1、【最新卓越管理方案 您可自由編輯】（醫(yī)療藥品管理）制藥工業(yè) 中高純水系統(tǒng)不銹鋼管道 內(nèi)產(chǎn)生紅斑的原因及處理 方法20XX20XX年XX月20XX年20XX年XX月多年的企業(yè)咨詢顧問經(jīng)驗，經(jīng)過實戰(zhàn)驗證可以落地執(zhí)行的卓越管理方案，值得您下載擁有制藥工業(yè)中高純水系統(tǒng)不銹鋼管道內(nèi)產(chǎn)生紅斑的原因及處理方法介紹生物制藥工廠的水系統(tǒng)和蒸汽系統(tǒng)通常是由奧氏體316/316L型不銹鋼組成，對于USP純化 水而言，其操作溫度隨周圍環(huán)境溫度而變化，對于大多數(shù)注射用水系統(tǒng)來說，通常于 8085,純蒸汽發(fā)生器和分配管道通常高至155。許多這些系統(tǒng)外表均會產(chǎn)生沉淀物 或染色，工業(yè)上稱之為“紅斑”。FDA 對紅斑仍沒有明確

2、的規(guī)定，許多制藥工廠已經(jīng)關(guān)注到他 們的產(chǎn)品受此類物質(zhì)的污染，于停工期花壹定量費用定期清潔和保護這些系統(tǒng)。于尋找這些紅斑產(chǎn)生的原因及消除方法時，人們通常均集中于“煙槍”和“銀彈”這些方法 上，但結(jié)果往往叫人失望。引起紅斑的源頭及原因有很多，而且其效應(yīng)是相加的。對各種可 能的產(chǎn)生原因及影響因素有壹個更好的理解可能仍會有很長壹段路要走，同時也希望盡可能 的節(jié)約時間和本錢。什么是紅斑紅斑就是鐵銹，暴露于腐蝕性環(huán)境中不銹鋼外表產(chǎn)生的腐蝕的副產(chǎn)物，像高純水或純蒸汽系 統(tǒng)。紅斑的主要成分為鐵的氧化物（Fe2（KFe3O4）,也可能包括鐵，銘，像和其它元素。通常發(fā)現(xiàn)紅斑的地方雖然于周圍水系統(tǒng)里面通常會發(fā)現(xiàn)紅斑

3、，但于熱的高純水系統(tǒng)，純蒸汽發(fā)生器以及純蒸汽分 配管道里卻更常見。于水系統(tǒng)里紅斑首先出現(xiàn)的典型位置包括：熱交換器，尤其是于熱末端；泵殼及推動器；注射用水儲罐的霧化噴嘴和噴射區(qū)；分支和冷凝物收集區(qū)；焊接的熱影響區(qū)；已經(jīng)被機械拋光但未經(jīng)過適當?shù)那鍧嵑捅Ｗo的區(qū)域；閥的隔膜；應(yīng)力腐蝕裂化影響區(qū)域紅斑的特性雖然從名字上來見是紅色，可是發(fā)現(xiàn)的紅斑也有其它顏色。當溫度升高時，顏色會變深。于 純蒸汽系統(tǒng)，也可能是灰色或黑色。于早期階段，紅斑是粉末狀的疏松塊，很容易擦拭掉。 于水系統(tǒng)取樣點出安置0.2或0.45微米的過濾器，流幾個小時就會檢測到疏松的紅斑。最 后，紅斑成為外表的附著物，或者變成光滑的硬結(jié)，擦拭已

4、經(jīng)不能將其除去。于那壹點，不 銹鋼外表被覆蓋，紅斑也變得穩(wěn)定，沒有更多的紅斑生成或分散到系統(tǒng)中。這能夠通過過濾 試驗來證明。于純蒸汽系統(tǒng)中，過濾器宜安裝用于消聲器局部。為什么不銹鋼會生銹紅斑是腐蝕的證明，發(fā)生于高純水或純蒸汽系統(tǒng)中的各種腐蝕包括：化學物質(zhì)引起的腐蝕，于自然界很常見。常見的例子是低PH,烈性的清潔和保護物質(zhì)引 起的腐蝕。麻點腐蝕，通常由氯化物引起。裂縫腐蝕，比方：于墊圈下面。電化學腐蝕，和不同的金屬有關(guān)，也能夠發(fā)生于焊接的邊緣由于過量的熱改變了金屬的 性質(zhì)，使得其不再是不銹鋼。應(yīng)力腐蝕開裂，通常發(fā)生于高氯環(huán)境中，尤其是高溫時。顆粒間的腐蝕，比方說敏感的焊接區(qū)。接觸腐蝕，環(huán)境中異物

5、沉降引起的外表腐蝕，比方：摩擦粒子，油污等侵蝕腐蝕，尤其是于渦凹泵和高流速區(qū)域，比方：閥門或噴嘴口局部生物效應(yīng)引起的腐蝕，通常發(fā)生于沉淀物或生物膜處更好的理解紅斑的有效途徑是弄清楚不銹鋼物質(zhì)經(jīng)歷的各種階段，于每個階段是什么影響 了紅斑的形成，這些階段是：工廠和物質(zhì)組成組裝過程環(huán)境維護工廠和物質(zhì)組成奧氏體不銹鋼含有少量的硫磺，工廠于金屬冷卻過程中會生成硫化鎂包含物，麻點腐蝕 就和其有關(guān)。由于包含物和其他金屬冷卻速率的不同，使得包含物周圍的倍被消耗，使其不 再是不銹鋼。為了降低多孔性，工廠有時候會加入鋁，不銹鋼外表鋁的痕跡就成了腐蝕發(fā)生的位置。清潔和浸泡能夠除去不銹鋼外表的包含物和污染物，于外表形

6、成富含銘的耐腐蝕膜，于 組裝時對耐腐蝕膜的破壞也造成了腐蝕的發(fā)生。同時工廠也詳細說明了不銹鋼的組成內(nèi)容應(yīng) 符合已建 的標準，比方：ASTM, ASME或等價的標準。這些標準均是很久以前建 的，其每 種組成成分均允許有壹定的變動范圍，這個范圍反映了標準建 時不銹鋼組成控制的技術(shù)能 力，現(xiàn)代的技術(shù)允許那些貴重的金屬控制于壹個較低的要求，這些金屬正是不銹鋼中抗腐蝕 的主要承當者，通常，外表銘/鐵的比例越高，耐腐蝕性越好。組裝組裝步驟像配置，修剪，焊接，機械拋光及研磨均會損壞工廠形成的耐腐蝕膜，造成外表 污染，機械拋光中使用的研磨工具像碳化硅，氧化鋁就是這樣的例子研磨工具或周圍環(huán)境中的小粒子可能會阻止

7、不銹鋼且成為接觸腐蝕點，除非于清潔中除掉。于熱影響區(qū)焊接會產(chǎn)生氧化物。這些區(qū)域和其他金屬有著不同的冶金學，宜造成電化學腐 蝕。敏感焊接區(qū)也易于發(fā)生顆粒間腐蝕。過程環(huán)境該類中的紅斑和不銹鋼設(shè)備或零件所處的普遍環(huán)境有關(guān)。除了高純水和蒸汽，以下過程因 素也影響著不銹鋼變?yōu)榧t斑的趨勢飲用水PH值和C02水平經(jīng)過單級反滲透或離子交換系統(tǒng)，比方弱酸床，所得的飲用水可能會有低的PH值，使得 于蒸儲器的進水端和純蒸汽發(fā)生器處產(chǎn)生紅斑。飲用水中的氯于引起腐蝕的各種原因中，氯可能是最具破壞性的，因其導(dǎo)致應(yīng)力腐蝕開裂。盡管紅斑會 出當下應(yīng)力腐蝕開裂區(qū)域內(nèi)，但紅斑問題也成了微缺乏道的小問題，因為應(yīng)力腐蝕開裂會導(dǎo) 致大

8、規(guī)模的破壞，需將受損區(qū)域替換，因為如此，應(yīng)當特別關(guān)注氯，給和更多解釋。操作溫度越高，侵蝕的程度和速度就越快，受影響區(qū)域的不銹鋼變得易碎，焊接也不能修復(fù)裂縫，加熱會使得裂縫更加延伸，焊具也會加重裂縫，如果應(yīng)力腐蝕開裂是局部的，將其 成功修復(fù)就的將受損區(qū)域整體切掉，直到原始的金屬露出來，將新的局部接上去。其中包括 ASME管道，修復(fù)需用有R標識證書的設(shè)備來進行。壹個重要的事實是氯不存于壹個低的安全標準。有些誤認為飲用水中氯的含量于l.Oml/lt 或更低，就不需要去考慮了。事實是任何能檢測到的氯進入小的裂縫且聚集形成強酸度的小 室，導(dǎo)致形成小的麻點。當受影響區(qū)域持續(xù)浸沒于水中，長時間暴露于氯中，麻

9、點就會變深 變大，最后肉眼可觀察到。當該區(qū)域濕了又干，就像于水面上方的管壁上，分配管道上，小 的麻點就會變成裂縫。裂縫繼續(xù)蔓延擴大至出現(xiàn)類似的分支。區(qū)分氯和氯化物非常重要，USP指出所有制藥用水必須從符合EPA飲用水標準或其它歐洲I, 日本關(guān)聯(lián)標準的水制備。飲用水中的氯通常作為消毒劑，含量于0.53. Omg/lto當水溫 于周圍環(huán)境溫度時，氯應(yīng)該于前處理系統(tǒng)中被除去。通常的方法是活性碳過濾或注入硫酸氫 鈉。從另壹方面來講，飲用水中的氯化物，像氯化納，可能比氯的含量要高。飲用水中氯化物 的水平通常于100200mg/lt.許多制藥設(shè)備使用軟水進入蒸儲器，如此操作了許多年，有 些使用相同的系統(tǒng)長

10、達25年。于蒸發(fā)器里，水被濃縮5-6次，意味著氯化物的含量于 1000mg/lt 或更高。另壹個于高氯化物環(huán)境下使用不銹鋼的例子是海水蒸發(fā)器。有大量的不銹鋼構(gòu)成的海水脫 鹽車間。標準的海水含氯化物大約19, 000mg/lt。由于蒸發(fā)器里的濃縮，氯化物水平于30, 000-35, 000mg/lt,溫度70-95。防止氯化物麻點腐蝕的常用方法是通過保持壹定的流速， lm/s或更高，來防止停滯。引起氯和氯化物混淆的壹個原因是當應(yīng)力腐蝕開裂使得不銹鋼受損送到化驗室檢測時，通 常方案會說損傷是由氯化物引起的。這是能夠理解的，因為氯且不是作為單獨的氯存于的， 化驗室的證據(jù)顯示氯離子是由包括氯于內(nèi)發(fā)生反

11、響得副產(chǎn)物。侵蝕-腐蝕水系統(tǒng)的某些區(qū)域易發(fā)生這類腐蝕，它可產(chǎn)生大量紅斑。產(chǎn)生紅斑的典型例子是：泵的渦凹簡單的說，成腔作用就是于泵抽吸的地方由于低壓形成小氣泡。這些氣泡浮到外表且爆 發(fā)，沖走了小的金屬離子，這些粒子腐蝕變成了紅斑。主要原因是不充分的泵NPSH,其應(yīng)該 于設(shè)計階段就提出來，高流速于閥門和噴嘴處高的流速會阻礙耐腐蝕膜的形成。另外，高流速會侵蝕外表且?guī)ё呓饘?的小粒子，其會腐蝕且轉(zhuǎn)化為紅斑。成腔作用且不是泵中產(chǎn)生侵蝕的唯壹原因。泵的壓力和推動器最高速度的平方成正比。 注意，由侵蝕帶走的金屬粒子隨水流分布到整個系統(tǒng)。這類型的腐蝕比其它，像于敏感焊接 區(qū)形成的紅斑附著于外表，更能夠延續(xù)紅斑

12、粒子的存于。用醫(yī)學打個比方，侵蝕引起的紅斑 就像傳染病，其它的紅斑那么不會如此明顯。維護高純水和純蒸汽系統(tǒng)于使用期內(nèi)均要經(jīng)歷維修，更換，清潔和保護。連到現(xiàn)有系統(tǒng)上的 新管道和設(shè)備于連接前通常均要進行清潔和保護。新的管道和零件上會產(chǎn)生許多摩擦的粒子 和金屬碎屑進去系統(tǒng)，因為于清潔中，加上去的局部不是獨 的。如果暴露時間、溫度和濃 度控制得不好，壹些去紅斑和清潔用的化學物質(zhì)也會侵蝕不銹鋼，通常這些條件也不易于控 制。由于系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，于有限的時間內(nèi)沖刷過所有的區(qū)域見起來很難。就算是控制得好，也會 有侵蝕發(fā)生。這些化學物質(zhì)的例子有：草酸和雙氟化錢。經(jīng)過化學物質(zhì)的清洗，不銹鋼外表很難維持它原來的電鍍和拋光

13、。壹些去紅斑的化學物質(zhì)會留下黑塊，油膩，碳化沉淀，壹起被稱作“污物”，其除去通 常要使用堿或去污劑。特定的去紅斑步驟也列出了去污物步驟。如果不能有效除去污物，那 么被覆蓋的外表不會形成耐腐蝕膜，污染系統(tǒng)下游。另壹個和維護關(guān)聯(lián)的紅斑侵蝕是局部生物效應(yīng)，被稱為“微生物腐蝕”。于沉淀物和麻 點下面可能會產(chǎn)生麻點。可是，于純化系統(tǒng)和周圍環(huán)路里，生物制藥設(shè)備通常會有清潔和消 毒的標準作業(yè)指導(dǎo)書來控制微生物的生長和生物膜的形成，而注射用水的制備和維護于80 85o紅斑起源的發(fā)現(xiàn)當檢測到紅斑時，第壹個問題就是：源頭于哪里？是于發(fā)現(xiàn)的地方仍是從上游而來？這 就是前面提到“煙槍”的尋找。壹個觀察者于泵的上游找到

14、了紅斑，堅持認為紅斑遷移到了 上游，卻無法解釋他是怎么完成的。當然，不是所有的紅斑均是于我們發(fā)現(xiàn)它的地方形成的。于閥門的特氟隆橫隔膜或玻璃 觀察窗內(nèi)的紅斑解釋了為什么我們認為壹個典型的注射用水系統(tǒng)包括前處理，最終處理，貯藏和分配。前處理是軟化和碳過濾，但也可能包括反滲透和離子交換拋光，取決于使用到蒸儲器的 類型。最終處理是使用蒸汽壓縮或多效蒸t留的重蒸儲。貯藏和分配包括了儲罐，甭，有使用點，關(guān)聯(lián)管道，控制的回路，也可能有熱交換器。 因為通常是于檢測到紅斑以后開始尋找它的源頭，那么我們就從這里開始，向上游尋找。貯藏和分配推薦第壹步應(yīng)該應(yīng)該于儲罐的進水口檢測注射用水。除了于罐內(nèi)和回路中產(chǎn)生，紅斑也

15、 會被引入到罐中，認識這壹點很重要。如果有紅斑進入到罐內(nèi)，可通過于進罐口和下游每個 點處過濾同樣量的水來測定。于回路的不同點可進行取樣以測定是否有突然大量的紅斑增加，那樣會指出進壹步研究 （目測或內(nèi)孔外表檢查儀）的可疑區(qū)域，除去焊接處，可產(chǎn)生紅斑的地方仍有：環(huán)路的泵，尤其是鑄件局部。鑄件處高的鐵酸鹽認為是紅斑的產(chǎn)生原因，盡管幾乎沒 有設(shè)鑄件提供商同意這種說法。閥門鑄件或閥門零件熱交換器一罐的噴射球影響儲罐和回路中漂浮的紅斑的量的壹個因素是循環(huán)/退回的比率。當高純水碰撞可疑 的不銹鋼外表時紅斑就會產(chǎn)生。流經(jīng)越多的水，就有越多的紅斑產(chǎn)生。于單線路系統(tǒng)中，水 流經(jīng)壹個點只壹次。于循環(huán)回路中，水離開系

16、統(tǒng)前會流經(jīng)壹個點許屢次。每次經(jīng)過，均會帶 走更多的紅斑。如果回路中退回的注射用水的量遠小于循環(huán)的量，那系統(tǒng)中的紅斑就會變得 明顯了。事實上，不是所有產(chǎn)生的疏松紅斑均于水中懸浮，已局部會沉積于系統(tǒng)外表，同時紅斑 的產(chǎn)生也不是壹個穩(wěn)定的速率，當有硬的紅斑形成時，他就像包衣阻止外表進壹步腐蝕。注射用水蒸儲器蒸儲器是貯藏和分配的上游步驟，常常是檢測是否是紅斑源頭的目標。盡管環(huán)路通常是連續(xù)的循環(huán)，但蒸儲器根據(jù)儲罐的信號總是于開和關(guān)之間選擇。大多數(shù)系統(tǒng)于每次開啟時，均會放掉壹局部注射用水來沖洗管道。典型的取樣應(yīng)該是于蒸儲器運行 了 15-20分鐘以后或更長，盡管于放掉的注射用水里取樣可能提供停滯期紅斑積累

17、的有用信息。如果于蒸儲器出口處檢測到紅斑，能夠于不同的點進行取樣目檢或內(nèi)孔檢測。取樣點的 選擇類似于環(huán)路，通常于蒸儲泵，熱交換器之前或之后。于蒸儲泵入口處取樣就代表了蒸發(fā) 器/冷凝器的出口處。于多效蒸儲中，有需要的話能夠?qū)⒚總€蒸儲器的效能進行取樣。每當于蒸儲器進水口觀察到紅斑時，就會成為下游紅斑的可疑源頭。假設(shè)水中的膠體鐵 是由蒸汽運載的，蒸汽最后濃縮進注射用水里。有很多爭論來反對這個假設(shè)，如果蒸發(fā)和分 離能夠攜帶膠體鐵，那么內(nèi)毒素和微量礦物元素像鈉也會隨著注射用水中內(nèi)毒素和傳導(dǎo)率的 增加而被攜帶，可是，沒有這方面的證據(jù)。蒸僧器里的相改變和別離機制于除去已溶和懸浮 物質(zhì)時是很有效的，從而產(chǎn)生高

18、純蒸汽，濃縮進入注射用水。這里有壹個簡單而無爭議的方法來測定紅斑是否是由蒸汽攜帶從給水處到重蒸儲處。存 于于別離器/消除器里的蒸汽于他有機會接觸到不銹鋼外表時，能夠被收集。從而進行濃縮和 取樣。如果紅斑被檢測到，那它只可能從給水處來，假設(shè)消聲器是無紅斑的。這種取樣方法 就解決了問題。作者也遇到這種情況，給水處有鐵，使用者始終認為紅斑是由蒸汽攜帶的。連續(xù) 3天取樣為顯示有任何鐵或被攜帶的紅斑，典型的取樣步驟如表1前處理前處理的目的：1除去有機雜質(zhì)，比方飲用水中的氨2阻止腐蝕，比方除掉氯及壹定的C023防止蒸儲器中鱗塊的形成，比方除去硬塊和硅只有第二種功能和紅斑問題關(guān)聯(lián)，除去氯的重要性之前已經(jīng)講過

19、。CO2于腐蝕和紅斑的形成中也應(yīng)被提到，大多數(shù)飲用水是中性或偏堿性，于經(jīng)歷了反滲透 和離子交換可降低PH,增加C02o反滲透膜不阻止CO2,使得其擴散進入蒸儲器。很多證據(jù)均 顯示了蒸儲器紅斑形成中CO,的作用。不像懸浮和已溶物質(zhì)，C02確實由蒸汽攜帶，最后隨其 他氣體排出，可是當他經(jīng)過重蒸饋器外表時，就會有機會產(chǎn)生紅斑。壹些于反滲透前注入化 學試劑，將C02轉(zhuǎn)化為堿，于反滲透時被除去。壹些蒸僧器安裝了除氣器，于進入蒸發(fā)器前可明顯降低自由C02,蒸發(fā)器里由于堿的分 解也會產(chǎn)生局部C02,通過排出將其除去，如果不及時除去C02,除了能產(chǎn)生紅斑，仍會增加 電導(dǎo)率。外表處理以及對紅斑的影響每個生物制藥工廠均要求有良