第三十四章胰島素及口服(kǒufú)降血糖藥————主要用于治療糖尿病

第一頁，共二十八頁。糖尿病概述(ɡàishù)糖尿病是一種全身慢性代謝性疾病。是由于胰島素分泌絕對或/和相對不足，胰島素的生物效應(yīng)降低，引起的以高血糖為特征的一組代謝病。持續(xù)的高血糖會引起多器官的損害、功能異?；蛩ソ撸缪?、腎臟、神經(jīng)、心、腦、腎及血管等的病理改變。糖尿病典型(diǎnxíng)的癥狀是“三多一少”，即多飲、多尿、多食及消瘦。

第二頁，共二十八頁。糖尿病的分類(fēnlèi)Ⅰ型糖尿病-胰島素依賴性糖尿病

（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）

Ⅱ型糖尿病-非胰島素依賴型糖尿?。╪on-insulindependentdiabetesmellitus，NIDDM）第三頁，共二十八頁。第一節(jié)胰島素

胰島素（insulin）是由胰島B細(xì)胞分泌，由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)。藥用胰島素多從豬、牛的胰腺提取?？沙蔀榭乖疬^敏反應(yīng)。目前通過(tōngguò)DNA重組技術(shù)人工合成胰島素，也可將豬胰島素改造獲得人胰島素。第四頁，共二十八頁。〔體內(nèi)過程〕

口服無效，注射給藥，皮下注射吸收快。加入堿性蛋白質(zhì)（如精蛋白、珠蛋白），提高其等電點(diǎn)，降低溶解度，使吸收緩慢，再加鋅使之穩(wěn)定(wěndìng)，延長一次給藥的作用時間。有速效、中效、長效、單組分胰島素制劑之分。第五頁，共二十八頁?！菜幚碜饔谩?/p>

1.降糖作用（１）通過增強(qiáng)載體的作用來促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)（２）糖代謝：加速葡萄糖的氧化和酵解，促進(jìn)糖原的合成和儲存；抑制糖原分解和異生，從而使血糖降低。（３）脂肪代謝：增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪的合成抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成，減輕脂肪酸對葡萄糖氧化的抑制。第六頁，共二十八頁。（４）蛋白質(zhì)代謝：增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，限量糖異生的原料來減少糖異生。２.鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)激活(jīhuó)轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞增加細(xì)胞內(nèi)K+濃度，降低血鉀。第七頁，共二十八頁。胰島素制劑(zhìjì)的作用機(jī)制

第八頁，共二十八頁?！才R床應(yīng)用〕1.是治療I型糖尿病的最重要藥物

2.Ⅱ型經(jīng)控制飲食和口服藥物不能控制血糖水平

3.發(fā)生(fāshēng)各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病

4.合并重度感染

5.細(xì)胞內(nèi)缺鉀者第九頁，共二十八頁?！膊涣挤磻?yīng)〕1.低血糖癥

癥狀：饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等。

注意(zhùyì)：掌握癥狀。嚴(yán)重可致休克，甚至死亡。預(yù)防：很重要，病人掌握“熟知反應(yīng)”救治：補(bǔ)糖(飲糖水或靜注高糖)2.過敏反應(yīng)第十頁，共二十八頁。〔不良反應(yīng)〕3.胰島素抵抗

（１）急性抵抗是由于機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)（如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）所致。---體內(nèi)拮抗胰島素的物質(zhì)增多。（２）慢性抵抗——與“二體”相關(guān)----胰島素抗體----胰島素受體:數(shù)量減少，結(jié)合力降低4.脂肪(zhīfáng)萎縮第十一頁，共二十八頁。胰島素的發(fā)現(xiàn)古印度的佛教經(jīng)典記載：昆蟲追逐一定人群的尿液。公元前500年，我國的《皇帝內(nèi)經(jīng)》將這類疾病描述，命名為“消渴癥”。

1889年兩位德國生理學(xué)家研究胰腺和脂肪消化關(guān)系(guānxì)的時候意外發(fā)現(xiàn)：狗尿、蒼蠅、嫌疑犯。1893年，德國醫(yī)學(xué)生Langerhans在研究鏡下胰腺結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)細(xì)胞團(tuán)，后來被命名為“朗格漢斯島—胰島)”20年后，奧地利兩位學(xué)者通過研究證實(shí)：去除這些細(xì)胞，糖尿病隨即發(fā)生。

1916年蘇格蘭醫(yī)生沙比－謝弗提出“朗氏小島”產(chǎn)生胰島素：拉丁文Insulin——“島”第十二頁，共二十八頁。胰島素的發(fā)現(xiàn)1921年大學(xué)助教與矯形外科醫(yī)生——班廷多倫多大學(xué)生理與生化專業(yè)學(xué)生——貝斯特多倫多大學(xué)生理學(xué)教授與代謝病權(quán)威——麥克勞德思想＋汗水＋實(shí)驗(yàn)室、工具、動物胰島素的專利權(quán)以“1元錢”的價格(jiàgé)轉(zhuǎn)交多倫多大學(xué)

第十三頁，共二十八頁。胰島素的發(fā)現(xiàn)——機(jī)遇＋幸運(yùn)＋堅(jiān)持1、可憐的法國人埃東16年前的研究2、德國內(nèi)科醫(yī)生曲爾策3、班廷（1）經(jīng)費(fèi)有限（2）借來的實(shí)驗(yàn)室賣掉汽車、自身試驗(yàn)(shìyàn)證明、13歲男孩的實(shí)驗(yàn)4、1923年的諾貝爾獎5、1941年二戰(zhàn)飛機(jī)失事與“世界糖尿病日”——11.14第十四頁，共二十八頁。胰島素的合成與分離1、20世紀(jì)40年代：氨基酸的紙上色層浸分離法。英國生物化學(xué)家：馬丁、辛格——1952年諾貝爾獎氣相色譜儀——馬丁2、英國科學(xué)家桑格發(fā)現(xiàn)胰島素分子中氨基酸排列——1958年諾貝爾獎分解和解析分子排序方法——1984年諾貝爾獎3、胰島素合成競賽1965年9月，中國科學(xué)家首次人工合成結(jié)晶牛胰島素————中國唯一獲得諾貝爾獎提名的成果。歐、美、德隨后(suíhòu)發(fā)表合成信息。第十五頁，共二十八頁。第二節(jié)口服降血糖藥

胰島素增敏藥、磺酰脲類、雙胍類、其它類（α-糖苷酶抑制藥、餐后調(diào)節(jié)血糖藥）一、胰島素增敏藥

羅格列酮

rosiglitazone

吡格列酮pioglitazone改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗和相關(guān)的代謝(dàixiè)紊亂，對Ⅱ型糖尿病和心血管并發(fā)癥療效明顯。

第十六頁，共二十八頁?！菜幚碜饔谩?.改善胰島素抵抗、降低高血糖

明顯降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素及游離脂肪酸水平。2.改善脂肪代謝紊亂(wěnluàn)

顯著降低Ⅱ型糖尿病者的甘油三酯，增加總膽固醇和HDL-C水平。

第十七頁，共二十八頁?！沧饔脵C(jī)制〕過氧化物酶增殖體受體（PPAR）在調(diào)控脂肪細(xì)胞分化和調(diào)控糖、脂肪、能量代謝等多種代謝中起著重要作用。本類藥物是PPAR強(qiáng)激動劑，調(diào)節(jié)(tiáojié)胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄，增加外周組織對胰島素的敏感性，減少肝葡萄糖生成?！才R床應(yīng)用〕

用于治療胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病?！膊涣挤磻?yīng)〕嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性。第十八頁，共二十八頁。二、磺酰脲類第一代甲苯(jiǎběn)磺丁脲tolbutamide,D860氯磺苯脲chlorpropamide第二代格列苯脲gluburide，格列吡嗪glipizide格列美脲glimepiride格列奇特(qítè)

gliclazide

活性強(qiáng)百倍(bǎibèi)

第十九頁，共二十八頁。〔體內(nèi)過程〕

口服吸收快而完全，血漿蛋白結(jié)合率高?！菜幚碜饔眉皺C(jī)制〕

1.降血糖對正常人和胰島功能尚存者有效。①主要機(jī)制：刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素與磺酰脲受體結(jié)合→阻滯ATP敏感鉀通道→細(xì)胞膜去極化→鈣通道開放(kāifàng)→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑→胰島素釋放；②降低血清糖原水平；③增加胰島素與靶組織的親和力。第二十頁，共二十八頁。

2.抗利尿作用

格列苯脲和氯磺苯脲具有，用于尿崩癥。3.抑制血小板聚集，降低血小板粘附力，刺激纖溶酶原合成〔應(yīng)用〕1.胰島功能尚存且經(jīng)飲食控制無效的Ⅱ型糖尿?。?.尿崩癥〔不良反應(yīng)〕常見皮膚過敏，胃腸不適，嗜睡，神經(jīng)痛。肝損害，白細(xì)胞減少等。嚴(yán)重為持續(xù)低血糖，老年、肝腎功能低下(dīxià)者易發(fā)生。第二十一頁，共二十八頁。三、非磺酰脲類促胰島素分泌藥

瑞格列奈、那格列奈

１、藥理作用

（１）降低餐后血糖水平

作用機(jī)制(jīzhì)同磺酰脲類

特點(diǎn)：對胰島的作用依賴于葡萄糖水平；起效快、維持時間短。

（２）長期使用可降低糖基化血紅蛋白水平，延緩Ｂ細(xì)胞功能衰竭。

２、臨床應(yīng)用：主用于降低Ⅱ型糖尿病者餐后血糖第二十二頁，共二十八頁。四、雙胍類甲福明metformin，苯乙福明phenformin１、藥理作用：明顯降低糖尿病患者血糖。2、降血糖機(jī)制：（1）抑制肝內(nèi)糖異生，使肝葡萄糖生成減少；（2）促進(jìn)組織攝取葡萄糖；（3）促進(jìn)脂肪酸氧化，增強(qiáng)肌肉、脂肪組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。3、體內(nèi)過程特點(diǎn)：口服吸收快而完全，不與蛋白結(jié)合(jiéhé)4、應(yīng)用：輕癥糖尿病，尤其肥胖者。第二十三頁，共二十八頁。

４、不良反應(yīng)：乳酸性酸血癥、酮血癥，應(yīng)嚴(yán)格控制適應(yīng)癥；尚有胃腸道反應(yīng)，低血糖等。特點(diǎn)：不降低正常人血糖(xuètáng)水平，因此又稱“抗高血糖(xuètáng)藥”五、其他類

阿卡波糖

acarbose

-糖苷酶抑制劑抑制多糖、蔗糖分解，延緩糖吸收，降低餐后血糖主要在胃腸道發(fā)揮作用，很少吸收。主用于輕癥糖尿病第二十四頁，共二十八頁。飲食與注意一、飲食1、水果類：蘋果、梨、桃、橙子、柚、荔枝、櫻桃、楊梅等

2、五谷雜糧類：小麥、燕麥、蕎麥、莜麥、小米、玉米、大豆、黑豆、薏米、綠豆、豌豆、扁豆(biǎndòu)、豆腐、豆腐皮等。

3、水產(chǎn)類：青魚、泥鰍、蚌、黃鱔、海參等。第二十五頁，共二十八頁。二、注意1、飲酒問題：可給糖尿病人帶來四大危害：（1）干擾體內(nèi)糖、脂、蛋白質(zhì)代謝;（2）促進(jìn)糖尿病急、慢性并發(fā)癥的發(fā)展;（3）阻滯降糖藥分解與排泄，易引起低血糖;（4）損害(sǔnhài)胰腺。最好在節(jié)日期間不飲酒。2、面對豐盛菜肴,少油少鹽且清淡的食品。

第二十六頁，共二十八頁。二、注意3、多吃肉、少吃飯，不科學(xué)4、定時定量，勿松動。5、無糖糕點(diǎn)，不能隨便吃：沒有蔗糖，但含多糖6、加餐(jiācān)并非加量7、五種情況下不吃水果：（1）血糖過高；（2）餐前餐后；（3）含糖量高；（4）不交換不吃；（5）不監(jiān)測不吃。第二十七頁，共二十八頁。內(nèi)