哮喘合并COPD的診治進(jìn)展辛?xí)苑迥暇┸妳^(qū)南京總醫(yī)院呼吸內(nèi)科為何要重視哮喘合并COPD？哮喘和COPD均為阻塞性氣道炎癥性疾病，前者的氣流受限為可逆性，后者為不完全可逆在病程較長(zhǎng)，尤其是吸煙的成人哮喘患者中，往往會(huì)出現(xiàn)不可逆氣流受限的現(xiàn)象；在部分COPD患者中也存在對(duì)ICS治療反應(yīng)良好，出現(xiàn)部分可逆性氣流受限的情況挑戰(zhàn)指南：診斷、分級(jí)和治療流行病學(xué)在病程長(zhǎng)的哮喘患者中?？砂l(fā)現(xiàn)不完全可逆性氣流受限（COPD）的出現(xiàn)。16%的哮喘患者在隨訪21-33年后出現(xiàn)不完全可逆氣流受限哮喘是COPD的危險(xiǎn)因素：Marsh等通過臨床癥狀、用支氣管舒張劑后所測(cè)定的肺功能和CT掃描檢查，發(fā)現(xiàn)所診斷的COPD患者中，超過三分之一的COPD患者從不吸煙，且在吸煙和不吸煙的COPD患者中，哮喘患者占去一半多（55.5%）慢性支氣管炎肺氣腫支氣管哮喘COPD氣流受限氣道重塑呼氣容積吸氣呼氣容積吸氣流量其他因素炎癥流量正常人的肺泡排空COPD

患者中,由于肺泡彈性的喪失、支持組織的破壞和小氣道狹窄等，氣流發(fā)生受限。COPD患者的肺泡排空COPD患者的呼吸COPD患者呼吸時(shí)氣流受限，導(dǎo)致氣體陷閉自然病史兒童時(shí)期基因因素與環(huán)境因素使得易感的哮喘患者在多年之后進(jìn)展為COPD。有些基因和環(huán)境因素的影響在胚胎期就可能發(fā)揮作用了哮喘可導(dǎo)致肺功能的加速下降，從而增加COPD發(fā)生的可能性。哮喘患者進(jìn)展為COPD的自然病程除了與其發(fā)病年齡有關(guān)外，還與哮喘患者氣道浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞的種類不同有關(guān)長(zhǎng)期哮喘出現(xiàn)以下情況時(shí)高度提示COPD成人哮喘患者合并慢性氣流受限，尤其是老年、長(zhǎng)期哮喘患者出現(xiàn)不可逆的氣流受限>65歲發(fā)生哮喘胸部CT示肺氣腫和支氣管壁增厚哮喘合并不可逆的氣流受限疾病病程較長(zhǎng)和哮喘嚴(yán)重程度明顯加重目前尚未明確成人哮喘患者肺功能符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，在表型和病理上是否等同于“經(jīng)典”的COPD，故需要進(jìn)一步研究COPD亞表型與慢性哮喘及氣道重塑的關(guān)系。蔡柏薔，中華結(jié)核和呼吸雜志，2011，4：294如何診斷哮喘合并COPD？哮喘強(qiáng)調(diào)的是BHR和可逆性氣流受限，而COPD強(qiáng)調(diào)的是進(jìn)行性、不完全可逆的氣流受限對(duì)于哮喘合并COPD的患者，不僅具有相應(yīng)的氣道阻塞的臨床癥狀，還存在支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%的病理生理特點(diǎn)但值得注意的是，若以此作為氣流受限的界定點(diǎn)，在年輕人當(dāng)中會(huì)存在對(duì)COPD的診斷不足，而在老年人中會(huì)出現(xiàn)診斷過度的現(xiàn)象肺彌散功能和HRCT有助于哮喘合并COPD的診斷對(duì)哮喘患者進(jìn)行肺功能（彌散功能）和HRCT檢查有助于哮喘合并COPD的診斷哮喘合并COPD患者氣道炎癥和

氣道重塑的特點(diǎn)？粘液分泌過多嗜酸粒細(xì)胞肥大細(xì)胞抗原Th2細(xì)胞血管擴(kuò)張新血管形成血漿滲出

水腫形成中性粒細(xì)胞粘液栓巨噬細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞平滑肌收縮肥大/增生膽堿能反射上皮細(xì)胞上皮纖維化感覺神經(jīng)激活神經(jīng)激活上皮脫落炎癥是哮喘發(fā)病的核心GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2009.BarnesPJ(1999;2000)COPD發(fā)病機(jī)制：包括氣道炎癥和迷走通路迷走神經(jīng)通路肺泡巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞肺泡壁受損（肺氣腫）氣道粘液過度分泌（慢性支氣管炎）細(xì)胞因子(IL-8)CD8+

淋巴細(xì)胞蛋白酶有害物質(zhì)

刺激迷走神經(jīng)乙酰膽堿釋放平滑肌收縮氣道痙攣氣道炎癥通路哮喘合并COPD氣道炎癥的特征

哮喘及COPD的氣道炎癥細(xì)胞及所釋放的介質(zhì)和主要病理變化部位是不相同的；當(dāng)重癥哮喘與COPD相比較時(shí)上述的這些區(qū)別就不太明顯COPD患者也可能存在哮喘樣表型。例如：部分COPD患者存在嗜酸粒細(xì)胞增多的氣道炎癥，這種炎癥與Th-2類細(xì)胞因子IL–5高水平表達(dá)、一些可逆性氣流受限的程度、呼出氣一氧化氮的增多、以及對(duì)激素治療反應(yīng)好等有關(guān)，所有特征類似哮喘樣表型因此，對(duì)于哮喘合并COPD的患者來說，氣道炎癥的特征要視哮喘和COPD本身的氣道炎癥的特點(diǎn)和病情嚴(yán)重程度而定哮喘氣流受限的形式氣道壁重塑纖維化慢性粘液栓形成(粘液分泌增加和炎癥滲出)急性支氣管痙攣(平滑肌收縮)繼發(fā)于炎癥的氣道壁水腫直接和間接的氣道高反應(yīng)性GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2009.COPD的病理生理特點(diǎn)及肺功能改變氣道炎癥分泌物增加平滑肌功能異常肺泡含氣量增多肺泡壁結(jié)構(gòu)破壞彌散功能下降氣流受限(不完全可逆)通氣功能下降(阻塞性)肺容量改變氣道反應(yīng)性增高激發(fā)試驗(yàn)(+/-)舒張?jiān)囼?yàn)(+/-)氣體分布異常23哮喘合并COPD氣道重塑的特點(diǎn)

哮喘：氣道的重塑是由于氣道的炎癥、上皮下的纖維化和平滑肌的肥厚所致；COPD：氣道的重塑不象哮喘這樣明顯,主要表現(xiàn)為肺泡壁的破壞哮喘患者即使存在類似COPD的中性粒細(xì)胞炎癥，且HRCT掃描也顯示有肺氣腫的存在，但是支氣管的管壁比傳統(tǒng)的COPD患者要厚與吸煙有關(guān)的COPD患者其肺的結(jié)構(gòu)改變主要以肺泡壁的破壞為主，而對(duì)于不吸煙的哮喘合并COPD的患者，其肺的結(jié)構(gòu)改變主要以氣道重塑為主第1級(jí)第5級(jí)哮喘的治療

根據(jù)控制水平?jīng)Q定階梯治療控制水平治療措施控制維持并找到最小控制步驟部分控制考慮升級(jí)直到控制未控制升級(jí)直到控制惡化針對(duì)惡化進(jìn)行治療降低增加治療步驟升高哮喘教育環(huán)境控制降低第2級(jí)第3級(jí)第4級(jí)GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2008.按需給予速效β2受體激動(dòng)劑按需給予速效β2受體激動(dòng)劑控制藥物選擇選擇一種選擇一種增加一種或更多增加一種或更多低劑量ICS低劑量ICS加長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑中或高劑量ICS加長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑口服糖皮質(zhì)激素（低劑量）白三烯拮抗劑中或高劑量ICS白三烯拮抗劑抗-IgE治療低劑量ICS加白三烯拮抗劑緩釋型茶堿低劑量ICS加緩釋型茶堿26抗膽堿能藥在哮喘治療中的價(jià)值穩(wěn)定期哮喘：作用遠(yuǎn)不如β2受體激動(dòng)劑，聯(lián)合應(yīng)用作用也有限急性哮喘發(fā)作：聯(lián)合用藥減少急診住院30%，但不能惟一中重度持續(xù)哮喘：此類患者膽堿能張力可能增加，聯(lián)合治療明顯改善肺功能；LABA的安全性問題使得LAMA可作為選擇GOLD推薦：以FEV1為金標(biāo)準(zhǔn)的COPD分級(jí)治療積極減少危險(xiǎn)因素:接種流感疫苗按需使用短效支氣管擴(kuò)張劑加上

規(guī)律應(yīng)用一種或多種長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑/康復(fù)加上吸入糖皮質(zhì)激素，如果有反復(fù)急性加重加上長(zhǎng)期吸氧，如果有慢性呼吸衰竭，考慮外科手術(shù)治療GOLD2009

FEV1/FVC<70%

FEV180%預(yù)計(jì)值FEV1/FVC<70%

50%<FEV1<80% 預(yù)計(jì)值

FEV1/FVC<70%

30%<FEV1<50% 預(yù)計(jì)值FEV1/FVC<70%

FEV1<30%預(yù)計(jì)值或者FEV1<50%預(yù)計(jì)值+慢性呼吸衰竭I:輕度II:中度III:重度IV:極重度膽堿能M3受體興奮是支氣管收縮的主要可逆機(jī)制BarnesPJ.EurRespirRev(1996)節(jié)前纖維副交感神經(jīng)節(jié)節(jié)后纖維乙酰膽堿氣道平滑肌煙堿受體(+)M1-受體(+)M2-受體(–)M3-受體(+)M1起信息傳遞作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M2抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張M3介導(dǎo)Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多

結(jié)合

Kd(nM)

噻托溴銨

異丙托溴銨Hm1 0.04

0.18

Hm2 0.02

0.20

Hm3 0.01

0.20

抗膽堿能藥物與人體毒蕈堿受體克隆的結(jié)合情況Disseetal:LifeSci1999

解離

t?(小時(shí))噻托溴銨

異丙托溴銨14.6

0.11

3.6

0.04

34.7

0.2623℃下倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中的人體毒蕈堿受體亞型克隆與M1

和M3

受體緩慢解離與M2

受體快速解離“動(dòng)力學(xué)選擇性”基線噻托溴銨

18μgx7天COPD患者吸氣的高分辨率CT圖像思力華作用于“小”氣道水平使用支氣管擴(kuò)張劑后使用支氣管擴(kuò)張劑后

使用支氣管擴(kuò)張劑前

抗膽堿能藥在COPD治療中的價(jià)值迷走膽堿能張力是COPD氣流受限的重要組成部分關(guān)注神經(jīng)元外的乙酰膽堿作用COPD相關(guān)炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞表達(dá)有功能的膽堿能受體（Ach可通過旁分泌/自分泌機(jī)制調(diào)控炎癥過程）抑制膽堿能張力可以抑制M受體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)M受體介導(dǎo)的膽堿能刺激參與COPD的氣道重塑（氣道平滑肌增殖、成纖維細(xì)胞和纖維母細(xì)胞增殖）SaitoYetal.InternMed2008;47:585-591思力華減輕慢性氣道粘液分泌過度的患者的癥狀思力華針對(duì)氣體陷閉,改善患者肺功能Maltaisetal.Chest2005;128:1168-78ICFVCFEV1TLCFRC*P<0.01,?P<0.001

vs安慰劑?*SVCRV?????思力華?–安慰劑(L)增加深吸氣量(IC)210mL改善氣體陷閉增加FEV1230mLFVC410mL擴(kuò)張支氣管病例李某某，女，76歲，哮喘病史40多年，在用布地奈德和福摩特羅治療下癥狀有加重，活動(dòng)后氣喘明顯，2008年11月就診肺功能：支氣管擴(kuò)張劑后，F(xiàn)EV1/FVC40.1%，F(xiàn)EV1%32.4%胸部CT示肺氣腫改變治療過程：舒利迭（50/250)治療近1月，癥狀無明顯改善，改用舒利迭（50/500）治療1月，癥狀有所改善，但活動(dòng)后仍氣喘，加用思力華治療后，癥狀改善明顯

1.Tiotropiumbromideinasthmapatients:analternativetoinhaledlong-actingbeta-agonists?

Lane,M,ThejournaloftheRoyalCollegeofPhysiciansofEdinburgh,40(4),p.321-322,Dec2010

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2.Tiotropiumbromidestep-uptherapyforadultswithuncontrolledasthma.

Peters,StephenP/Kunselman,SusanJ/Icitovic,Nikolina/Moore,WendyC/Pascual,Rodolfo/Ameredes,BillT/Boushey,HomerA/(...)/NationalHeart,Lung,andBloodInstituteAsthmaClinicalResearchNetwork,TheNewEnglandjournalofmedicine,363(18),p.1715-1726,Oct2010

BACKGROUND:Long-actingbeta-agonist(LABA)therapyimprovessymptomsinpatientswhoseasthmaispoorlycontrolledbyaninhaledglucocorticoidalone.Alternativetreatmentsforadultswithuncontrolledasthmaareneeded.METHODS:Inathree-way,...MEDLINE/PubMedCitationon

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3.Effectoftiotropiumbromideonairwayinflammationandremodellinginamousemodelofasthma.

Ohta,S/Oda,N/Yokoe,T/Tanaka,A/Yamamoto,Y/Watanabe,Y/Minoguchi,K/(...)/Adachi,M,Clinicalandexperimentalallergy:journaloftheBritishSocietyforAllergyandClinicalImmunology,40(8),p.1266-1275,Aug2010

BACKGROUND:Tiotropiumbromide,alongactingmuscarinicreceptorinhibitor,isapotentagentforpatientswithbronchialasthmaaswellaschronicobstructivepulmonarydisease.OBJECTIVE:Theaimofthisstudywastoevaluatewhethertiotropiumbromide...MEDLINE/PubMedCitationon

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4.Theefficacyoftiotropiumasasteroid-sparingagentinsevereasthma.

Kapoor,AnmolS/Olsen,Sharla-Rae/O'Hara,Cindy/Puttagunta,Lakshmi/Vethanayagam,Dilini,Canadianrespiratoryjournal:journaloftheCanadianThoracicSociety,16(3),p.99-101,May2009

Peoplewithsevereasthmaaccountfor5%to10%ofallasthmaticpatients;however,thissmallgroupusesthemajorityofhealthcareresources.Novelmethodsareneededtocopewiththeburdenthatthisminorityofpatientsplacesonthehealthcare...MEDLINE/PubMedCitationon

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5.Tiotropiumbromideiseffectiveforsevereasthmawithnoneosinophilicphenotype.

Iwamoto,H/Yokoyama,A/Shiota,N/Shoda,H/Haruta,Y/Hattori,N/Kohno,N,TheEuropeanrespiratoryjournal:officialjournaloftheEuropeanSocietyforClinicalRespiratoryPhysiology,31(6),p.1379-1380,Jun2008

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6.ImprovementswithtiotropiuminCOPDpatientswithconcomitantasthma.

Magnussen,H/Bugnas,B/vanNoord,J/Schmidt,P/Gerken,F/Kesten,S,Respiratorymedicine,102(1),p.50-56,Jan2008

BACKGROUND:Chronicobstructivepulmonarydisease(COPD)andasthmahavedifferentdiagnosticcriteriaandtreatmentparadigms.Botharecommonandcanoccurinthesamepatient.WesoughttodeterminethespirometriceffectsoftiotropiuminCOPD...MEDLINE/PubMedCitationon

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7.Aproofofconceptstudytoevaluatesteppingdownthedoseoffluticasoneincombinationwithsalmeterolandtiotropiuminseverepersistentasthma.

Fardon,Tom/Haggart,Kay/Lee,DanielKC/Lipworth,BrianJ,Respiratorymedicine,101(6),p.1218-1228,Jun2007

Weconductedadoubleblind,randomised,placebo-controlled,crossoverstudyevaluatingtheeffectsofhalvinginhaledsteroiddosageplussalmeterol,orsalmeterolandtiotropium.Eighteenlife-longnon-smokingsevereasthmatics[meanFEV(1)1.49l...MEDLINE/PubMedCitationon

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8.Prolongedeffectoftiotropiumbromideonmethacholine-inducedbronchoconstrictioninasthma.

O'Connor,BJ/Towse,LJ/Barnes,PJ,Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine,154(4Pt1),p.876-880,Oct1996

Inhaledanticholinergicdrugsareeffectiveinthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydiseases(COPD),ofacuteasthma,andofsomepatientswithnocturnalasthma.Tiotropiumbromide(tiotropium)isanovelanticholinergicagentwithalong...MEDLINE/PubMedCitationon

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checkedresultsNEnglJMed.2010Oct28;363(18):1715-26

Tiotropiumbromidestep-uptherapyforadultswithuncontrolledasthma

BACKGROUND:Long-actingbeta-agonist(LABA)therapyimprovessymptomsinpatientswhoseasthmaispoorlycontrolledbyaninhaledglucocorticoidalone.Alternativetreatmentsforadultswithuncontrolledasthmaareneeded.METHODS:Inathree-way,double-blind,triple-dummycrossovertrialinvolving210patientswithasthma,weevaluatedtheadditionoftiotropiumbromide(along-actinganticholinergicagentapprovedforthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydiseasebutnotasthma)toaninhaledglucocorticoid,ascomparedwithadoublingofthedoseoftheinhaledglucocorticoid(primarysuperioritycomparison)ortheadditionoftheLABAsalmeterol(secondarynoninferioritycomparison).RESULTS:Theuseoftiotropiumresultedinasuperiorprimaryoutcome,ascomparedwithadoublingofthedoseofaninhaledglucocorticoid,asass