1微生物耐藥基礎(chǔ)與臨床2感染性疾病的現(xiàn)狀新病原體不斷出現(xiàn)、已控制的病原體死灰復(fù)燃

易感人群的不斷增加感染因子在非感染性疾病中的作用明顯醫(yī)院感染日趨嚴(yán)重細(xì)菌耐藥日趨嚴(yán)重感染病的現(xiàn)狀與未來(lái)

3新出現(xiàn)或“再出現(xiàn)”的感染性疾病

emergingandre-emerginginfectiousdiseases新病原體不斷出現(xiàn)：HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus

新型肝炎、新型克－雅?。ǒ偱２。┠c桿菌O157、霍亂O139

環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis…老病卷土重來(lái)：肺結(jié)核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱和登革出血熱…4M.tuberculolsisE.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis

AcinetobacterS.aureausSomeofFamiliarAntibioticsResistantBacteria5細(xì)菌耐藥嚴(yán)重影響現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展！細(xì)菌耐藥問(wèn)題已成為人類所面臨的公共衛(wèi)生范疇的、具有災(zāi)難性的難題。細(xì)菌耐藥性是21世紀(jì)全球關(guān)注的熱點(diǎn)，它對(duì)人類生命健康所構(gòu)成的威脅絕不亞于艾滋病、癌癥和心血管疾病。美國(guó)因細(xì)菌耐藥增加醫(yī)療費(fèi)用超過(guò)40億美元!

6免疫缺陷人群不斷增加：機(jī)會(huì)性真菌和呼吸道病毒性肺炎…細(xì)菌耐藥愈演愈烈：PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…

－ESBL、ampC、SSBL、金屬酶….

－MDR結(jié)核菌…

7人類智慧挑戰(zhàn)病原菌

細(xì)菌耐藥挑戰(zhàn)人類智慧●沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗菌藥物以前●1940年開(kāi)始，抗菌藥物的生產(chǎn)和應(yīng)用●20世紀(jì)，耐藥菌的廣泛存在●后抗菌藥物時(shí)代81928年，細(xì)菌學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)第一個(gè)抗菌藥物，青霉素。抗菌藥物是人類歷史及微生物學(xué)史上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一91942年，青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了許多人的生命?！鞍l(fā)現(xiàn)青霉素及其臨床效用”而分享1945年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)。弗洛里

Florey弗萊明Fleming錢恩Chain10DiscoveryofAntibacterialAgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940

195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporinCEthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNeweraminoglycosidesSemi-syntheticpenicillins&cephalosporinsNewercarbapenemsTrinemsSyntheticapproachesEmpiric

screeningNewermacrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-syntheticglycopeptidesSemi-syntheticstreptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol11目前使用的抗菌藥物有上千種?？咕幬锏陌l(fā)現(xiàn)和使用開(kāi)創(chuàng)了人類戰(zhàn)勝細(xì)菌的新局面，很多傳染病的發(fā)病率和病死率大大降低，人類壽命顯著提高。發(fā)現(xiàn)抗菌藥物是人類歷史及微生物學(xué)史上最偉大的成就之一12“Closethebookoninfectiousdisease”“Infectiousdiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture”13抗生素時(shí)代，感染仍是

人類健康的主要威脅之一IIIIIIII14細(xì)菌耐藥問(wèn)題接踵而至1942年報(bào)道金葡菌對(duì)青霉素耐藥。20世紀(jì)40年代耐藥率僅為1%，20世紀(jì)末超過(guò)了90%。1961年甲氧西林（methicillin）問(wèn)世，不久即報(bào)告出現(xiàn)耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。后來(lái)研發(fā)的萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA一直相當(dāng)敏感，但在20世紀(jì)90年代末期，又有金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低的報(bào)告，2002年以來(lái)先后報(bào)道對(duì)萬(wàn)古霉素完全耐藥的金葡菌。15

全球關(guān)注的高耐藥多重耐藥菌（multidrugresistance,MDR）

多重耐藥結(jié)核分枝桿菌MDR-TB

甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌MRSA

萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌VRSA

萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌VRE

青霉素耐藥肺炎鏈球菌PRSP

多重耐藥銅綠假單胞菌MDR-PA16耐藥菌的精銳部隊(duì)---ESKAP腸球菌銅綠假單胞菌

肺炎克雷伯菌鮑曼不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌腸桿菌1718

超級(jí)細(xì)菌(superbug)

，產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌攜帶新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NewDelhimetallo-beta-lactamase，NDM-1），即碳青霉烯酶金屬β-內(nèi)酰胺酶：水解β-內(nèi)酰胺類抗生素。來(lái)源與傳播：該基因在一位赴印度接受手術(shù)治療的瑞典患者身上發(fā)現(xiàn)，因此以新德里命名；但印度不認(rèn)同這樣的命名。目前已在世界各國(guó)廣泛傳播。19對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，即對(duì)青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物廣泛耐藥。對(duì)環(huán)丙沙星也不敏感，僅對(duì)多粘菌素敏感。甚至對(duì)部分患者來(lái)說(shuō)，所有抗生素皆無(wú)效用。產(chǎn)生此酶的基因可以通過(guò)基因水平轉(zhuǎn)移從一個(gè)菌株轉(zhuǎn)移到另一個(gè)。超級(jí)細(xì)菌(superbug)，產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌20人類的貪婪和無(wú)知----

抗菌藥物的濫用21In1929Flemingsaid: "Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant."22MRSA的發(fā)生率與三代頭孢使用量的關(guān)系美國(guó)，紐約231941青霉素1960甲氧苯青霉素（半合成）1943鏈霉素1962林可霉素1945頭孢菌素1962喹諾酮類（人工合成）1950四環(huán)素1970青霉烯類1952紅霉素1980單環(huán)β-內(nèi)酰胺類1956萬(wàn)古霉素2010？？

新抗生素開(kāi)發(fā)的速度（10年），

遠(yuǎn)沒(méi)有耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的速度快（2年）。24后抗生素時(shí)代真的會(huì)來(lái)嗎？254月9日CCTV（新聞聯(lián)播）北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科前一陣收治了一名普通的咳嗽患者，盡管醫(yī)生竭盡全力為這位患者試用了多種類型的抗生素，都遏制不了病情的發(fā)展，最后上了萬(wàn)古霉素，可是還是沒(méi)有效果?；颊咦罱K很快就死亡了。我們的醫(yī)生們非常納悶，究竟是什么原因？在死者家屬的同意下，專家們對(duì)尸體進(jìn)行了醫(yī)學(xué)解剖研究，然而檢查結(jié)果卻出人意料！尸體解剖就發(fā)現(xiàn)他的體內(nèi)存在著大量的耐藥菌的感染，而這些耐藥菌是對(duì)目前使用的這些抗生素是沒(méi)有效果的！死者體內(nèi)的那種致人死命的耐藥菌又從何得來(lái)的呢？原來(lái)，他每天在單位食堂吃飯，顧慮單位食堂不干凈，可能會(huì)有一些細(xì)菌在里面，所以每次吃完飯都要吃兩?？股?，天天吃，日積月累，最后一個(gè)普通的感冒就結(jié)束了他的生命。26國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀細(xì)菌耐藥嚴(yán)重濫用抗生素的總體情況嚴(yán)重，意識(shí)淡漠，發(fā)展趨勢(shì)難以預(yù)料。27中國(guó)的細(xì)菌好厲害

一家著名的日用品公司想在中國(guó)推出一種新型的女用月經(jīng)棉塞，根據(jù)國(guó)外婦女使用該產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)，如果使用不當(dāng)則有發(fā)生“陰道棉塞病”的潛在危險(xiǎn)。推廣前對(duì)中國(guó)的金黃色葡萄球菌耐藥情況作一次調(diào)查，得出的結(jié)論是中國(guó)的細(xì)菌好厲害，推廣計(jì)劃因而擱置。28環(huán)境直接接觸個(gè)人環(huán)境人類在我國(guó)，導(dǎo)致濫用抗生素有多方面的原因：醫(yī)生，患者，社會(huì)，食品。292006-2007年度衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)用范圍 應(yīng)用類型有疑問(wèn)的應(yīng)用人類用住院患者74％

20%-50%不需要

外科患者高達(dá)97%

社區(qū)80%

農(nóng)業(yè)用治療性？%40%-80%高度懷疑

預(yù)防或促生長(zhǎng)80%WHO推薦：抗生素醫(yī)院使用率為30％美英等發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)院：使用率22％～25％中國(guó)衛(wèi)生部要求抗生素使用在50％以內(nèi)30

抗生素濫用的后果：

1、細(xì)菌感染治療失敗，病人花了高昂醫(yī)療費(fèi)，未能挽救生命，醫(yī)患關(guān)系緊張；

2、耐藥性-耐藥基因的傳播；

3、破壞人體微生態(tài)，影響機(jī)體免疫功能；

4、社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失，大量產(chǎn)品退回消毀?！皭盒匝h(huán)”：感染—用抗生素—培養(yǎng)出耐藥菌株—造成新的感染—再用抗生素311998年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志

《多重耐藥——一個(gè)時(shí)代的標(biāo)志》抗菌藥物只要使用了足夠時(shí)間，就會(huì)出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性，如使用青霉素25年后出現(xiàn)耐青霉素球菌、氟喹諾酮使用10年后出現(xiàn)了腸桿菌耐藥；細(xì)菌耐藥性是進(jìn)化的必然，隨著抗菌藥物的應(yīng)用，耐藥性從低度向中度、高度耐藥轉(zhuǎn)變；對(duì)一種抗菌藥物耐藥的微生物可能對(duì)其他抗菌藥物也耐藥；細(xì)菌耐藥性的消亡很慢；使用抗菌藥物治療后，患者容易攜帶耐藥菌。32細(xì)菌的進(jìn)化和人類才智的對(duì)抗我們=10%人+90%細(xì)菌

成年人有1013個(gè)細(xì)胞，居住在我們腸道內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量是1014個(gè)。細(xì)菌每20分鐘增殖一代，人類則是每30年。細(xì)菌間的友好合作：細(xì)菌有有效的基因轉(zhuǎn)移機(jī)制來(lái)傳遞對(duì)藥物的抵抗力?？股氐氖褂么龠M(jìn)了有抵抗力的細(xì)菌種類，以達(dá)爾文式的選擇進(jìn)化。新抗生素的開(kāi)發(fā)速度已經(jīng)減慢了，有抗性的微生物不斷形成。33細(xì)菌如何對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性？抗菌藥物的使用與細(xì)菌耐藥性形成的關(guān)系？如何正確使用抗菌藥物？34基因突變獲得外源基因耐藥菌的播散誘導(dǎo)篩選抗生素的生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用為細(xì)菌耐藥埋下了伏筆。35高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能/肝功能/細(xì)菌的特性對(duì)藥物敏感性抗菌譜毒性藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)36認(rèn)識(shí)細(xì)菌耐藥的嚴(yán)重性理解細(xì)菌耐藥性的形成機(jī)制掌握細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)的方法掌握抗菌藥物使用的基本原則了解控制細(xì)菌耐藥性形成的措施37本課程安排第一講課程開(kāi)篇第二講抗菌藥物的種類和作用機(jī)制第三講細(xì)菌耐藥機(jī)制第四講細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)第五講抗真菌藥物與真菌耐藥第六講抗菌藥物與人體微生態(tài)第七講抗菌藥物的臨床應(yīng)用第八講臨床微生物實(shí)驗(yàn)室見(jiàn)習(xí)課堂討論，綜述，考試38“抗菌治療的附加損害”“附加損害”一詞指的是抗菌治療引起的生態(tài)學(xué)不良反應(yīng):選擇出耐藥菌株，出現(xiàn)不希望的發(fā)展:如耐藥菌的定殖或感染。PatersonDLetalClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.39對(duì)抗生素耐藥菌的選擇作用使用頭孢菌素和喹諾酮導(dǎo)致的“附加損害”藥物種類，選擇的病原體第三代頭孢菌素耐萬(wàn)古霉素的腸球