1、臨床病理聯(lián)系 從病理的角度解讀狼瘡性腎炎內(nèi) 容狼瘡性腎炎的基本病變及分型狼瘡性腎炎的特殊病理改變臨床診斷SLE Vs 病理診斷LN案例分享Am J Kidney Dis. 2020 Aug;76(2):265-281.狼瘡性腎炎的分型與治療Update on Lupus Nephritis: Core Curriculum 2020Schwartz分型1.no histologic evidence of renal involvement2.Lupus glomerulitis3.active lupus GN4.membranous lupus GN20182004199519821974

2、1964WHO分型將LN分為五型將LN分為六型修改了LN的cut-off值及分類ISN/RPS 2004對各型作出清晰的界定活動性/慢性病變?nèi)コ鼳/C描述去除G/S亞型引入改良NIH評分狼瘡性腎炎病理分型變遷WHO分型WHO分型ISN/RPS 2018J Lab Clin Med 1964; 63:535-550 McCluskey RT,Appleton-Century-Crofts, East Norwalk, CT,1975;pp 435450 (Churg J.Sobin LH,Tokyo, Igaku-Shoin,1982Churg J.Bernstein J,New York, I

3、gaku-Shoin,1995JASN 2004;15(2):241250 KI (2018) 93, 789796JASN1997,8(7)1189-1198; 輕微系膜性LN( Minimal mesangial LN) 系膜增生性LN ( Mesangial proliferative LN) a); b) 局灶性LN ( Focal LN) (A); (A/C); (C) 彌漫性LN ( Diffuse LN) -S(A) -G(A) -S(A/C) -G(A/C) -S(C) -G(C) 膜性LN ( Membranous LN) ; 嚴(yán)重硬化性 LN( Advanced scler

4、osing LN)狼瘡性腎炎的ISN/RPS分型（ 2004） Weening JJ, DAgati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am SocNephrol 2004;15(2):2412505型：輕微系膜型（minimal mesangial LN）LM: 輕微系膜增生或無明顯改變EM: 系膜區(qū)電子致密物沉積IF: 免疫球蛋白和補(bǔ)體在系膜區(qū)沉積臨床表現(xiàn)：輕微蛋白尿，鏡下血尿，腎功能正常 狼瘡性腎炎的IS

5、N/RPS分型（2004） 6型：系膜增生性 LN7狼瘡性腎炎的ISN/RPS分型（2004） LM:IF: 免疫球蛋白和補(bǔ)體在系膜區(qū)沉積EM: 系膜細(xì)胞和/或基質(zhì)增生伴電子致密物沉積，散在上皮下和/或內(nèi)皮下沉積臨床表現(xiàn)：少量或中度蛋白尿和鏡下血尿， 一般無腎功能損害任何程度的系膜增生，伴系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積，光鏡下出現(xiàn)內(nèi)皮下沉積物，不診斷II型出現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)增生、新月體、袢壞死或由其發(fā)展而來的球性硬化或節(jié)段硬化，不診斷II型小管間質(zhì)及血管病變不明顯受累小球比例：50%小球受累； 50%受累 細(xì)胞增生：毛細(xì)血管內(nèi)/外增生、膜增生壞死性病變：核碎裂、毛細(xì)血管袢纖維素性壞死 免疫復(fù)合物沉積：滿堂亮

6、（full-house）多種免疫球蛋白IgG、IgA、 IgM和補(bǔ)體C3、 C1q均陽性多部位沉積：小球（系膜區(qū)、內(nèi)皮下，上皮下）、間質(zhì)、小管、血管慢性病變：硬化、纖維化8狼瘡性腎炎的ISN/RPS分型（ 2004）型與IV型 增生性狼瘡性腎炎9狼瘡性腎炎的沉積物大量免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下甚至袢腔內(nèi)“白金耳” （wire loops）及透明血栓纖維素性血栓FgIgG“透明血栓”10狼瘡性腎炎的“透明血栓”狼瘡性腎炎的壞死性病變11核碎裂：細(xì)胞核的碎裂，固縮，或凋亡纖維素性壞死：腎小球GBM斷裂、毛細(xì)血管袢破壞，纖維素樣物質(zhì)滲出，常伴有核碎裂腎皮質(zhì)壞死（罕見）球性病變：global

7、,G單個小球50%的袢受累 12ISN/RPS 2004分型：球性病變 vs.節(jié)段性病變節(jié)段性病變：segmental, S 單個小球50%的袢受累狼瘡性腎炎的免疫熒光 “滿堂亮” full-house ：各種免疫球蛋白IgG、IgA、 IgM和補(bǔ)體C3、 C1q均陽性，C1q的陽性率達(dá)90 多部位：小球、間質(zhì)、小管、血管 IgMC1qIgG13TBMPTC動脈壁狼瘡性腎炎的超微病理1450%的小球、50%的袢）伴有輕度系膜改變時不診斷V不伴有光鏡下可見的內(nèi)皮下沉積物與型或型同時出現(xiàn)即：或約90表現(xiàn)為腎綜，血清學(xué)通常無狼瘡活動性表現(xiàn)，需與特發(fā)性膜性腎病鑒別 狼瘡性腎炎的慢性化病變Kidney

8、International (2018) 93, 789796球性硬化：需除外非LN所致的GS，如生理性荒廢、缺血性硬化節(jié)段性硬化球囊粘連纖維性新月體JASN. 2004 Feb;15(2):241-5090%的腎小球出現(xiàn)硬化，無活動病變多為IV型LN的慢性化階段實際工作中罕見，臨床意義有限18JASN 26: 29382946, 2015 型LN 嚴(yán)重硬化性狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎的ISN/RPS分型（ 2004）毛細(xì)血管內(nèi)增生”中系膜細(xì)胞增生的概念較為含糊，在III型或IV型LN中不一定存在系膜區(qū)改變；當(dāng)診斷毛細(xì)血管內(nèi)增生時，是否內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞及炎癥細(xì)胞等因素都必須同時出現(xiàn)？毛細(xì)血管袢閉塞

9、的程度是什么？Proliferation vs. hypercellularity: LN 中更常見的時細(xì)胞數(shù)量的增多，而非同一類型細(xì)胞的增殖ISN/RPS 2004 分型存在的問題并未對細(xì)胞纖維性或纖維性新月體進(jìn)行定義毛細(xì)血管外增生對于診斷節(jié)段性或球性病變較為棘手僅描述是否存在活動性或慢性病變,并未顯示上述病變的程度在診斷中描述A/C病變的比例，新月體/纖維素性壞死比例，加入A/C病變的評分?關(guān)于MPGN，A or C?球性硬化是否因LN所致有時候判斷困難出現(xiàn)慢性化病變時難以區(qū)分是由于V型狼瘡還是合并其他類型LN所致ISN/RPS 2004 分型存在的問題JASN 26: 29382946,

10、 2015腎小管間質(zhì)病變對LN預(yù)后有指導(dǎo)意義，但評分尚未納入對于小管間質(zhì)慢性化病變（輕、中、重度）缺乏cut-off值間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤，小管萎縮及間質(zhì)纖維化應(yīng)分別進(jìn)行獨(dú)立評分，還是整合為1-2個評分指標(biāo)血管病變在現(xiàn)有分型中未能體現(xiàn)，內(nèi)膜增厚cut-off值待定ISN/RPS 2004分型存在的問題No significant difference was detected in outcomes in the 2 groups after average follow-ups of 38 and 55 months in the IV-S and IV-G groups.(Am J Kidne

11、y Dis 2004 )Segmental and global subclasses of class IV lupus nephritis have similar renal outcomes. J Am Soc Nephrol. 2004;15:241250.Class IV-G LN responded more poorly to induction therapy with i.v. CYC pulse than class IV-S LN. (Rheumatology (Oxford). 2008 )There are significant differences in cl

12、inical and pathological manifestations between IV-S and IV-G lupus nephritis (Lupus. 2009 ）（北大醫(yī)院 )The rate of doubling of serum creatinine concentration or of ESRD did not differ between patients with class IV-S and those with IV-G lupus nephritis (J Am Soc Nephrol. 2012) Class IV-S had a higher per

13、centage of glomerular fibrinoid necrosis. Class IV-S appeared a higher rate of transformation to class II than class IV-G (57% vs. 27%). (Rheumatol Int. 2012 )ISN/RPS 2003 IV(S)和IV(G)之爭論22Kidney International (2018) 93, 78979623ISN/RPS 2018 狼瘡性腎炎分型明確定義：mesangial hypercellularity, cellular, fibrocell

14、ular, and fibrous crescents.修正概念： “endocapillary proliferation” is eliminated and the definition of endocapillary hypercellularity considered in some detail.取消爭議：The class IV-S and IV-G subdivisions of class IV lupus nephritis was eliminated.引入評分：The active and chronic designations for class III/IV

15、lesions are replaced by a proposal for activity and chronicity indices that should be applied to all classes.ISN/RPS 2018 改良NIH評分同時包含腎小球、腎小管及腎間質(zhì)的急慢性評分評分賦值（0-3）較主觀，仍需采用循證方法驗證上述評分標(biāo)準(zhǔn)，以及是否應(yīng)提高纖維素性壞死及新月體權(quán)重，提高一致性；證實其預(yù)后意義狼瘡性腎炎病理診斷狼瘡性腎炎的特殊病理改變狼瘡足細(xì)胞病 Lupus Podocytopathy塌陷型FSGS Collapsing Glomerulopathy血栓性微血管病

16、 Thromboitc Microangiopathy以小管間質(zhì)性腎炎為主的狼瘡性腎病 Predominant Tubulointerstitial Lupus Nephritis足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病 Podocyte infolding glomerulopathy (PIG) 在LN 腎活檢患者中占0.6% 1.5%臨床表現(xiàn)：腎病綜合征，34%-50%合并AKI機(jī)制：與免疫復(fù)合物沉積無關(guān)，淋巴細(xì)胞功能異常、細(xì)胞因子或其他相關(guān)因子的釋放，導(dǎo)致足細(xì)胞可逆性損傷， “循環(huán)因子”學(xué)說狼瘡足細(xì)胞病 Lupus PodocytopathyLupus. 2018 Feb;27(2):303-311臨床：

17、SLE診斷成立，腎綜水平蛋白尿，可伴急性腎小管損傷,起病前無使用腎毒性藥物（如NSAIDs等）光鏡：MCD，系膜增生或FSGS，不伴有上皮側(cè)或內(nèi)皮下沉積，在FSGS病例中需除外腎小球疤痕形成；免疫熒光：可伴有系膜區(qū)沉積，無毛細(xì)血管壁免疫復(fù)合物沉積；電鏡：50%足突融合，伴有系膜沉積者常70%，偶可見上皮側(cè)或內(nèi)皮下散在分布的電子致密物診斷標(biāo)準(zhǔn)Lupus. 2018 Feb;27(2):303-311LN II狼瘡足細(xì)胞病狼瘡足細(xì)胞病 Lupus Podocytopathy主要表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎的狼瘡腎炎o(hù)minant T、Isolated or predominant tubulointersti

18、tial lupus nephritisl Nephritis甚為罕見，目前僅報道13例LM：嚴(yán)重的小管間質(zhì)炎而小球病變輕微IF：IgG、C3和C1q沿TBM顆粒狀沉積EM：腎小管基底膜內(nèi)電子致密物沉積J Nephropathol. 2013 Jan; 2(1): 7580.29Front Med (Lausanne). 2021 Jun 28;8:684889CEN Case Rep. 2021 Aug;10(3):393-401C1q注意排除IgG4相關(guān)疾??！狼瘡性腎炎與TMA腎損傷30Journal of Nephrology (2021) 34:11471156 嚴(yán)重的內(nèi)皮損傷，累及小

19、動脈（壞死、粘液變性）及腎小球毛細(xì)血管約17%的LN的腎活檢顯示急性或慢性TMA病變，eGFR較對照組顯著降低TMA改變與更重的臨床表現(xiàn)及病理評分相關(guān)，長期預(yù)后差 TMA 是狼瘡性腎炎腎衰竭的獨(dú)立危險因素Iran J Kidney Dis . 2021 May;15(3):169-176.狼瘡性腎炎與塌陷性腎小球病Case Rep Nephrol Dial 2021;11:1625CJASNJune 2012,7(6)878-880罕見，迄今僅報道45例,各型狼瘡性腎炎均可發(fā)生嚴(yán)重的足細(xì)胞損傷伴去分化，增生的足細(xì)胞和壁層上皮細(xì)胞填充鮑曼囊腔機(jī)制：TMA導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、遺傳易感性狼瘡足細(xì)胞病

20、的極端表現(xiàn)形式？狼瘡性腎炎與足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病 Podocyte infolding glomerulopathy (PIG) 是新近報道的一種足細(xì)胞損傷模式，迄今報道不足50例可見于多種疾病引起的腎損傷，最常見的基礎(chǔ)疾病是SLE、未分化結(jié)締組織病等臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、腎病綜合征病理：可伴有或不伴有免疫復(fù)合物沉積，特征性的改變是腎小球基底膜內(nèi)出現(xiàn)足細(xì)胞的胞漿突起形成的微球樣、微管樣亞結(jié)構(gòu)Can J Kidney Health Dis . 2021 Ultrastruct Pathol. 2020 Mar 3;44(2):245-248臨床診斷SLE，病理一定是LN嗎？病

21、理可以獨(dú)立診斷LN嗎？“stand-alone” kidney biopsyfull-housestaining by immunofluorescenceintense C1q stainingextraglomerular depositscombined subendothelial and subepithelial depositsendothelial tubuloreticular inclusions. 狼瘡性腎炎的相對特征性病理改變： SLICC 于2012提出 “Biopsy-confirmed GN compatible with SLE according to the

22、 ISN/RPS 2003 classification of LN, in the presence of ANA or dsDNA is sufficient to diagnose SLE” the ISN/RPS classification states that “it is important to realize that the kidney biopsy findings, per se, cannot be used to establish a diagnosis of SLE”CJASNNovember 2019,14(11)1605-1615Arthritis Rh

23、eum. 2012 Aug;64(8):2677-862, 3, or 4 of the five criteria had a sensitivity of 0.92, 0.8, and 0.66 for the diagnosis of lupus nephritis, and a specificity of 0.89, 0.95, and 0.98non-lupus full-house nephropathy (FHN)NDT . 2017 Apr 1;32(4):654-662案例分享 33歲 女性，反復(fù)腹痛8年，血肌酐升高4年余。 2016年1月外院查ANA、抗dsDNA抗體、抗

24、SSA抗體陽性，ESR 35mm/h考慮“干燥綜合征” 2021年3月因“女性不孕癥”至外院查尿蛋白2+，24h尿蛋白0.481g，血肌酐119umol/L(上限73umol/L)，血白細(xì)胞2.92*109/L，血紅蛋白94g/L，血小板74*109/L，ANA 1:320，抗dsDNA1:32，C3 0.664g/L，診斷“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”外院腎活檢：腎活檢示“增生硬化性腎小球腎炎伴大纖維性新月體形成，考慮伴有膜性腎病，結(jié)合臨床不排除狼瘡性腎炎V型伴球性硬化及大纖維性新月體形成腎活檢病理-光鏡腎活檢病理-光鏡原單位免疫熒光：3個腎小球，IgM+，彌漫球性分布，顆粒沉積于cap；IgG、IgA

25、、C3、C1q、Fg均陰性。腎活檢病理-免疫熒光及電鏡光鏡：3條腎組織共見36個腎小球，其中22個缺血性球性硬化，硬化球呈多灶性聚集。余非硬化腎小球固有細(xì)胞無明顯增生，毛細(xì)血管叢呈缺血皺縮狀，部分小球囊壁增厚伴囊周纖維化。Masson染色無明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積。腎小管大片狀萎縮（約50%），管腔內(nèi)可見蛋白管型，余腎小管上皮細(xì)胞輕度空泡變性。腎間質(zhì)大片狀纖維化伴少量單個核細(xì)胞浸潤。腎小動脈及細(xì)動脈顯著增厚。原單位免疫熒光記載：3個腎小球，IgM+，顆粒狀沉積于毛細(xì)血管壁；IgG、IgA、C3、C1q、Fg均陰性。電鏡：腎小球足細(xì)胞內(nèi)較多髓鞘樣小體，基底膜節(jié)段性均質(zhì)性增厚。病理診斷：1.腎小球缺血性硬化，考慮繼發(fā)于慢性小管間質(zhì)損傷；非硬化小球超微病理顯示足細(xì)胞內(nèi)易見髓鞘樣小體，臨床需結(jié)合相關(guān)檢查及家族史鑒別藥物性腎損傷與Fabry??；2.腎