和質量檢驗驗的機構、人人員以及必要要的儀器設備備；

（4）具有保證藥藥品質量的規(guī)規(guī)章制度。開辦藥品生產產企業(yè)，還應應當符合國家家制定的藥品品行業(yè)發(fā)展規(guī)規(guī)劃和產業(yè)政政策。第二節(jié)藥藥品生產管理理一、藥品生產產企業(yè)的申請請與審批一、開辦藥品品生產企業(yè)申申請與審批開辦藥品生產產企業(yè)的申請請人，應當向向擬辦企業(yè)所所在地省級FDA提出申請，并并提交規(guī)定的的材料。申請請人應當對其其申請材料全全部內容的真真實性負責。。藥品生產企業(yè)業(yè)將部分生產產車間分立，，形成獨立藥藥品生產企業(yè)業(yè)的，應按規(guī)規(guī)定辦理《藥品生產許可可證》。新開辦的藥品品生產企業(yè)、、藥品生產企企業(yè)新建藥品品生產車間或或新增生產劑劑型的，應自自取得藥品生生產證明文件件或經批準正正式生產之日日起30日內，按照SFDA的規(guī)定向相應應的（食品））藥品監(jiān)督管管理部門申請請GMP認證。1.開辦申請一、開辦藥品品生產企業(yè)的的申請與審批批省級FDA收到申請之日日30個工作日內，，對申請材料料進行審核，，經審查符合合規(guī)定的，予予以批準，并并自書面批準準決定作出之之日起10個工作日內核核發(fā)《藥品生產許可可證》；不符合規(guī)定定的，作出不不予批準的書書面決定，并并說明理由。。2.開辦藥品生產產企業(yè)的審批批《藥品生產許可可證》分正本和副本，均具有同等等法律效力，，有效期為5年?！端幤飞a許可可證》應當載明許可可證編號、企企業(yè)名稱、法法定代表人、、企業(yè)負責人人、企業(yè)類型型、注冊地址址、生產地址址、生產范圍圍、發(fā)證機關關、發(fā)證日期期、有效期限限等項目。藥品監(jiān)督管理理部門核準的的許可事項為：企業(yè)負責人、、生產范圍、、生產地址。企業(yè)名稱、法法定代表人、、注冊地址、、企業(yè)類型等等項目應當與與工商行政管管理部門核發(fā)發(fā)的營業(yè)執(zhí)照照中載明的相相關內容一致致。二、《藥品生產許可可證》管理1.《藥品生產許可可證》的有關規(guī)定變更許可事項變更登記事項12變更分類許可事項變更更：企業(yè)負責人、、生產范圍、、生產地址的的變更登記事項變更更：指企業(yè)名稱、、法定代表人人、注冊地址址、企業(yè)類型型等項目的變變更應當在原許可事項發(fā)生生變更30日前，向原發(fā)證機機關提出《藥品生產許可可證》變更申請。未經批準，，不得擅自變變更許可事項項。原發(fā)證機機關應當自收收到企業(yè)變更更申請之日起起15個工作日內作作出是否準予予變更的決定定。應當在在工商商行政政管理理部門門核準準變更更后30日內，，向原原發(fā)證證機關關申請請《藥品生生產許許可證證》變更登登記。。原發(fā)發(fā)證機機關應應當自自收到到企業(yè)業(yè)變更更申請請之日日起15個工作作日內內辦理理變更更手續(xù)續(xù)二、《藥品生生產許許可證證》管理2.《《藥品生生產許許可證證》變更管管理3遺失換發(fā)繳銷藥品生生產企企業(yè)終終止生生產藥藥品或或關閉閉的，，由原原發(fā)證證機關關繳銷銷《藥品生生產許許可證證》，并通通知工工商行行政管管理部部門《藥品生生產許許可證證》有效期期屆滿滿，需需要繼繼續(xù)生生產藥藥品的的，藥藥品生生產企企業(yè)應應在有效期期屆滿滿前6個月，向原原發(fā)證證機關關申請請換發(fā)發(fā)《藥品生生產許許可證證》。藥品生生產企企業(yè)應應立即即向原原發(fā)證證機關關申請請補發(fā)發(fā)，并并在原原發(fā)證證機關關指定定的媒媒體上上登載載遺失失聲明明。原原發(fā)證證機關關在企企業(yè)登登載遺遺失聲聲明之之日起起滿1個月后，按按照原原核準準事項項在10個工作作日內內補發(fā)發(fā)《藥品生生產許許可證證》。二、《藥品生生產許許可證證》管理3.《《藥品生生產許許可證證》換發(fā)、、繳銷銷及遺遺失三、藥藥品委委托生生產的的管理理藥品類別委托生產審批要求注射劑、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治區(qū)、直轄市的藥品委托生產申請由SFDA負責受理和審批疫苗制品、血液制品以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他藥品不得委托生產麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學品按照有關法律法規(guī)規(guī)定辦理其他藥品由委托生產雙方所在地省級FDA負責受理和審批不同類類別藥藥品委委托生生產審審批要要求1.委托生生產監(jiān)監(jiān)督管管理部部門進行藥藥品委委托生生產，，委托托方應應向國國務院院藥品品監(jiān)督督管理理部門門或者者省級級藥品品監(jiān)督督管理理部門門提出出申請請，并并提交交相應應的申申請材材料。。經審審批符符合規(guī)規(guī)定的的予以以批準準，發(fā)發(fā)放《藥品委委托生生產批批件》。批件件有效效期不不得超超過2年。三、藥藥品委委托生生產的的管理理2.委托生生產的的審批批管理理三、藥藥品委委托生生產的的管理理3.跨國委委托加加工境外制制藥廠廠商的的委托托在中中國境境內加加工藥藥品的的，應應當在在簽署署委托托生產產合同同后30日內內向向所所在在地地省省級級藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理部部門門備備案案。。所所加加工工的的藥藥品品不不得得以以任任何何形形式式在在中中國國境境內內銷銷售售、、使使用用。。省省級級藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理部部門門應應當當將將藥藥品品委委托托生生產產的的批批準準、、備備案案情情況況報報國國務務院院藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理部部門門。藥品品生生產產企企業(yè)業(yè)接接受受境境外外制制藥藥廠廠商商的的委委托托在在中中國國境境內內加加工工藥藥品品的的，，應應當當在在簽簽署署委委托托生生產產合合同同后后30日內內向向所所在在地地省省級級藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理部部門門備備案案。。所加加工工的的藥藥品品不不得得以以任任何何形形式式在在中中國國境境內內銷銷售售、、使使用用。省省級級藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理部部門門應應當當將將藥藥品品委委托托生生產產的的批批準準、、備備案案情情況況報報國國務務院院藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理部部門門。。三、、藥藥品品委委托托生生產產的的管管理理3.跨國國委委托托加加工工（一一））委委托托方方和和受受托托方方的的相相關關要要求求委托托方方應當當是是取取得得該該藥藥品品批批準準文文號號的的藥藥品品生生產產企企業(yè)業(yè)，，負責責委委托托生生產產藥藥品品的的質質量量和和銷銷售售。。委托托方方應應對對受受托托方方的的生生產產條條件件、、生生產產技技術術水水平平和和質質量量管管理理狀狀況況進進行行詳詳細細考考查查，，應應當當向向受受托托方方提提供供委委托托生生產產藥藥品品的的技技術術和和質質量量文文件件，，對對生生產產全全過過程程進進行行指指導導和和監(jiān)監(jiān)督督。。1.委托托方方要要求求受托托方方應是是持持有有與生生產產該該藥藥品品的的生生產產條條件件相相適適應應的的GMP認證證書書的藥品生生產企業(yè)業(yè)，應按按照GMP進行生產產，并按按照規(guī)定定保存所所有受托托生產文文件和記記錄。委托生產產藥品的的雙方應應當簽署合同同，內容應應包括雙雙方的權權利與義義務，并并具體規(guī)規(guī)定雙方方在藥品品委托生生產技術術、質量量控制等等方面的的權利與與義務，，且應當當符合國國家有關關藥品管管的的法律律法規(guī)。。2.受托方要要求三、藥品品委托生生產的管管理4.委托雙方方要求處方、工工藝、包包裝規(guī)格格、標簽簽、說明書、、批準文文號與原批準準內容相同。委托藥品品標明委委托方企企業(yè)名稱和注冊冊地址、、受托方方企業(yè)名名稱和生產產地址。。質量標準準應當執(zhí)執(zhí)行國家家標準委托產品品三、藥品品委托生生產的管管理5.對委托產產品的管管理不符合規(guī)規(guī)定，書書面通知知并說明明理由，，同時告告知其享享有依法法申請行行政復議議或提起起行政訴訴訟的權權利。20個工作日日內不能能作出決決定的，，經本部部門負責責人批準準，可以以延長10個工作日日，并應應當將延延長期限限的理由由告知委委托方。。受理申請請的（食食品）藥藥品監(jiān)督督管理部部門應自自受理之之日起20個工作日日內，按按照規(guī)定定的條件件對藥品品委托生生產的申申請進行行審查，，并作出出決定；；藥品委托托生產的的，由委委托方向向SFDA或者?。ǎㄊ称罚〧DA提出申請請，并提提交申請請材料。。三、藥品品委托生生產的管管理經審查符符合規(guī)定定的，予予以批準準，10個工作日日內向委委托方發(fā)發(fā)放《藥品委托托生產批批件》補充;藥品委托托生產的的審批程程序四、藥品生生產監(jiān)督檢檢查SFDA直接對藥品品生產企業(yè)業(yè)進行監(jiān)督督檢查，并并對?。ㄊ呈称罚┧幤菲繁O(jiān)督管理理部門的監(jiān)監(jiān)督檢查工工作及認證證通過的生生產企業(yè)GMP的實施及認認證情況進進行監(jiān)督和和抽查。省級FDA負責本行政政區(qū)域內藥藥品生產企企業(yè)的監(jiān)督督檢查工作作，應建立立實施監(jiān)督督檢查的運運行機制和和管理制度度，明確市市級和縣級級（食品））藥品監(jiān)督督管理機構構的監(jiān)督檢檢查職責1.監(jiān)督檢查的的部門2.監(jiān)督檢查內內容藥品生產企企業(yè)執(zhí)行有有關法律、、法規(guī)及實實施《藥品生產質質量管理規(guī)規(guī)范》的情況。包括《藥品生產許許可證》換發(fā)的現(xiàn)場場檢查、《藥品生產質質量管理規(guī)規(guī)范》跟蹤檢查、、日常監(jiān)督督檢查等。四、監(jiān)督檢檢查1.企業(yè)生產情情況和質量量管理情況況自查報告告監(jiān)督檢查時時藥品生產產企業(yè)應提提供的情況況和材料2.《藥品生產許許可證》副本和營業(yè)業(yè)執(zhí)照復印印件，“生產許可證證”事項變動及及審批情況況4.企業(yè)組織機機構、生產產和質量主主要管理人人員及生產產、檢驗條條件變動及及審批情況況5.不合格藥品品被質量公公報通告后后的整改情情況3.藥品生產企企業(yè)接受監(jiān)監(jiān)督檢查及及整改落實實情況四、監(jiān)督檢檢查補充：檢查查機關需要要審查的其其他必要材材料監(jiān)督檢查完完成后，藥藥品監(jiān)督管管理部門在在《藥品生產許許可證》副本上載明明檢查情況況。四、藥品生生產監(jiān)督檢檢查記載的主要內容包括檢查結論生產的藥品品是否發(fā)生生重大質量量事故，是是否有不合合格藥品受受到藥品質質量公報通通告藥品生產企企業(yè)是否有有違法生產產行為，及及其查處情情況1.藥品生產企企業(yè)的法律律責任五、法律責責任（1）隱瞞有關關情況或者者提供虛假假材料申請請《藥品生產許許可證》的；（2）對提供虛虛假材料或或者采取其其他欺騙手手段取得《藥品生產許許可證》的；（3）經監(jiān)督檢檢查(包括跟蹤檢檢查、監(jiān)督督抽查)，認定藥品品生產企業(yè)業(yè)達不到GMP評定標準的的；1.藥品生產企企業(yè)的法律律責任五、法律責責任（4）藥品生產產企業(yè)未按按照規(guī)定實實施GMP的；或開辦辦藥品生產產企業(yè)、藥藥品生產企企業(yè)新建藥藥品生產車車間、新增增生產劑型型，在規(guī)定定的時間內內未通過GMP認證仍進行行生產的（5）未按照規(guī)規(guī)定辦理《藥品生產許許可證》登記事項變變更的；接接受境外制制藥廠商委委托在中國國境內加工工藥品，未未按照規(guī)定定進行備案案的；企業(yè)業(yè)的關鍵生生產設施等等條件與現(xiàn)現(xiàn)狀發(fā)生變變化，未按按照規(guī)定進進行備案的的；發(fā)生重重大藥品質質量事故未未按照規(guī)定定報告的；；2.藥品監(jiān)督管管理部門的的法律責任任五、法律責責任對不符合規(guī)規(guī)定的企業(yè)業(yè)發(fā)給《藥品GMP證書》或者對取得得認證證書書的企業(yè)未未按照規(guī)定定履行跟蹤蹤檢查的職職責，對不不符合認證證條件的企企業(yè)未依法法責令其改改正，對不不符合法定定條件的單單位發(fā)給《藥品生產許許可證》的，由其上上級主管機機關或者監(jiān)監(jiān)察機關責責令收回違違法發(fā)給的的證書，對對直接負責責的主管人人員和其他他直接責任任人員依法法予以行政政處分；構構成犯罪的的，依法追追究刑事責責任。本小節(jié)點滴滴積累1.開辦藥品生生產企業(yè)需需符合4個條件：即即人員，廠廠房，設施施，質量檢檢驗機構及及人員，規(guī)規(guī)章制度。。2．《藥品生產許許可證》分正本和副副本，其內內容包括許許可事項和和登記事項項兩類；3.藥品的委托托生產：疫疫苗制品、、血液制品品不得委托托生產。注注射劑、生生物制品和和跨省的藥藥品委托生生產申請，，由SFDA負責受理和和審批。第三節(jié)藥品生產質質量管理1.質量管理2.質量控制QC概念3.質量保證QA一、質量管管理的相關關概念4.質量風險1.質量管理第三節(jié)藥藥品生產質質量管理一、質量管管理相關概概念是對確定和和達到質量量所必需的的全部職能能和活動的的管理。其其中包括質質量方針的的制定及所所有產品、、過程或服服務方面的的質量保證證和質量控控制的組織織。2.質量控制“質量管理的的一部分，，致力于滿滿足質量要要求”。質量控制出出于組織的的自身要求求，是質量量管理最起起碼的作業(yè)業(yè)活動。質量控制首首先應明確確質量要求求，產品、、過程和質質量體系的的要求，質質量控制就就從制定質質量要求開開始。3.質量保證“質量管理的的一部分，，致力于提提供質量要要求會得到到滿足的信信任”。其關鍵是提提供信任，，即向顧客客和其他相相關方提供供能夠被確確信組織有有能力達到到質量要求求。只有質量要要求全面反反映了顧客客和相關方方的要求，，才能提供供足夠的信信任。一、質量管管理相關概概念補充：質量量保證的方方法：質量保證計計劃、產品品的質量審審核、質量量管理體系系認證、由由國家認可可的檢測機機構提供產產品合格的的證據(jù)、質質量控制活活動的驗證證等。一、質量管管理的概念念按判斷標準準進行監(jiān)督督和評價實施規(guī)范或或控制計劃劃編制作業(yè)規(guī)規(guī)范或控制制計劃以及及判斷標準準明確質量要要求知識鏈接質質量控制制的一般順順序：

4.質量風險一、質量管管理相關概概念新版GMP的特色之一一強調風險險管理理念念，建議風風險管理系系統(tǒng)，要求求圍繞質量量風險管理理增設一系系列的制度度，主要有有變更控制制、偏差管管理、預防防和糾偏措措施。按要要求對質量量風險分級級并進行管管理。

4.質量風險分級一、質量管管理相關概概念“中等風險險”的因素素，在相應應的培訓講講座中應明明確寫出來來，工作人人員均需要要了解“中中等風險””級別的質質量風險因因素及其控控制措施。。“高等風險””級別的質質量風險因因素的控制制必須在批批生產記錄錄中記錄，，并且進行行相應的評評估。其控控制措施的的效果均需需在相應的的驗證項目目中進行確確認。1第一階段是質量檢驗階段

2第二階段是對生產過程的質量控制階段3第三階段是建立并有效實施質量管理體系階段二、質量管管理體系的的發(fā)展過程程小節(jié)點滴積積累1．質量控制制的一般順順序：①明明確質量要要求；②編編制作業(yè)規(guī)規(guī)范或控制制計劃以及及判斷標準準；③實施施規(guī)范或控控制計劃；；④按判斷斷標準進行行監(jiān)督和評評價。2．質量保證證是對質量量監(jiān)督、質質量檢驗、、質量管理理、質量檔檔案、質量量培訓進行行全面監(jiān)督督管理。第四節(jié)藥藥品生產產質量管理規(guī)范及及其認證管管理一、GMP制度的概述述《藥品生產質質量管理規(guī)規(guī)范》又稱藥品GMP，GMP是英文名GoodManufacturingPractice的縮寫。GMP是世界各國國對藥品生生產全過程程監(jiān)督管理理普遍采用用的法定技技術規(guī)范1.GMP的條款僅指指明要求的的目標2.GMP的條款是有有時效性的的5.GMP重視為用戶戶提供全方方位、及時時的服務4.GMP強調生產過過程的全面面質量管理理GMP的特點3.GMP強調藥品生生產和質量量管理法律律責任一、GMP制度概述質量控制Qualitycontrol對原材料、中中間品、產品品的系統(tǒng)質量量控制，主要要辦法是對這這些物質的質質量進行檢驗驗，并隨之產產生了一系列列工作質量管管理專業(yè)性管理角度，把GMP分為2方面質量保證QualityAssurance對影響藥品質質量的、生產產過程中易產產生的人為差差錯和污物異異物引入進行行系統(tǒng)嚴格管管理，以保證證生產合格藥藥品一、GMP制度的概述硬件系統(tǒng)主要包括人員員、廠房、設設施、設備等等的目標要求求，這部分涉涉及必需的人人、財、物的的投入，以及及標準化管理理系統(tǒng)的角度,GMP分為硬件系統(tǒng)和軟件系統(tǒng)軟件系統(tǒng)主要包括組織織機構、組織織工作、生產產工藝、記錄錄、標準操作作規(guī)程、培訓訓等，可概括括為以智力為為主的投入產產出一、GMP制度概述一、GMP制度的概述1.按GMP適用范圍分三三類（1）適用于多多個國家或地地區(qū)的GMP；（2）國家權力機機構制定的、、適用于某個個國家的GMP；（3）工業(yè)組織制制定的、僅適適用于行業(yè)或或組織內部的GMP（二）GMP分類一、GMP制度的概述2.按GMP性質分兩類(1)作為法律規(guī)定定、具有法律律效應的GMP，如美國、日日本等國家制定定的GMP；(2)作為建議性的的規(guī)定不具有有法律效應的的GMP，如我國醫(yī)藥工業(yè)公司司于1982年制定的GMP.（二）GMP分類1.大幅提高對企企業(yè)質量管理理軟件方面的的要求一、GMP制度的概述（三）新版GMP修訂的主要特特點4.進一步完善了了藥品安全保保障措施2.全面強化了從從業(yè)人員的素素質要求。3.細化了操作規(guī)規(guī)程、生產記記錄等文件管管理規(guī)定，增增加了指導性性和可操作性性2011年1998年1992年1988年現(xiàn)行GMP國家藥監(jiān)局第一部GMP衛(wèi)生部GMP修訂衛(wèi)生部頒布第一部部法定GMP一、GMP制度的概述（四）我國GMP的發(fā)展二、我國GMP的主要內容我國現(xiàn)行GMP包括總則、質質量管理、機機構與人員、、廠房與設施施、設備、物物料與產品、、確認與驗證證、文件管理理、生產管理理、質量控制制與質量保證證、委托生產產與委托檢驗驗、產品發(fā)運運與召回、自自檢及附則，，共計14章，313條。作為現(xiàn)行GMP配套文件，“現(xiàn)行GMP附錄”包括無菌藥品品、原料藥、、生物制品、、血液制品及及中藥制劑等等5個方面的內容容。質量管理機構與人員要求廠房設施及設備的要求求潔凈區(qū)級別要要求生產管理的要求質量控制與質量保證要求求無菌藥品滅菌菌方式及要求藥品批次劃分分原則（一）XXXXXXXXX物料與產品的的要求二、我國GMP的主要內容我國GMP的主要內容文件管理的要要求企業(yè)應當建立立藥品質量管理理體系。該體系應當當涵蓋影響藥藥品質量的所所有因素，包包括確保藥品品質量符合預預定用途的有有組織、有計計劃的全部活活動。GMP作為質量管理理體系的一部部分，是藥品生產管管理和質量控控制的基本要要求，旨在最大限度度地降低藥品品生產過程中中污染、交叉叉污染以及混混淆、差錯等等風險，確保保持續(xù)穩(wěn)定地地生產出符合合預定用途和和注冊要求的的藥品。企業(yè)應當嚴格格執(zhí)行GMP，堅堅持持誠誠實實守守信信，，禁禁止止任任何何虛虛假假、、欺欺騙騙行行為為。?？倓t則二、、我我國國GMP的主主要要內內容容1.組織織機機構構2.關鍵鍵人人員員包括括企企業(yè)業(yè)負負責責人人、、生生產產管管理理負負責責人人、、質質量量管管理理負負責責人人和和質質量量受受權權人人。。質量量管管理理負負責責人人和和生生產產管管理理負負責責人人不不得得互互相相兼兼任任。。質量量管管理理負負責責人人和和質質量量受受權權人人可可以以兼兼任任。。企業(yè)業(yè)應應當當建建立立與與藥藥品品生生產產相相適適應應的的管管理理機機構構，，并并有有組組織織機機構構圖圖。。企業(yè)業(yè)應應當當設設立立獨立立的的質質量量管管理理部部門門，履履行行質質量量保保證證和和質質量量控控制制的的職職責責。。二、、我我國國GMP的主主要要內內容容（一一））機機構構與與人人員員要要求求企業(yè)關鍵人員資質及主要職責表相關關要要求求生產產人人員員參觀觀人人員員參觀觀人人員員和和未未經經培培訓訓的的人人員員不不得得進進入入生生產產區(qū)區(qū)和和質質量量控控制制區(qū)區(qū)，，特特殊殊情情況況確確需需進進入入的的，，應應當當事事先先對對個個人人衛(wèi)衛(wèi)生生、、更更衣衣等等事事項項進進行行指指導導。。任任何何進進入入生生產產區(qū)區(qū)的的人人員員均均應應當當按按照照規(guī)規(guī)定定更更衣衣。。所有有人人員員進進行行衛(wèi)衛(wèi)生生要要求求培培訓訓。建立立健健康康檔檔案案。。直直接接接接觸觸藥藥品品的的生生產產人人員員上上崗崗前前應應當當接接受受健健康康檢檢查查，，每每年年至至少少進進行行一一次次健健康康檢檢查查。。避避免免體體表表有有傷傷口口、、患患有有傳傳染染病病或或其其他他可可能能污污染染藥藥品品疾疾病病的的人人員員從從事事直直接接接接觸觸藥藥品品的的生生產產。。工作作服服的的選選材材、、式式樣樣及及穿穿戴戴方方式式應應當當與與所所從從事事的的工工作作和和空空氣氣潔潔凈凈度度級級別別要要求求相相適適應應。。進進入入潔潔凈凈區(qū)區(qū)的的人人員員不不得得化化妝妝和和佩佩戴戴飾飾物物。。操操作作人人員員應應當當避避免免裸裸手手直直接接接接觸觸藥藥品品（一一））機機構構與與人人員員的的要要求求3.人員員衛(wèi)衛(wèi)生生管管理理（二二））廠廠房房設設施施二、、我我國國GMP的主主要要內內容容廠房房的的選選址址、、設設計計、、布布局局、、建建造造、、改改造造和和維維護護必必須須符符合合藥藥品品生生產產要要求求，，應應當當能能夠夠最最大大限限度度地地避避免免污污染染、、交交叉叉污污染染、、混混淆淆和和差差錯錯，，便便于于清清潔潔、、操操作作和和維維護護。。二、、我我國國GMP的主主要要內內容容1.生產產區(qū)區(qū)生產產廠廠房房的的設設置置應應能能滿滿足足產產品品工工藝藝和和生生產產管管理理需需要要。。企企業(yè)業(yè)應應根根據(jù)據(jù)所所生生產產藥藥品品的的特特性性和和預預定定用用途途，，確確定定廠廠房房、、生生產產設設施施和和設設備備。。生生產產操操作作間間壓壓差差、、廢廢氣氣排排放放、、進進排排風風口口的的設設置置應應考考慮慮降降低低污污染染和和交交叉叉污污染染。。（二二））廠廠房房設設施施生產產區(qū)區(qū)要求求（1）一一般般藥藥品品廠廠房房設設施施要要求求。。包包括括動動態(tài)態(tài)、、靜靜態(tài)態(tài)。。二、、我我國國GMP主要要內內容容（二二））廠廠房房設設施施（3）不不同同潔潔凈凈區(qū)區(qū)壓壓差差要要求求。（2）特特殊殊藥藥品品廠廠房房設設施施要要求求。（4）特特殊殊工工序序潔潔凈凈級級別別要要求求。。二、、我我國國GMP的主主要要內內容容潔凈凈區(qū)區(qū)壓壓差差表表和和混混混混度度表表溫濕度表表二、我國國GMP的主要內內容潔凈區(qū)工工作服樣樣圖4.輔助區(qū)的的要求2.倉儲區(qū)的的要求3.質量控制制區(qū)的要要求質量控制制實驗室室通常應應當與生生產區(qū)分分開。生生物檢定定、微生生物和放放射性同同位素的的實驗室室還應當當彼此分分開。倉儲區(qū)應應有足夠夠空間，，確保有有序存放放待驗、、(不)合格、退退貨或召召回的原原輔料、、包裝材材料、中中間產品品、待包包裝產品品和成品品等各類類物料和和產品。。輔助區(qū)域域的設置置有利于于工藝操操作的實實施和滿滿足員工工的個人人需求。。輔助區(qū)域域有：產產品和物物測設備備空間、、維修空空間、緩緩沖間、、員工休休息室等等。二、我國國GMP的主要內內容（二）廠廠房設施施及設備備的要求求生產車間間設備標標志1234二、我國國GMP的主要內內容潔凈區(qū)地地漏圖片片A級，也稱高高風險操操作區(qū)，，如灌裝裝區(qū)、放放置膠塞塞桶和與與無菌制制劑直接接接觸的的敞口包包裝容器器的區(qū)域域及無菌菌裝配或或連接操操作的區(qū)區(qū)域。B級，指無菌菌配制和和灌裝等等高風險險操作A級潔凈區(qū)區(qū)所處的的背景區(qū)區(qū)域。C級和D級，指無菌菌藥品生生產過程程中重要要程度較較低操作作步驟的的潔凈區(qū)區(qū)。5.潔凈區(qū)級級別要求求二、我國國GMP的主要內內容（二）廠廠房設施施及設備備的要求求二、我國國GMP的主要內內容潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定表5-1各級別空空氣懸浮浮粒子的的標準規(guī)規(guī)定（二）廠廠房設施施及設備備的要求求二、我國國GMP的主要內內容表5-2潔凈區(qū)微微生物監(jiān)監(jiān)測的動動態(tài)標準準潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（）cfu/4小時表面微生物接觸（）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－（二）廠廠房設施施及設備備的要求求A/B級潔凈區(qū)區(qū)：應當當用頭罩罩將所有有頭發(fā)以以及胡須須等相關關部位全全部遮蓋蓋，頭罩罩應當塞塞進衣領領內，應應當戴口口罩以防防散發(fā)飛飛沫，必必要時戴戴防護目目鏡C級潔凈區(qū)區(qū)：應當當將頭發(fā)發(fā)、胡須須等相關關部位遮遮蓋，應應當戴口口罩。應應當穿手手腕處可可收緊的的連體服服或衣褲褲分開的的工作服服，并穿穿適當?shù)牡男踊蚧蛐?。。工作服服應當不不脫落纖纖維或微微粒。D級潔凈區(qū)區(qū)：應當當將頭發(fā)發(fā)、胡須須等相關關部位遮遮蓋。應應當穿合合適的工工作服和和鞋子或或鞋套。。應當采采取適當當措施，，以避免免帶入潔潔凈區(qū)外外的污染染物。6.潔凈區(qū)著裝要求二、我國國GMP的主要內內容（二）廠廠房設施施及設備備的要求求據(jù)藥品生生產不同同產品劑劑型的要要求和規(guī)規(guī)模，選選擇和使使用合理理的生產產設備，，配備必必要的工工藝控制制及設備備的清洗洗、消毒毒、滅菌菌等功能能，滿足足其生產產工藝控控制需要要，降低低污染和和交叉污污染的發(fā)發(fā)生，并并保證藥藥品生產產的質量量、成本本和生產產效率的的管理需需要。二、我我國GMP的主要內內容（三）設設備管理理3.使用和清清潔1.設計與安安裝2.維護與維維修維護與維維修：設設備的維維護和維維修不得得影響產產品質量量。維修修期間填填寫并掛掛設備狀狀態(tài)卡，，必要時時要遠離離生產區(qū)區(qū)域。與藥品直直接接觸觸的生產產設備便便面應當當平整、、光潔、、易清洗洗或消毒毒、耐腐腐蝕，不不得與藥藥品發(fā)生生化學反反應、吸吸附藥品品或向藥藥品中釋釋放物質質。生產設備備清潔的的操作規(guī)規(guī)程應當當規(guī)定清清潔方法法、清潔潔用設備備或工具具、清潔潔劑的名名稱和配配制方法法、去除除前一批批次標識識的方法法、保護護已清潔潔設備在在使用前前免受污污染的方方法、已已清潔設設備最長長的保存存時限。。（三）設設備管理理二、GMP主要內容容生產設備備應當有有明顯的的狀態(tài)標標識，標標明設備備編號和和內容物物如名稱稱、規(guī)格格、批號號。定期對生生產和檢檢驗用衡衡器、量量具、儀儀表、記記錄和控控制設備備以及儀儀器進行行校準和和檢查，，并保存存相關記記錄。制藥用用水應應當適適合其其用途途，并并符合合藥典典質量量標準準及相相關要要求。。制藥藥用水水至少少應當當采用用飲用用水。。4.標識6.制藥用用水5.校準二、GMP主要內內容（三））設備備管理理藥品生生產所所用的的原輔輔料、、與藥藥品直直接接接觸的的包裝裝材料料應當當符合合相應應的質質量標標準，，應當當盡可可能減減少物物料的的微生生物污污染程程度。。二、、我國國GMP的主要要內容容（四））物料料與產產品的的管理理2.物料標標準3.物料的的接收收1.物料管管理7.成品退退貨管管理6.制劑產產品的的返工工5.不合格格物料料的管管理4.產品的的管理理（四））物料料與產產品的的管理理企業(yè)應應建立立和維維護驗驗證主主計劃劃，明明確驗驗證職職責，，確定定技術術要求求，以以保證證驗證證方法法的一一致性性和合合理性性。企業(yè)的的廠房房、設設施、、設備備和檢檢驗儀儀器應應當經經過驗驗證確確認；；當影響響產品品質量量的主主要因因素發(fā)發(fā)生變變更時時，應應當進進行確確認或或驗證證。清潔方方法應應當經經過驗驗證，，證實實其清清潔的的效果果，以以有效效防止止污染染和交交叉污污染。。（五））驗證二、GMP主要內內容工藝規(guī)規(guī)程批生產產記錄錄123質量標標準物料和和成品品應當當有經經批準準的現(xiàn)現(xiàn)行質質量標標準；；必要要時，，中間間產品品或待待包裝裝產品品也應應當有有質量量標準準。每種藥藥品的的每個個生產產批量量均應應當有有經企企業(yè)批批準的的工藝藝規(guī)程程。工工藝規(guī)規(guī)程的的制定定應當當以注注冊批批準的的工藝藝為依依據(jù)。。工藝規(guī)規(guī)程不不得任任意更更改。。如需需更改改，應應當按按照相相關的的操作作規(guī)程程修訂訂、審審核、、批準準。每批產產品均均應當當有相相應的的批生生產記記錄，，可追追溯該該批產產品的的生產產歷史史以及及與質質量有有關的的情況況。批生產記錄錄的每一頁頁應當標注注產品的名名稱、規(guī)格格和批號。。批包裝記錄錄4每批產品或或每批中部部分產品的的包裝，都都應當有批批包裝記錄錄，以便追追溯該批產產品包裝操操作以及與與質量有關關的情況。。批包裝記錄錄的每一頁頁均應當標標注所包裝裝產品的名名稱、規(guī)格格、包裝形形式和批號號。操作規(guī)程和記錄5操作規(guī)程的的內容應當當包括：題題目、編號號、版本號號、頒發(fā)部部門、生效效日期、分分發(fā)部門以以及制定人人、審核人人、批準人人的簽名并并注明日期期，標題、、正文及變變更歷史。。二、我國GMP的主要內容容（六）文件件管理的要要求二、我國國GMP的主要內容容所有藥品的的生產和包包裝均應按按照批準的的工藝規(guī)程程和操作規(guī)規(guī)程進行操操作并有相相關記錄，，以確保藥藥品達到規(guī)規(guī)定的質量量標準，并并符合藥品品生產許可可和注冊批批準的要求求。（七）生產產管理312建立編制藥藥品批號和和確定生產產日期的操操作規(guī)程。。每批藥品品均應當編編制唯一的的批號。應當建立劃劃分產品生生產批次的的操作規(guī)程程，生產批批次的劃分分應當能夠夠確保同一一批次產品品質量和特特性的均一一性。每批產品應應當檢查產產量和物料料平衡，確確保物料平平衡符合設設定的限度度。（七）生產產管理二、我國國GMP的主要內容容645所有物料、、中間產品品或待包裝裝產品的日日期及主要要設備標明明生產中的的產品或物物料名稱、、規(guī)格和批批號。不得在同一一生產操作作間同時進進行不同品品種和規(guī)格格藥品的生生產操作，，除非沒有有發(fā)生混淆淆或交叉污污染的可能能。容器、設備備或設施標標識明了，，標識的格格式應當經經企業(yè)相關關部門批準準?？刹捎糜貌煌念侇伾珔^(qū)分被被標識物的的狀態(tài)。（七）生產產管理二、我國國GMP的主要內容容三、我國GMP的主要內容容1.質量控制實實驗室管理理質量控制實實驗室的核核心目的在在于獲取反反映樣品乃乃至樣品代代表的批產產品（物料料）質量的的真實客觀觀的檢驗數(shù)數(shù)據(jù)，為質質量評估提提供依據(jù)。。（八）質量量管理三、我國GMP的主要內容容2.物料和產品品放行管理理物料的放行行要求：物物料符合相相應的質量量標準要求求，物料的的質量評價價應當有明明確的結論論；產品的放行行要求：批批準放行前前，應當對對每批藥品品進行質量量評價，保保證藥品及及其生產應應當符合注注冊和本規(guī)規(guī)范要求，，并確認各各項內容。（八）質量量管理三、我國GMP的主要內容容3.變更控制建立操作規(guī)規(guī)程，規(guī)定定原輔料、、包裝材料料、質量標標準、檢驗驗方法、操操作規(guī)程、、廠房、設設施、儀器器、生產工工藝和計算算機軟件變變更的申請請、評估、、審核、批批準和實施施。質量管管理部門應應當指定專專人負責變變更控制。。（八）質量量管理三、我國GMP的主要內容容4.偏差處理任何偏差都都應當評估估其對產品品量的潛在在影響。任任何偏離生生產工藝、、物料平衡衡限度、質質量標準、、檢驗方法法、操作規(guī)規(guī)程等的情情況均應當當有記錄。。企業(yè)還應應當采取預預防措施有有效防止類類似偏差的的再次發(fā)生生。（八八））質質量量管管理理二、、我我國國GMP的主主要要內內容容5.糾正正措措施施與與預預防防措措施施企業(yè)業(yè)應應當當建建立立糾糾正正措措施施和和預預防防措措施施系系統(tǒng)統(tǒng)，，對對投投訴訴、、召召回回、、偏偏差差、、自自檢檢或或外外部部檢檢查查結結果果、、工工藝藝性性能能和和質質量量監(jiān)監(jiān)測測趨趨勢勢等等進進行行調調查查并并采采取取糾糾正正和和預預防防措措施施。。（八八））質質量量管管理理二、、我我國國GMP的主主要要內內容容6.供應應商商的的評評估估與與批批準準質量量管管理理部部門門應應當當對對所所有有生生產產用用物物料料的的供供應應商商進進行行質質量量評評估估，，會會同同有有關關部部門門對對主主要要物物料料供供應應商商（（尤尤其其是是生生產產商商））的的質質量量體體系系進進行行現(xiàn)現(xiàn)場場質質量量審審計計，，并并對對質質量量評評估估不不符符合合要要求求的的供供應應商商行行使使否否決決權權。。（八八））質質量量管管理理強調調委委托托生生產產的的范范圍圍和和所所有有活活動動，，均均應應符符合合GMP和相相關關藥藥品品安安全全監(jiān)監(jiān)管管和和注注冊冊的的要要求求；；規(guī)范范委委托托生生產產、、委委托托檢檢驗驗的的管管理理，，從從技技術術管管理理角角度度提提出出委委托托生生產產、、委委托托檢檢驗驗的的基基本本控控制制原原則則；；規(guī)規(guī)范范委委托托生生產產、、委委托托檢檢驗驗的的雙雙方方責責任任、、技技術術事事項項。。二、、我我國國GMP的主主要要內內容容（九九））委委托托生生產產與與委委托托檢檢驗驗6.間歇歇生生產產原原料料藥藥，，可可由由一一定定數(shù)數(shù)量量的的產產品品經經最最后后混混合合所所得得的的在在規(guī)規(guī)定定限限度度內內的的均均質質產產品品為為一一批批5.連續(xù)續(xù)生生產產的的原原料料藥藥，，在在一一定定時時間間間間隔隔內內生生產產的的在在規(guī)規(guī)定定限限度度內內的的均均質質產產品品為為一一批批（十十））藥品品批批次次劃劃分分原原則則1.大（（小?。┤萑萘苛孔⒆⑸渖鋭﹦┮砸酝灰慌渑湟阂汗薰拮钭罱K終一一次次配配制制的的藥藥液液所所生生產產的的均均質質產產品品為為一一批批2.粉針針劑劑以以一一批批無無菌菌原原料料藥藥在在同同一一連連續(xù)續(xù)生生產產周周期期內內生生產產的的均均質質產產品品為為一一批批3.凍干產品以同同一批配制的的藥液使用同同一臺凍干設設備在同一生生產周期內生生產均質產品品為一批4.眼用制劑、軟軟膏劑、乳劑劑和混懸劑等等以同一配制制罐最終一次次配制所生產產的均質產品品為一批二、我國GMP的主要內容123物料：指原料、輔料料和包裝材料料等。原輔料料則指除包裝裝材料之外，，藥品生產中中使用的任何何物料。文件：包括質量標準準、工藝規(guī)程程、操作規(guī)程程、記錄、報報告等。批記錄：用于記述每批批藥品生產、、質量檢驗和和放行審核的的所有文件和和記錄，可追追溯所有與成成品質量有關關的歷史