公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試衛(wèi)生毒理學(xué)知識(shí)點(diǎn)毒理學(xué)是一門研究化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物體的毒性反響、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率和毒性作用機(jī)制的科學(xué)，也是對(duì)毒性作用進(jìn)行定性和定量評(píng)價(jià)的科學(xué)。下面是為大家的公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師衛(wèi)生毒理學(xué)知識(shí)點(diǎn)，希望對(duì)大家有所幫助。（一）生物轉(zhuǎn)運(yùn)的概念吸收、分布和排泄過程稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)。是外源化學(xué)物通過一系列生物膜的過程。是處置的環(huán)節(jié)之一（處置包含生物轉(zhuǎn)運(yùn)--吸收、分布、排泄，和生物轉(zhuǎn)化--代謝兩個(gè)環(huán)節(jié)）。（二）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過和易化擴(kuò)散三種。.簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散又稱脂溶擴(kuò)散，指外源化學(xué)物從濃度高側(cè)直接穿過生物膜向濃度低側(cè)進(jìn)行的擴(kuò)散性轉(zhuǎn)運(yùn)，是外源化學(xué)物通過生物膜的主要方式。不耗能，無(wú)載體。擴(kuò)散速率濃度梯度正比，還有其他影響因素。（1）脂溶性：可用脂/水分配系數(shù)表示。該系數(shù)越大，越易溶于脂肪，轉(zhuǎn)運(yùn)的速率越快。（2）解離狀態(tài)：非解離態(tài)的極性弱，脂溶性好，容易跨膜擴(kuò)散。弱有機(jī)酸、有機(jī)堿解離態(tài)或非解離態(tài)的比例，取決于其本身的解離常數(shù)pKa和體液的pH。.濾過透過生物膜上親水溶性孔道的過程。借助于流體靜壓和滲透壓使水通過膜上的微孔，化學(xué)物隨之轉(zhuǎn)運(yùn)。只能通過分子量小于100、不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和02、CO2等氣體分子。.易化擴(kuò)散又稱載體擴(kuò)散，系指利用載體由高濃度側(cè)經(jīng)生物膜向低濃度側(cè)移動(dòng)的過程。不需消耗能量。（三）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指外源化學(xué)物經(jīng)生物膜由濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。具有以下特點(diǎn)：①需載體;②耗能;③特異選擇性，只有具備一定結(jié)構(gòu)的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運(yùn);④載體可飽和;⑤可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制。易化擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)又合稱為載體中介轉(zhuǎn)運(yùn)。（四）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜外表張力改變，流動(dòng)性、變形運(yùn)動(dòng)，引起外包或內(nèi)凹.胞吞入胞作用：①吞噬作用;②胞飲作用；.胞吐出胞作用。（一）吸收途徑和影響因素.吸收的概念是指外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外外表或內(nèi)外表（如皮膚、消化道粘膜和肺泡）的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血液循環(huán)的過程。.吸收途徑和影響因素（1）經(jīng)胃腸道：胃腸道是外源化學(xué)物的主要吸收途徑。主要是通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散，僅有少數(shù)專用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。也可通過胞飲和吞噬作用吸收顆粒狀物質(zhì)。吸收可在任何部位進(jìn)行。小腸上段是吸收的主要部位。由于小腸具有極大外表積，絨毛和微絨毛可使其外表積增加600倍左右。影響吸收或改變毒性因素：①酸堿度（胃內(nèi)口血.0，小腸pH6.6，弱有機(jī)酸如苯甲酸，弱有機(jī)堿如苯胺）；②解離情況;③胃腸道內(nèi)容物、④胃排空時(shí)間及腸蠕動(dòng)。首過消除（效應(yīng)）先通過門靜脈系統(tǒng)達(dá)肝，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)。降低毒物原型濃度。（2）經(jīng)呼吸道：空氣中的化學(xué)物經(jīng)呼吸道吸收。肺是主要吸收器官。吸收的速度相快，僅次于靜脈注射。氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）的水溶性影響其吸收部位。易溶于水的氣體如氨、氯氣等在上呼吸道吸收，水溶性較差的氣體如二氧化氮、光氣等那么可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收。主要經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散透過。其吸收速率受多種因素影響，①濃度（分壓）差;②血/氣分配系數(shù)（當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的分壓到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比）；③血中的溶解度;④肺通氣量和血流量（血/氣分配系數(shù)低取決于經(jīng)肺血流量;高的物質(zhì)那么取決于呼吸的頻度和深度）。氣溶膠（煙、霧、粉塵）的吸收取決于粒徑的大小。直徑>10口m者鼻咽部;2?5um者氣管支氣管;<1口m者可在肺泡內(nèi)擴(kuò)散而沉積下來(lái)。阻留在呼吸道外表粘液上的顆粒物，纖毛運(yùn)動(dòng)使其逆向移動(dòng)，最后由痰咳出或咽入胃腸道。（3）經(jīng)皮膚吸收：可分為兩個(gè)時(shí)相：穿透相和吸收相。其限速階段是穿透相。經(jīng)皮膚吸收的主要簡(jiǎn)單擴(kuò)散。故經(jīng)皮膚吸收好的外源化學(xué)物應(yīng)具備脂水兼溶的性質(zhì)。（4）經(jīng)其他途徑：注射進(jìn)行染毒。（二）分布和影響因素1.分布的概念和毒理學(xué)意義(1)分布：是指化學(xué)物通過吸收后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織細(xì)胞的過程。(2)不均勻分布的原因：器官或組織的血流量、對(duì)化學(xué)物親和力、經(jīng)膜擴(kuò)散速率。(3)貯存庫(kù)(蓄積)：化學(xué)物局限分布以相對(duì)較高的濃度相對(duì)集中地存在于某些組織器官中的現(xiàn)象。濃集的部位可能是外源化學(xué)物的主要毒作用部位——靶器官。更多的情況是外源化學(xué)物對(duì)于蓄積部位并未顯示出明顯的毒作用，它們只是沉積在其中，這些組織器官稱為貯存庫(kù)。貯存庫(kù)意義：①保護(hù)作用，可減少外源化學(xué)物到達(dá)靶器官的數(shù)量從而減弱其毒性作用。②但又由于貯存庫(kù)中的外源化學(xué)物與其在血液中的游離態(tài)局部處于動(dòng)態(tài)平衡，隨著血液中游離態(tài)毒物的消除，貯存庫(kù)中的物質(zhì)會(huì)釋放到血液循環(huán)中來(lái)。這樣，成為了體內(nèi)不斷釋放毒物的，大量時(shí)可引起毒性反響。③可能延緩消除過程及延長(zhǎng)毒作用時(shí)間。如DDT貯存于脂肪組織中，不呈現(xiàn)毒性作用。但在饑餓情況下，脂肪儲(chǔ)藏被動(dòng)用提供能量，貯存的DDT游離出來(lái)，可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的損害。2.影響分布的主要因素(1)與血漿蛋白結(jié)合：血漿中各種蛋白均有結(jié)合的能力，白蛋白的結(jié)合能力最強(qiáng)。①可逆性，結(jié)合型與游離型的外源化學(xué)物處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。②飽和性。③競(jìng)爭(zhēng)性，可取代已結(jié)合的外源化學(xué)物，使之成為游離型而發(fā)揮毒性。如DDE(DDT的代射產(chǎn)物)置換已與白蛋白結(jié)合的膽紅素，使其游離于血中出現(xiàn)黃疸。(2)與肝、腎組織成分結(jié)合：肝、腎組織濃集多種外源化學(xué)物。肝、腎有一種可誘導(dǎo)的金屬硫蛋白能與鎘、汞、鉛、鋅結(jié)合。(3)在脂肪組織貯存：脂溶性有機(jī)物分布和蓄積在體脂內(nèi)。(4)在骨骼中蓄積：如氟離子可取代羥基磷灰石晶格中的0H-,使骨氟含量增加。蓄積在骨骼中的外源化學(xué)物有無(wú)毒作用，取決于其本身的性質(zhì)(如骨氟、鉛)對(duì)骨那么無(wú)明顯毒性。(5)特殊屏障：機(jī)體內(nèi)有一些生物膜屏障，可阻止或減少外源化學(xué)物進(jìn)入某種組織器官，具有重要的毒理學(xué)意義。①血腦屏障：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接，幾乎沒有空隙，在毛細(xì)血管周圍被星形膠質(zhì)細(xì)胞胞突所包繞。②胎盤屏障：系由位于母體與胚胎血液循環(huán)之間的一層或數(shù)層細(xì)胞構(gòu)成。細(xì)胞層數(shù)隨不同動(dòng)物種屬和不同妊娠階段而異。(三)排泄途徑和影響因素1.排泄的概念是指化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。2.排泄途徑和影響因素(1)腎臟排泄：腎臟是排泄外源化學(xué)物最重要的器官，效率極高。①腎小球?yàn)V過：腎小球毛細(xì)血管有較大的膜孔(約70nm)。分子量＜60000的都可通過腎小球?yàn)V過。②腎小管重吸收：進(jìn)入腎小管的產(chǎn)物但凡脂溶性較高者，被腎小管上皮細(xì)胞以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式重吸收入血。當(dāng)尿呈酸性時(shí)，有利于堿性毒物的解離與排出，反之亦然。③腎小管主動(dòng)分泌：在腎近曲小管存在有機(jī)酸類和有機(jī)堿類兩種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，逆梯度濃度分泌至腎小管。(2)肝膽排泄(腸肝循環(huán))：是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，可看成是經(jīng)腎臟排泄的補(bǔ)充途徑。較大分子的物質(zhì)經(jīng)膽汁排泄(通常分子量＞300)。在肝臟至少有三種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性有機(jī)物)。經(jīng)膽汁排泄的主要是在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，如谷胱甘肽結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物。腸肝循環(huán)：隨膽汁進(jìn)入腸道的化學(xué)物，一局部由于腸液或腸道菌群的作用，脂溶性增加而被腸道重吸收，再度回到肝臟。致毒物從腸道排泄的速度減慢，生物半減期延長(zhǎng)，毒作用對(duì)機(jī)體不利。(3)經(jīng)肺排泄：以氣態(tài)存在的物質(zhì)，經(jīng)肺排泄。(4)其他途徑排泄：毒物經(jīng)乳汁排泄具有重要的毒理學(xué)意義。經(jīng)乳汁由母體轉(zhuǎn)運(yùn)給嬰兒，也可由牛乳轉(zhuǎn)移至人。經(jīng)毛發(fā)排泄，毛發(fā)中重金屬的含量可作為生物監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。(一)概念1.毒物動(dòng)力學(xué)：涉及建立數(shù)學(xué)模型并用速率論的理論來(lái)提醒化學(xué)毒物數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。時(shí)一量關(guān)系是毒物動(dòng)力學(xué)研究的核心問題。毒物動(dòng)力學(xué)研究的目的是：①求出動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以說(shuō)明不同染毒頻度、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，為完善毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù);②根據(jù)毒物時(shí)-量變化規(guī)律與毒理學(xué)效應(yīng)強(qiáng)度和性質(zhì)之間的關(guān)系，明確靶器官、解釋毒作用機(jī)制，用于人的危險(xiǎn)度評(píng)定。2.消除：由于使化學(xué)毒物代謝轉(zhuǎn)化為新的衍生物與將其排泄到體外的結(jié)果都是使原物質(zhì)在體內(nèi)的數(shù)量減少，在經(jīng)典毒物動(dòng)力學(xué)的研究中難以將其準(zhǔn)確區(qū)分，故把代謝過程與排泄過程合稱為消除。3.時(shí)-量曲線：化學(xué)毒物的血漿濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過程，可用時(shí)-量關(guān)系來(lái)表示。在染毒后不同時(shí)點(diǎn)采集血樣，測(cè)定毒物濃度;以血漿毒物濃度為縱坐標(biāo)、時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖即為毒物時(shí)間-濃度曲線，簡(jiǎn)稱時(shí)-量曲線。通過該曲線可定量的分析化學(xué)毒物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。4.一室開放模型：化學(xué)毒物吸收入血后，能夠迅速而均勻地分布到全身體液和各組織臟器中，即刻到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡，稱為一室模型。如化學(xué)毒物以各種途徑、不可逆地從機(jī)體排泄或經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化過程的，稱為一室開放模型。5.二室開放模型：化學(xué)毒物吸收入血后，在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不同。毒物先進(jìn)入中央室（又稱I室，包括血液以及供血豐富、血流通暢的組織器官，如腎、心、肝、肺等），再較緩慢地進(jìn)入周邊室（又稱n室，為供血量少、血流緩慢或毒物不易進(jìn)入的組織臟器，如脂肪、皮膚、骨骼、靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)的肌肉等），表現(xiàn)為一種有層次的分布過程，稱為二室模型。當(dāng)毒物可于中央室或周邊室經(jīng)由代謝或排泄過程消除時(shí)，稱之為二室開放模型。大多數(shù)化學(xué)毒物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)符合二室開放模型。6.非線性動(dòng)力學(xué)：進(jìn)入體內(nèi)的化學(xué)毒物數(shù)量過多，使機(jī)體的生物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化及蛋白質(zhì)結(jié)合能力被飽和后，其血漿濃度的變化不再符合一級(jí)速率過程，而是遵循零級(jí)速率過程的特點(diǎn)并可用米曼方程表示，此種情況稱為非線性動(dòng)力學(xué)。非線性動(dòng)力學(xué)過程具有重要的毒理學(xué)意義。因?yàn)榉显搫?dòng)力學(xué)特征的化學(xué)毒物從體內(nèi)消除的速率相對(duì)緩慢，可在靶器官中以較高濃度停留較長(zhǎng)的時(shí)間，有利于發(fā)揮毒性。特別是在重復(fù)或連續(xù)接觸的條件下，機(jī)體內(nèi)的毒物總量可能會(huì)無(wú)限度的增高，以致不會(huì)有一個(gè)穩(wěn)態(tài)的坪值存在。此時(shí)，化學(xué)毒物的劑量-反響關(guān)系不復(fù)存在，表現(xiàn)為其生物學(xué)效應(yīng)的急劇增強(qiáng)。（二）毒物動(dòng)力學(xué)主要參數(shù).吸收速率常數(shù)(跖)，峰濃度(Cmax)和達(dá)峰時(shí)間(Tmax)均表示化學(xué)毒物的吸收特點(diǎn)和程度。.表觀分布容積(Vd):是表示化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布體積的重要參數(shù)。該參數(shù)只有在化學(xué)毒物均勻分布于全身組織時(shí)才與其真正占有的生理容積相等，而這種情況十分罕見，故稱之為“表觀”。但由于化學(xué)毒物在體內(nèi)到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，血漿中的濃度與各組織中的濃度之間比值相對(duì)恒定，血漿濃度的變化可以反映組織中的濃度變化。故可在染毒劑量確定后，根據(jù)血漿濃度的上下來(lái)大致估計(jì)化學(xué)毒物在體內(nèi)分布范圍的寬窄。經(jīng)靜脈注射染毒時(shí)，一房室模型計(jì)算Vd的公式為：Vd(L/kg)=X0(染毒劑量，mg/kg)/C0(時(shí)間為零時(shí)毒物的血漿濃度，mg/L).消除速率常數(shù)(除)：表示單位時(shí)間內(nèi)化學(xué)毒物從體內(nèi)消除的量占體存總量的比例，單位為時(shí)間的倒數(shù)卜-1。對(duì)于特定的化學(xué)毒物而言，其降值為一常數(shù)。Ke的大小反映了化學(xué)毒物從機(jī)體消除的速度快慢。例如，某毒物的Ke值為0.1hT，即表示該物質(zhì)每小時(shí)約有體存總量的10%被消除。Ke是毒物動(dòng)力學(xué)的重要參數(shù)，與其他消除過程相關(guān)的參數(shù)有關(guān)。.曲線下面積(AUC):指化學(xué)毒物從血漿中出現(xiàn)開始到完全消除為止這一時(shí)間過程內(nèi)時(shí)一量曲線下覆蓋的總面積。AUC是一個(gè)反映機(jī)體吸收和消除能力大小的參數(shù)。當(dāng)吸收量一定時(shí)，化學(xué)毒物的AUC越大，從機(jī)體消除的速度越慢。經(jīng)靜脈注射染毒時(shí)，一房室模型計(jì)算AUC的公式為：AUC(mg/L?h-1)=X0/Vd?Ke=C0/Ke.生物半減期（t1/2）:指化學(xué)毒物的血漿濃度下降一半所需要的時(shí)間。它是衡量機(jī)體消除化學(xué)毒物能力的又一重要參數(shù)。如前所述，凡體內(nèi)過程屬于一級(jí)速率的化學(xué)物，其半減期為