抗菌藥物合理應用規(guī)范及進展倪語星上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院臨床微生物科1抗菌藥物合理應用規(guī)范及進展倪語星1In1929Flemingsaid: "Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant."

2In1929Flemingsaid: "Theti抗菌藥物過度使用導致衛(wèi)生資源浪費細菌耐藥性增加醫(yī)院感染問題嚴重3抗菌藥物過度使用導致衛(wèi)生資源浪費3

ICUPatients

Non-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陽性球菌4ICUPatientsNon-ICUPati

ICUPatients

Non-ICUPatients醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.5ICUPatientsNon-ICUPati抗微生物藥物耐藥

在全球的影響耐藥的影響住院時間延長死亡率增加經(jīng)濟負擔增加

經(jīng)驗治療的選擇6抗微生物藥物耐藥

在全球的影響耐藥的影響6（一）抗生素的使用與細菌耐藥7（一）抗生素的使用與細菌耐藥7MRSA的發(fā)生率

與第三代頭孢菌素使用量的關系8MRSA的發(fā)生率

與第三代頭孢菌素使用量的關系8耐藥發(fā)生率和氟喹諾酮類使用量的關系YearsNeuhauserMMetal.JAMA2003;289:885-8889耐藥發(fā)生率和氟喹諾酮類使用量的關系YearsNeuhause耐藥菌增加的原因耐藥菌產(chǎn)生增加（抗生素選擇性壓力）：由于醫(yī)生過多地使用抗生素，造成對基因突變及耐藥基因轉(zhuǎn)移的耐藥菌進行了篩選耐藥菌傳播增加：通過醫(yī)護人員尤其手的接觸，細菌在病人間交叉寄生造成耐藥菌株在醫(yī)院內(nèi)的傳播，以及隨后通過宿主病人的轉(zhuǎn)移，耐藥菌在醫(yī)院間甚至社區(qū)進行傳播10耐藥菌增加的原因耐藥菌產(chǎn)生增加（抗生素選擇性壓力）：由于醫(yī)生（二）細菌獲得耐藥性的條件存在耐藥機制（天然、突變、獲得）藥物的誘導和選擇作用耐藥突變株的播散11（二）細菌獲得耐藥性的條件存在耐藥機制（天然、突變、獲得）1耐藥是選擇出來的敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株藥物治療SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800給予抗菌治療后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來在治療過程中耐藥成為臨床表現(xiàn)耐藥的克隆在過去曾是敏感的菌落中生長12耐藥是選擇出來的敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株藥物治療San抗菌藥物對耐藥菌的選擇作用藥物種類和選擇的病原體第三代頭孢菌素耐萬古霉素的腸球菌(VRE)產(chǎn)超廣譜?-內(nèi)酰胺酶的克雷白菌耐?-內(nèi)酰胺類的不動桿菌艱難梭狀芽孢桿菌喹諾酮類耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單孢菌引自

PatersonDLClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.13抗菌藥物對耐藥菌的選擇作用藥物種類和選擇的病原體引自PatSelectionofresistantmutantsbyantibioticexposureClonalspreadofresistantstrainsamonghospitalizedpatientswithinandbetweeninstitutionsTransferofgeneticdeterminantsofresistancebetweenbacterialstrainsSelectionofmutantswithcross-resistancetootherantibioticclasses耐藥產(chǎn)生和播散的重要因素

14耐藥產(chǎn)生和播散的重要因素14共選擇機制對X敏感

(MIC<8mcg/ml)對X耐藥(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML對Y耐藥

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株（同時對X和Y抗生素耐藥）給予X抗菌素后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現(xiàn)，同時對X和Y耐藥，即使沒有使用Y抗菌素15共選擇機制對X敏感對X耐藥X20mcg/ML對Y耐值得高度關注的耐藥過程EnterobacterwithproductionofTypeI?-lactamaseThird-generationcephalosporins(TGC)(AnnInternMed1991;115:585-590)SelectionKlebsiellaandE.coliwithESBLproductionTGC(AnnInternMed2004;140:26-32)SelectionPseudomonasaeruginosawithprimaryresistanceMultipleclasses(mostnotably,quinolones[JAMA2003;289:885-888])SelectionCarbapenem-resistantAcinetobacterTGC(ArchInternMed2002;162:1515-1520)

SelectionVancomycin-resistantenterococciTGC(EmergInfectDis2002;8:802-807)SelectionPseudomonasaeruginosawithsecondaryresistanceFluoroquinolones(ClinInfectDis2002;34:634-640;ClinInfectDis2002;34:1047-1054)SelectionResistantCandidaspeciesAzoles(ClinInfectDis2004;38:161-189)SelectionPatternofResistanceClassofAntimicrobialProcess16值得高度關注的耐藥過程Enterobacterwithp減少抗生素使用以減少耐藥

優(yōu)化抗生素使用以減少耐藥

（三）合理使用抗菌藥物的策略17減少抗生素使用以減少耐藥

優(yōu)化抗生素使用以減少耐藥

（三）合理用藥的建議：

（1）重視病原學1、經(jīng)驗用藥不可避免2、經(jīng)驗用藥的基礎是循證醫(yī)學3、經(jīng)驗用藥之前留取標本（血、尿、痰）4、有了病原學結果改目標性用藥18合理用藥的建議：

（1）重視病原學1、經(jīng)驗用藥不可避免18合理用藥的建議：

（2）糾正不正確的用藥習慣1、可用口服不用靜脈2、可以單用不用聯(lián)合3、避免同一類藥物多種聯(lián)合4、避免同一類藥物之間換藥5、避免無指征地使用高檔抗生素6、按照PK/PD的原理正確給藥19合理用藥的建議：

（2）糾正不正確的用藥習慣1、可用口服不用如何做到合理用藥1、正確選藥：重視病原學標本采集2、正確給藥：重視PK/PD劑量、時間、間隔3、控制原發(fā)疾病和感染來源增強肌體抵抗力4、注意藥物的選擇耐藥三代頭孢：ESBL，AmpC；IMP：金屬酶，真菌correctantibioticcorrectdosagecorrectrouteofadministration20如何做到合理用藥1、正確選藥：重視病原學correctanPK（Pharmacokinetics）

BC，Cmax，AUC

PD（Pharmacodynamics）

MIC（1）PK/PD參數(shù)21PK（Pharmacokinetics）（1）PK/PPK/PD原則——根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進行分類第一大類：時間依賴型在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時殺菌活力不再增加此類代表藥物：β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬古霉素第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等

22PK/PD原則第一大類：時間依賴型22根據(jù)PK/PD原理制訂的給藥方案可以達到更高的療效和清除病原菌的作用，并可能防止療程中細菌產(chǎn)生耐藥性與時間依賴型藥物殺菌活力有關的PK/PD參數(shù)是T＞MIC與濃度依賴型藥物殺菌活力有關的主要參數(shù)是AUC24/MIC或Cmax/MIC

PK/PD原則——PK/PD參數(shù)的意義23根據(jù)PK/PD原理制訂的給藥方案可以達到更高的療效和清除病原PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeabove

MICCmax/

MICAUC/

MICAUCBC24PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mLClinInfectDis2001Sep15;33Suppl3:S233-7TimeaboveMIC（T>MIC）

β-內(nèi)酰胺類

大環(huán)內(nèi)酯類

克林霉素

糖酞類Cmax/MICAUC/MIC

氨基糖苷類

氟奎諾酮類各種抗菌藥物的療效及相關性

PK/PDparameters25ClinInfectDis2001Sep15;33抗菌藥類型持續(xù)殺菌殺菌活力參數(shù)β內(nèi)酰胺類時間依賴型輕度～中度T>MIC克林霉素時間依賴型輕度～中度T>MIC紅霉素時間依賴型輕度～中度T>MICTMP-SMZ時間依賴型輕度～中度T>MIC噁唑烷酮類時間依賴型輕度～中度T>MIC氟喹諾酮類濃度依賴型長效AUC24/MIC，Cmax/MIC氨基糖苷類濃度依賴型長效AUC24/MIC，Cmax/MIC甲硝唑濃度依賴型長效AUC24/MIC，Cmax/MIC阿奇霉素時間依賴型長效AUC24/MIC鏈陽性菌素時間依賴型長效AUC24/MIC四環(huán)素類時間依賴型長效AUC24/MIC萬古霉素時間依賴型長效AUC24/MIC酮內(nèi)酯類時間依賴型長效AUC24/MICPK/PD原則一些抗菌藥物的藥效學特點26抗菌藥類型持續(xù)殺菌殺菌活力參數(shù)β內(nèi)酰胺類時間依賴型輕度～中度T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%：血藥濃度超過MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值，即T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔MIC90時間濃度PK/PD原則——時間依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù)27T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%=T>根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數(shù)和藥物對細菌的MIC值藥物參數(shù)給藥次數(shù)β內(nèi)酰胺類血藥濃度超過MIC的時間至少為2次給藥間期的50%，以使T＞MIC的時間盡可能的長1日多次給藥大環(huán)內(nèi)酯類（不包括阿奇霉素）治療敏感性較差的細菌感染時應使血藥濃度持續(xù)高于MIC，多次給藥阿奇霉素、四環(huán)素類及糖肽類應使AUC24/MIC≥75。由于本類藥物有較長的抗生素后效應（PAE）每日給藥1-2次。無需持續(xù)靜脈滴注氨基苷類應使Cmax/MIC≥81日1次給藥氟喹諾酮類治療嚴重感染時應AUC24/MIC≥125，Cmax/MIC≥8；治療肺炎鏈球菌肺炎時AUC24/MIC應為25-63每日給藥次數(shù)不宜多28根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數(shù)和藥物對細菌（2）蒙特卡洛分析法29（2）蒙特卡洛分析法29頭孢類：B/A（%）=50~60%30頭孢類：B/A（%）=50~60%30ScandJInfectDisSuppl96:11-16,1995抗菌藥物發(fā)揮作用所必需的

TimeaboveMIC抗生素B／A（%）

碳青霉烯類

頭孢類

青霉素類30-40%50-60%50-60%給藥間隔的多少%合適？＜B／A（%）＞

B:TimeaboveMIC時間A:給藥間隔時間31ScandJInfectDisSuppl96:114μg/ml4μg/ml

3.2hr

40%24小時內(nèi)3.2×3=9.6小時9.6/24×100%=40%

如果

1μg/ml

5.1hr

64%美羅培南1.0gq8h

TimeaboveMIC中島光好等；Chemotherapy,40(S-1):258-275,1992血中濃度時間（μg/mL）324μg/ml4μg/ml3.2hr40%美羅培南1.（3）給藥持續(xù)時間33（3）給藥持續(xù)時間33為了保持重癥且高危病人在治療感染的全過程血藥濃度80%-100%T>MIC，還可以在給藥方法上想辦法，如將點滴時間由通常的30分延長到1小時,2小時或3小時。在特別嚴重情況下,甚至可以24小時持續(xù)點滴。34為了保持重癥且高危病人在治療感染的全過程血藥濃度80%-10點滴hour0.51234hr2.93.23.74.35.0%24.226.730.835.841.7美平ＭＩＣ４μｇ／ｍｌ美平

1.0g×2

／日TimeaboveMIC

(點滴時間從０．５?１．０?２．０?３．０?４．０hr逐漸延長)35點滴hour0.51234hr2.93.23.74.35.0（四）如何控制細菌耐藥存在耐藥機制：耐藥監(jiān)測，合理使用抗生素，避開耐藥機制。藥物的誘導和選擇作用：抗生素限制、控制和交替使用，降低選擇性壓力。耐藥突變株的播散：感染控制、消毒隔離措施36（四）如何控制細菌耐藥存在耐藥機制：耐藥監(jiān)測，合理使用抗生素3737抗菌藥物的廣泛應用

臺灣,2001年以前社區(qū)抗菌藥物的廣泛應用65.4%用于呼吸道感染（RTI）:1/3用于急性上呼吸道感染（URTI）醫(yī)院外科預防的不合理應用

(使用時機和持續(xù)時間)ICUs內(nèi)的廣泛應用農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)的廣泛應用

38抗菌藥物的廣泛應用

臺灣,2001年以前社區(qū)抗菌藥物的廣耐藥控制策略

臺灣疾控中心：COA-2001從非處方藥品清單中剔除在上呼吸道感染URTI中控制使用外科預防的合理應用Antibioticinterventioninhospitalsettings減少動物應用39耐藥控制策略

臺灣疾控中心：COA-2001從非處方藥品清單我國政策非處方→處方醫(yī)保限制處方限制抗菌藥物臨床應用指導原則督查醫(yī)藥分離？40我國政策非處方→處方40I、做好指導抗菌藥物臨床應用的實驗室工作

（1）常規(guī)藥敏試驗紙片擴散法肉湯稀釋法微量肉湯稀釋法

E試驗41I、做好指導抗菌藥物臨床應用的實驗室工作

（1）常規(guī)藥敏試驗（2）開展特殊耐藥機制

的檢測和報告42（2）開展特殊耐藥機制

的檢測和報告42產(chǎn)超廣譜酶肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌：選用亞胺培南、美羅培南、某些β內(nèi)酰胺酶抑制劑復方和其他敏感抗菌藥

幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用

——耐藥革蘭陰性菌感染43產(chǎn)超廣譜酶肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌：選用亞胺培南、美羅培南、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌：環(huán)丙沙星、氨基苷類，多粘菌素（粘菌素）或根據(jù)藥敏結果選用。通常需聯(lián)合用藥耐碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基苷類、第三代頭孢菌素等的鮑曼不動桿菌：用舒巴坦復方制劑，如氨芐西林-舒巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦；多粘菌素（粘菌素）、聯(lián)合用藥（如氨基苷類與上述藥物聯(lián)合）

幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用

——耐藥革蘭陰性菌感染44耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌：環(huán)丙沙星、氨基苷類，多粘菌素（粘菌MRSA及MRCNS感染：選用萬古霉素或替考拉寧。磷霉素、復方磺胺甲噁唑、利福平等可根據(jù)情況與糖肽類藥聯(lián)合使用耐萬古霉素腸球菌屬感染：新開發(fā)品種如利奈唑胺、奎奴普丁－達福普汀等（國內(nèi)均未上市），但后者對糞腸球菌無作用根據(jù)藥敏結果聯(lián)合用藥（磷霉素、利福平、氟喹諾酮類、米諾環(huán)素等）。磷霉素聯(lián)合呋喃妥因可能對尿路感染有效

幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用

——耐藥金葡菌和腸球菌感染45MRSA及MRCNS感染：幾種耐藥菌感染的抗菌藥物（3）開展耐藥性監(jiān)測細菌的分布和GN耐藥性分析46（3）開展耐藥性監(jiān)測細菌的分布和GN耐藥性分析46革蘭陰性桿菌2211株，占63.6%革蘭陽性球菌1266株，占36.4%全年總數(shù)4548株住院占總數(shù)76.5%47革蘭陰性桿菌2211株，占63.6%全年總數(shù)4548株住院占2005年標本種類482005年標本種類48痰2705尿1014創(chuàng)面256血20949痰2705尿1014創(chuàng)面256血20949ESBLs占59%ESBLs占43%

50ESBLs占59%ESBLs占43%501994-2003間1868株大腸桿菌的總體敏感率511994-2003間1868株大腸桿菌的總體敏感率5132家醫(yī)院1994-2003年

大腸桿菌及肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs百分率5232家醫(yī)院1994-2003年

大腸桿菌及肺炎克雷伯菌產(chǎn)MRSA占77.6%

MRSCN占89%

53MRSA占77.6%MRSCN占89%532005，MRSA4082005，MSSA159542005，MRSA4082005，MSSA15954亞胺培南的敏感率61%PDR=25.7%亞胺培南的敏感率60%PDR=38.6%

55亞胺培南的敏感率61%亞胺培南的敏感率60%55II、制訂指南根據(jù)衛(wèi)生部指導原則的精神，在醫(yī)院藥事委員會、醫(yī)院感染控制委員會的領導下，由藥劑科及感染管理科負責制訂本院抗感染藥物應用指南56II、制訂指南根據(jù)衛(wèi)生部指導原則的精神，在醫(yī)院藥事委員會、醫(yī)III、實施抗菌藥物應用的管理1、藥劑科及感染管理科負責抗感染藥物應用率的監(jiān)測統(tǒng)計，并定期向全院公布。2、藥劑科和感控?？漆t(yī)師負責全院抗感染藥物應用的指導、咨詢工作。3、檢驗科和藥劑科定期（每年1－2次）公布主要致病菌及其藥敏試驗結果，為合理使用抗感染藥物提供依據(jù)。57III、實施抗菌藥物應用的管理1、藥劑科及感染管理科負責抗感4、臨床醫(yī)師應提高用藥前相關標本的送檢率（涂片、培養(yǎng)），深部感染應送厭氧培養(yǎng)，根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結果，嚴格掌握適應癥，合理選用藥物。5、護士應根據(jù)各種抗感染藥物的藥理作用、配伍禁忌和配制要求，準確執(zhí)行醫(yī)囑，并觀察病人用藥后的反應，配合醫(yī)師準確留取各種標本及時送檢。584、臨床醫(yī)師應提高用藥前相關標本的送檢率（涂片、培養(yǎng)），深部6、醫(yī)生在臨床使用抗菌藥物與本原則有沖突時，應在病程日志上注明原因。7、藥劑科、院感科對于細菌耐藥性高的抗菌藥物有權提出暫停使用的建議。8．藥劑科、院感科負責全院醫(yī)護人員的有關知識的培訓。596、醫(yī)生在臨床使用抗菌藥物與本原則有沖突時，應在病程日志上注

9、嚴重感染病例如需聯(lián)合使用兩種或兩種以上高一級抗感染藥物需上級醫(yī)師批準。609、嚴重感染病例如需聯(lián)合使用兩種或兩種以上高一級抗感染藥物Ⅳ、檢查和督查抗菌藥物的使用率和送檢率沒有指征地使用限制用藥和特殊用藥Ⅰ類手術預防使用抗菌藥物的時間過長細菌耐藥監(jiān)測和趨勢分析醫(yī)務人員對耐藥細菌和抗菌藥物知識培訓和考試的情況將不合理的應用情況及時反饋給開單醫(yī)師61Ⅳ、檢查和督查抗菌藥物的使用率和送檢率61結語細菌產(chǎn)生耐藥性似乎是使用抗菌藥物的必然結果，而不合理使用抗菌藥物又大大加快了細菌產(chǎn)生耐藥性的速度。在過去30年中，由于對人類和動物濫用和不合理使用抗菌藥物，導致耐藥菌株的出現(xiàn)和播散，這是全球細菌耐藥性的出現(xiàn)的主要影響因素。耐藥細菌能在世界范圍內(nèi)傳播，因此這不是一個國家或地區(qū)的問題，而是一個國際性的課題。如果任其發(fā)生和持續(xù)傳播，抗菌藥物耐藥性必將成為21世紀的一個重大的公共衛(wèi)生問題。62結語細菌產(chǎn)生耐藥性似乎是使用抗菌藥物的必然結果，而不合理使用目前已經(jīng)出現(xiàn)的多重耐藥和泛耐藥的菌株幾乎對所有的抗菌藥物均耐藥，需要開發(fā)更新、更有效的作用于新的靶點的藥物，然而理想的候選藥很少。因此，迫切需要改善洗手、消毒隔離等醫(yī)院感染控制措施防止耐藥細菌的播散。同時要促進抗菌藥物處方規(guī)范化，加強實驗室的檢測能力，加強臨床與實驗室的合作，開展全面的耐藥性監(jiān)測來促進抗菌藥物的合理應用，并積極鼓勵新藥的開發(fā)。政府、企業(yè)和學術界必須通力協(xié)作，以避免在搶救病人時陷入無藥可選的悲慘境地！63目前已經(jīng)出現(xiàn)的多重耐藥和泛耐藥的菌株幾乎對所有的抗菌藥物均耐ThankYou！64ThankYou！64抗菌藥物合理應用規(guī)范及進展倪語星上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院臨床微生物科65抗菌藥物合理應用規(guī)范及進展倪語星1In1929Flemingsaid: "Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant."

66In1929Flemingsaid: "Theti抗菌藥物過度使用導致衛(wèi)生資源浪費細菌耐藥性增加醫(yī)院感染問題嚴重67抗菌藥物過度使用導致衛(wèi)生資源浪費3

ICUPatients

Non-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陽性球菌68ICUPatientsNon-ICUPati

ICUPatients

Non-ICUPatients醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.69ICUPatientsNon-ICUPati抗微生物藥物耐藥

在全球的影響耐藥的影響住院時間延長死亡率增加經(jīng)濟負擔增加

經(jīng)驗治療的選擇70抗微生物藥物耐藥

在全球的影響耐藥的影響6（一）抗生素的使用與細菌耐藥71（一）抗生素的使用與細菌耐藥7MRSA的發(fā)生率

與第三代頭孢菌素使用量的關系72MRSA的發(fā)生率

與第三代頭孢菌素使用量的關系8耐藥發(fā)生率和氟喹諾酮類使用量的關系YearsNeuhauserMMetal.JAMA2003;289:885-88873耐藥發(fā)生率和氟喹諾酮類使用量的關系YearsNeuhause耐藥菌增加的原因耐藥菌產(chǎn)生增加（抗生素選擇性壓力）：由于醫(yī)生過多地使用抗生素，造成對基因突變及耐藥基因轉(zhuǎn)移的耐藥菌進行了篩選耐藥菌傳播增加：通過醫(yī)護人員尤其手的接觸，細菌在病人間交叉寄生造成耐藥菌株在醫(yī)院內(nèi)的傳播，以及隨后通過宿主病人的轉(zhuǎn)移，耐藥菌在醫(yī)院間甚至社區(qū)進行傳播74耐藥菌增加的原因耐藥菌產(chǎn)生增加（抗生素選擇性壓力）：由于醫(yī)生（二）細菌獲得耐藥性的條件存在耐藥機制（天然、突變、獲得）藥物的誘導和選擇作用耐藥突變株的播散75（二）細菌獲得耐藥性的條件存在耐藥機制（天然、突變、獲得）1耐藥是選擇出來的敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株藥物治療SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800給予抗菌治療后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來在治療過程中耐藥成為臨床表現(xiàn)耐藥的克隆在過去曾是敏感的菌落中生長76耐藥是選擇出來的敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株藥物治療San抗菌藥物對耐藥菌的選擇作用藥物種類和選擇的病原體第三代頭孢菌素耐萬古霉素的腸球菌(VRE)產(chǎn)超廣譜?-內(nèi)酰胺酶的克雷白菌耐?-內(nèi)酰胺類的不動桿菌艱難梭狀芽孢桿菌喹諾酮類耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單孢菌引自

PatersonDLClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.77抗菌藥物對耐藥菌的選擇作用藥物種類和選擇的病原體引自PatSelectionofresistantmutantsbyantibioticexposureClonalspreadofresistantstrainsamonghospitalizedpatientswithinandbetweeninstitutionsTransferofgeneticdeterminantsofresistancebetweenbacterialstrainsSelectionofmutantswithcross-resistancetootherantibioticclasses耐藥產(chǎn)生和播散的重要因素

78耐藥產(chǎn)生和播散的重要因素14共選擇機制對X敏感

(MIC<8mcg/ml)對X耐藥(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML對Y耐藥

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株（同時對X和Y抗生素耐藥）給予X抗菌素后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現(xiàn)，同時對X和Y耐藥，即使沒有使用Y抗菌素79共選擇機制對X敏感對X耐藥X20mcg/ML對Y耐值得高度關注的耐藥過程EnterobacterwithproductionofTypeI?-lactamaseThird-generationcephalosporins(TGC)(AnnInternMed1991;115:585-590)SelectionKlebsiellaandE.coliwithESBLproductionTGC(AnnInternMed2004;140:26-32)SelectionPseudomonasaeruginosawithprimaryresistanceMultipleclasses(mostnotably,quinolones[JAMA2003;289:885-888])SelectionCarbapenem-resistantAcinetobacterTGC(ArchInternMed2002;162:1515-1520)

SelectionVancomycin-resistantenterococciTGC(EmergInfectDis2002;8:802-807)SelectionPseudomonasaeruginosawithsecondaryresistanceFluoroquinolones(ClinInfectDis2002;34:634-640;ClinInfectDis2002;34:1047-1054)SelectionResistantCandidaspeciesAzoles(ClinInfectDis2004;38:161-189)SelectionPatternofResistanceClassofAntimicrobialProcess80值得高度關注的耐藥過程Enterobacterwithp減少抗生素使用以減少耐藥

優(yōu)化抗生素使用以減少耐藥

（三）合理使用抗菌藥物的策略81減少抗生素使用以減少耐藥

優(yōu)化抗生素使用以減少耐藥

（三）合理用藥的建議：

（1）重視病原學1、經(jīng)驗用藥不可避免2、經(jīng)驗用藥的基礎是循證醫(yī)學3、經(jīng)驗用藥之前留取標本（血、尿、痰）4、有了病原學結果改目標性用藥82合理用藥的建議：

（1）重視病原學1、經(jīng)驗用藥不可避免18合理用藥的建議：

（2）糾正不正確的用藥習慣1、可用口服不用靜脈2、可以單用不用聯(lián)合3、避免同一類藥物多種聯(lián)合4、避免同一類藥物之間換藥5、避免無指征地使用高檔抗生素6、按照PK/PD的原理正確給藥83合理用藥的建議：

（2）糾正不正確的用藥習慣1、可用口服不用如何做到合理用藥1、正確選藥：重視病原學標本采集2、正確給藥：重視PK/PD劑量、時間、間隔3、控制原發(fā)疾病和感染來源增強肌體抵抗力4、注意藥物的選擇耐藥三代頭孢：ESBL，AmpC；IMP：金屬酶，真菌correctantibioticcorrectdosagecorrectrouteofadministration84如何做到合理用藥1、正確選藥：重視病原學correctanPK（Pharmacokinetics）

BC，Cmax，AUC

PD（Pharmacodynamics）

MIC（1）PK/PD參數(shù)85PK（Pharmacokinetics）（1）PK/PPK/PD原則——根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進行分類第一大類：時間依賴型在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時殺菌活力不再增加此類代表藥物：β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬古霉素第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等

86PK/PD原則第一大類：時間依賴型22根據(jù)PK/PD原理制訂的給藥方案可以達到更高的療效和清除病原菌的作用，并可能防止療程中細菌產(chǎn)生耐藥性與時間依賴型藥物殺菌活力有關的PK/PD參數(shù)是T＞MIC與濃度依賴型藥物殺菌活力有關的主要參數(shù)是AUC24/MIC或Cmax/MIC

PK/PD原則——PK/PD參數(shù)的意義87根據(jù)PK/PD原理制訂的給藥方案可以達到更高的療效和清除病原PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeabove

MICCmax/

MICAUC/

MICAUCBC88PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mLClinInfectDis2001Sep15;33Suppl3:S233-7TimeaboveMIC（T>MIC）

β-內(nèi)酰胺類

大環(huán)內(nèi)酯類

克林霉素

糖酞類Cmax/MICAUC/MIC

氨基糖苷類

氟奎諾酮類各種抗菌藥物的療效及相關性

PK/PDparameters89ClinInfectDis2001Sep15;33抗菌藥類型持續(xù)殺菌殺菌活力參數(shù)β內(nèi)酰胺類時間依賴型輕度～中度T>MIC克林霉素時間依賴型輕度～中度T>MIC紅霉素時間依賴型輕度～中度T>MICTMP-SMZ時間依賴型輕度～中度T>MIC噁唑烷酮類時間依賴型輕度～中度T>MIC氟喹諾酮類濃度依賴型長效AUC24/MIC，Cmax/MIC氨基糖苷類濃度依賴型長效AUC24/MIC，Cmax/MIC甲硝唑濃度依賴型長效AUC24/MIC，Cmax/MIC阿奇霉素時間依賴型長效AUC24/MIC鏈陽性菌素時間依賴型長效AUC24/MIC四環(huán)素類時間依賴型長效AUC24/MIC萬古霉素時間依賴型長效AUC24/MIC酮內(nèi)酯類時間依賴型長效AUC24/MICPK/PD原則一些抗菌藥物的藥效學特點90抗菌藥類型持續(xù)殺菌殺菌活力參數(shù)β內(nèi)酰胺類時間依賴型輕度～中度T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%：血藥濃度超過MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值，即T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔MIC90時間濃度PK/PD原則——時間依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù)91T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%=T>根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數(shù)和藥物對細菌的MIC值藥物參數(shù)給藥次數(shù)β內(nèi)酰胺類血藥濃度超過MIC的時間至少為2次給藥間期的50%，以使T＞MIC的時間盡可能的長1日多次給藥大環(huán)內(nèi)酯類（不包括阿奇霉素）治療敏感性較差的細菌感染時應使血藥濃度持續(xù)高于MIC，多次給藥阿奇霉素、四環(huán)素類及糖肽類應使AUC24/MIC≥75。由于本類藥物有較長的抗生素后效應（PAE）每日給藥1-2次。無需持續(xù)靜脈滴注氨基苷類應使Cmax/MIC≥81日1次給藥氟喹諾酮類治療嚴重感染時應AUC24/MIC≥125，Cmax/MIC≥8；治療肺炎鏈球菌肺炎時AUC24/MIC應為25-63每日給藥次數(shù)不宜多92根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數(shù)和藥物對細菌（2）蒙特卡洛分析法93（2）蒙特卡洛分析法29頭孢類：B/A（%）=50~60%94頭孢類：B/A（%）=50~60%30ScandJInfectDisSuppl96:11-16,1995抗菌藥物發(fā)揮作用所必需的

TimeaboveMIC抗生素B／A（%）

碳青霉烯類

頭孢類

青霉素類30-40%50-60%50-60%給藥間隔的多少%合適？＜B／A（%）＞

B:TimeaboveMIC時間A:給藥間隔時間95ScandJInfectDisSuppl96:114μg/ml4μg/ml

3.2hr

40%24小時內(nèi)3.2×3=9.6小時9.6/24×100%=40%

如果

1μg/ml

5.1hr

64%美羅培南1.0gq8h

TimeaboveMIC中島光好等；Chemotherapy,40(S-1):258-275,1992血中濃度時間（μg/mL）964μg/ml4μg/ml3.2hr40%美羅培南1.（3）給藥持續(xù)時間97（3）給藥持續(xù)時間33為了保持重癥且高危病人在治療感染的全過程血藥濃度80%-100%T>MIC，還可以在給藥方法上想辦法，如將點滴時間由通常的30分延長到1小時,2小時或3小時。在特別嚴重情況下,甚至可以24小時持續(xù)點滴。98為了保持重癥且高危病人在治療感染的全過程血藥濃度80%-10點滴hour0.51234hr2.93.23.74.35.0%24.226.730.835.841.7美平ＭＩＣ４μｇ／ｍｌ美平

1.0g×2

／日TimeaboveMIC

(點滴時間從０．５?１．０?２．０?３．０?４．０hr逐漸延長)99點滴hour0.51234hr2.93.23.74.35.0（四）如何控制細菌耐藥存在耐藥機制：耐藥監(jiān)測，合理使用抗生素，避開耐藥機制。藥物的誘導和選擇作用：抗生素限制、控制和交替使用，降低選擇性壓力。耐藥突變株的播散：感染控制、消毒隔離措施100（四）如何控制細菌耐藥存在耐藥機制：耐藥監(jiān)測，合理使用抗生素10137抗菌藥物的廣泛應用

臺灣,2001年以前社區(qū)抗菌藥物的廣泛應用65.4%用于呼吸道感染（RTI）:1/3用于急性上呼吸道感染（URTI）醫(yī)院外科預防的不合理應用

(使用時機和持續(xù)時間)ICUs內(nèi)的廣泛應用農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)的廣泛應用

102抗菌藥物的廣泛應用

臺灣,2001年以前社區(qū)抗菌藥物的廣耐藥控制策略

臺灣疾控中心：COA-2001從非處方藥品清單中剔除在上呼吸道感染URTI中控制使用外科預防的合理應用Antibioticinterventioninhospitalsettings減少動物應用103耐藥控制策略

臺灣疾控中心：COA-2001從非處方藥品清單我國政策非處方→處方醫(yī)保限制處方限制抗菌藥物臨床應用指導原則督查醫(yī)藥分離？104我國政策非處方→處方40I、做好指導抗菌藥物臨床應用的實驗室工作

（1）常規(guī)藥敏試驗紙片擴散法肉湯稀釋法微量肉湯稀釋法

E試驗105I、做好指導抗菌藥物臨床應用的實驗室工作

（1）常規(guī)藥敏試驗（2）開展特殊耐藥機制

的檢測和報告106（2）開展特殊耐藥機制

的檢測和報告42產(chǎn)超廣譜酶肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌：選用亞胺培南、美羅培南、某些β內(nèi)酰胺酶抑制劑復方和其他敏感抗菌藥

幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用

——耐藥革蘭陰性菌感染107產(chǎn)超廣譜酶肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌：選用亞胺培南、美羅培南、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌：環(huán)丙沙星、氨基苷類，多粘菌素（粘菌素）或根據(jù)藥敏結果選用。通常需聯(lián)合用藥耐碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基苷類、第三代頭孢菌素等的鮑曼不動桿菌：用舒巴坦復方制劑，如氨芐西林-舒巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦；多粘菌素（粘菌素）、聯(lián)合用藥（如氨基苷類與上述藥物聯(lián)合）

幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用

——耐藥革蘭陰性菌感染108耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌：環(huán)丙沙星、氨基苷類，多粘菌素（粘菌MRSA及MRCNS感染：選用萬古霉素或替考拉寧。磷霉素、復方磺胺甲噁唑、利福平等可根據(jù)情況與糖肽類藥聯(lián)合使用耐萬古霉素腸球菌屬感染：新開發(fā)品種如利奈唑胺、奎奴普丁－達福普汀等（國內(nèi)均未上市），但后者對糞腸球菌無作用根據(jù)藥敏結果聯(lián)合用藥（磷霉素、利福平、氟喹諾酮類、米諾環(huán)素等）。磷霉素聯(lián)合呋喃妥因可能對尿路感染有效

幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用

——耐藥金葡菌和腸球菌感染109MRSA及MRCNS感染：幾種耐藥菌感染的抗菌藥