1、離子通道與心律失常第1頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六第一節(jié) 心肌的離子通道 離子通道是細(xì)胞膜上貫穿脂質(zhì)雙分子層、中間具有親水性孔道的特殊蛋白質(zhì)，允許適當(dāng)大小和電荷的離子以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式通過。一. 離子通道的概念及特征離子通道具有兩大特征: 離子選擇性：指每種通道對(duì)一種或幾種離子有較高的通透能力，而對(duì)其他離子則不易或不能通過。包括離子大小選擇性及電荷選擇性。 門控特性：指引起通道開放與關(guān)閉的條件。第2頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六Components of Cell MembraneBiophysical StructureK+ channel

2、 pore structure from Doyle et al. (Science, 280:69-77, 1998)Na+K+Gated Ion ChannelsExtracellular(i.e. ground)Intracellular(negative voltage with respect to ground)第3頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六二. 離子通道的分類 (一) 非門控離子通道 通道沒有門控，始終處于開放狀態(tài)，離子可隨時(shí)進(jìn)出細(xì)胞。 (二) 電壓門控離子通道（voltage-gated ion channels） 通道的開啟與關(guān)閉受膜電位的變化決

3、定，具有電壓依賴性(voltage-dependent)，并與電位變化的時(shí)間有關(guān)(time-dependent) 。根據(jù)離子通道門控特性的不同分類：第4頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 (三) 配體門控離子通道 (ligand-gated ion channels) 通道的門控行為受其相應(yīng)配體的控制。激動(dòng)劑與通道蛋白結(jié)合后，導(dǎo)致通道開放，產(chǎn)生離子流。 (四) 機(jī)械門控離子通道 (mechanically-gated ion channels) 由機(jī)械牽拉激活的離子通道。 （五）其他門控離子通道 細(xì)胞容積敏感的鉀通道、鈉激活的鉀通道等。第5頁，共48頁，2022年，5月2

4、0日，1點(diǎn)48分，星期六根據(jù)離子通道離子選擇性的不同分類：第6頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 (一)鈉通道 (sodium channels) 存在于快反應(yīng)心肌細(xì)胞膜，開放時(shí)選擇性允許Na+內(nèi)流。其特征是：（1）電壓依賴性 去極化達(dá)到一定水平時(shí)被激活，通道開放產(chǎn)生內(nèi)向鈉電流（INa），當(dāng)達(dá)到最大效應(yīng)后，失活關(guān)閉。（2）激活和失活速度快 前者1ms, 后者10ms內(nèi)完成。三. 心肌電生理特性的相關(guān)離子通道 根據(jù)電壓依賴性和對(duì)TTX的敏感性不同分為：快（瞬時(shí)）鈉通道：參與AP 0期去極化。 慢（持久）鈉通道：參與AP 2期平臺(tái)的形成。 第7頁，共48頁，2022年，5月2

5、0日，1點(diǎn)48分，星期六心肌電壓門控鈣通道有兩種亞型： L-型 (long-lasting)：廣泛存在于所有心肌細(xì)胞膜。激活電壓高、電流較大、持續(xù)時(shí)間長，可被DHPs和Mn2+阻滯。直接參與竇房結(jié)、房室結(jié)0期去極化，心房和心室肌的收縮，維持心房肌、心室肌2期平臺(tái)。 T-型(transient type)：存在于竇房結(jié)、房室結(jié)，激活電壓低，電流微弱 (tiny) 而短暫(transient) ，可被Ni2+和miberfradil阻滯。參與竇房結(jié)舒張去極化的后2/3部分。第8頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 2. 受體調(diào)控鈣通道 存在于細(xì)胞器，是細(xì)胞內(nèi)貯存鈣釋放進(jìn)入胞漿的

6、途徑 。 (1) Ryanodine受體鈣釋放通道 經(jīng)ICa-L 通道內(nèi)流的Ca2+可觸發(fā)心肌肌漿網(wǎng)上的RyR2釋放貯存鈣，引起心肌收縮。 (2) IP3受體通道 在心臟，IP3R1與藥物和激素引起的心肌收縮反應(yīng)有關(guān)，也參與心臟節(jié)律的調(diào)節(jié)和細(xì)胞間信號(hào)交流 。第9頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 (三) 鉀通道 (potassium channels) 是廣泛存在、種類最多、作用最復(fù)雜的一類通道。 1. 電壓門控鉀離子通道 (1) 瞬時(shí)外向鉀通道 (transient outward K+ channels) 其電流為IA或Ito1。 在去極化明顯時(shí)激活，產(chǎn)生外向電流無整

7、流特性，參與動(dòng)作電位1相復(fù)極過程。特點(diǎn)是激活迅速、失活快，可被4-AP特異性阻滯。Ito1通道分布于所有心肌細(xì)胞，但其密度在不同部位有差別。第10頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六第11頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 (2) 延遲整流鉀通道 (delayed rectifier K+ channels) 其電流為IK。在去極化時(shí)激活而產(chǎn)生外向電流，與膜的復(fù)極化有關(guān)，在決定APD中起重要作用。心肌IK有3種成分： 慢激活延遲整流鉀電流（IKs） 激活時(shí)間3s，可被Chromol 293B特異性阻滯。 Iks在心臟不同部位都有表達(dá)，但在不同的心室肌細(xì)

8、胞其密度不同。 Iks與IKr為心肌細(xì)胞AP復(fù)極3期的主要離子流。克隆的基因KvLQT1及minK共同表達(dá)產(chǎn)生的電流具有IKs的特性。第12頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 快激活延遲整流鉀電流（IKr） 激活時(shí)間150ms，可被類抗心律失常藥阻滯，使APD延長?？寺〉幕騂ERG及minK或MirP-1共同表達(dá)出的電流認(rèn)為是IKr。 超快激活延遲整流鉀電流（IKur） 激活快（僅50 ms），該電流在調(diào)控人心房復(fù)極中起重要作用，與房性心律失常的發(fā)生有密切關(guān)系?？寺〉腒v1.5通道與人心房IKur 相同。第13頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 (

9、3) 內(nèi)向整流鉀通道 (inward rectifier K+ channels，Kir channel) 其電流為IK1。該通道對(duì)K+選擇性很高，依賴于細(xì)胞外K+的存在，開放程度受膜電位影響（超極化部分為明顯的內(nèi)向電流，去極化部分為弱小的外向電流），可被Ba2+阻滯。IK1參與快反應(yīng)細(xì)胞動(dòng)作電位的3相復(fù)極，但主要維持4相靜息電位。 細(xì)胞除極到較正電位時(shí)外向電流趨于零，稱之為內(nèi)向整流（即外向K+電流幅度不隨除極膜電位增大而增大，反而隨膜電位增加而減?。５?4頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六Voltage-Dependent IK1-40-110 mV 3 nA 100

10、 msFrom Li et al: Am J Physiol 2002; 283:H1031-41ControlBa2+ 2 mMmV-110-90-70-50-30Current (pA/pF)-30-20-10010I-V relationship of IK1 in dog ventricular myocytes第15頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 (4) 起搏通道(pacemaker channels) 其電流為If，由K+和Na+共同攜帶。 If為超極化激活的時(shí)間依賴性內(nèi)向整流電流，是竇房結(jié)、房室結(jié)和希浦系統(tǒng)的起搏電流 之一。 Adr激活I(lǐng)f而Ach抑制I

11、f。 2. 配體門控鉀離子通道 (1)乙酰膽堿激活的鉀通道(acetylcholine-activated K+ channels)：其電流為IK(Ach) ，具內(nèi)向整流特性。該通道存在于竇房結(jié)、心房肌、房室結(jié)、浦肯野纖維和心室肌細(xì)胞，Ach激活此通道增加舒張電位而導(dǎo)致負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用。 第16頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 （2）ATP敏感性鉀通道 (ATP-sensitive K+ channels)：其電流為IK(ATP) ，具內(nèi)向整流特性。 KATP的激活有賴于細(xì)胞內(nèi)ATP的下降。 該通道對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用，其特異性開放劑有克羅卡林、吡那地爾等；阻滯劑

12、有格列本脲等。第17頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 (四) 氯通道 (chloride channels) 是一組功能和結(jié)構(gòu)不同的選擇性陰離子通道，允許Cl-、Br-、I-等通過。 1. Ca2+激活的氯通道 (calcium-activated chloride channel, CaCC) 其電流為ICl-Ca，又稱瞬時(shí)外向Cl-電流。該通道的激活依賴于細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加。心肌CaCC在膜電位-30mV開放，使細(xì)胞外Cl-進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成外向電流（ Ito2），參與復(fù)極1期。 2. 腫脹激活的氯通道 (swelling-activated chloride

13、channel, SaCC) 其電流為ICl-swell，具外向整流特性。該通道激活使膜電位去極化，動(dòng)作電位時(shí)程縮短。第18頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 3. 囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) 為電壓非依賴性陰離子通道，激活過程必須有cAMP參與，故稱cAMP調(diào)節(jié)的氯通道（cAMP-regulated chloride channels），其電流為ICl-cAMP。該通道激活使膜電位輕微去極化，動(dòng)作電位時(shí)程明顯縮短，以拮抗由1 受體激動(dòng)刺激ICa-L有關(guān)的

14、動(dòng)作電位時(shí)程延長。 在某些情況下，ICl-swell和ICl-cAMP于平臺(tái)期激活，其明顯的外向電流使動(dòng)作電位時(shí)程明顯縮短。第19頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六第二節(jié) 心肌細(xì)胞的電活動(dòng)一心肌細(xì)胞的分類1.工作心?。褐感姆考　⑿氖壹〉募?xì)胞，具興奮性、傳導(dǎo)性和收縮性，執(zhí)行泵血功能。2.特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)：包括竇房結(jié)、房室交界區(qū)（房室結(jié)、房室束、左右束支）、浦肯野纖維，具自律性、興奮性、傳導(dǎo)性，產(chǎn)生和傳播興奮，控制心臟活動(dòng)的節(jié)律。 第20頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六二心肌細(xì)胞的跨膜電位 細(xì)胞膜內(nèi)外存在著電位差稱為跨膜電位。1.靜息電位 （resting

15、 potential, RP） 指靜息狀態(tài)下細(xì)胞膜內(nèi)外的電位差。自律細(xì)胞用最大舒張電位（maximum diastolic potential, MDP）來代表RP。竇房結(jié)細(xì)胞：-50 -65 mV心房肌細(xì)胞：-80 -90 mV房室結(jié)細(xì)胞：-60 -70 mV浦肯野纖維：-90 -95 mV心室肌細(xì)胞：-80 -90 mV第21頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六離子電流的方向是以正離子移動(dòng)的方向來確定：正離子由胞外流向胞內(nèi)稱為內(nèi)向電流；正離子由胞內(nèi)流向胞外稱為外向電流（負(fù)離子由胞外流向胞內(nèi)也稱為外向電流）。 跨膜電位是由于離子發(fā)生跨越有電阻抗的細(xì)胞膜的流動(dòng)而形成的。 離

16、子跨膜流動(dòng)的機(jī)制：1. 經(jīng)離子通道易化的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（主要形式） 動(dòng)力：電-化學(xué)梯度；發(fā)生取決于膜對(duì)離子的電導(dǎo)。2. 經(jīng)離子泵的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)3. 經(jīng)離子交換的繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第22頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六Chemical gradients and currents across the resting potential+ + + + + + + + + + + + + + + + + + +_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Cl 20K+ 150Na+ 10Ca2+ 0.0001 mM Cl K+ Na+ Ca2+ 120 4 145

17、 1.8 mM Ei (mV) -47 -94 +67 +130Ca2+3Na+2K+ 3Na+ATP靜息時(shí)K+電導(dǎo) Na+電導(dǎo)，RP接近于EK。IK1A A 第23頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六0 mV -85 mV(-80 -90)300 msStim.Thresholdpotential2.動(dòng)作電位（action potential, AP）心肌細(xì)胞興奮時(shí)產(chǎn)生的可以擴(kuò)播的電位變化，包括去極化和復(fù)極化兩個(gè)過程。 第24頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六Differential APs in the HeartThe cardiac APs a

18、re different in SA node and AV node from other specified conduction tissue in morphology and duration.Atrial AP is shorter than ventricular AP in morphology and duration.Waves of electrocardiogram reflect the electrical activity of different part in the heart. 第25頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六參數(shù)快反應(yīng)AP慢

19、反應(yīng)AP產(chǎn)生細(xì)胞心房肌、心室肌、房室束、左右束支、浦肯野細(xì)胞竇房結(jié)、房室結(jié)0期去極電流INaICa-L去極最大速率200 700 V/s115 V/s超射+20 +40 mV0 +20 mV閾電位-60 -75 mV-40 -60 mV傳導(dǎo)速度0.5 4.0 m/s0.02 0.05 m/s興奮性恢復(fù)時(shí)間3期復(fù)極后10 50 ms3期復(fù)極后100ms以上4期去極電流IfIk, ICa, If心肌細(xì)胞AP大致可分為兩類第26頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六01234Five phases of ventricular AP0期:除極期，快鈉通道激活，Na內(nèi)流使膜電位由負(fù)轉(zhuǎn)

20、為正。 Na+1期:快速復(fù)極初期，鈉通道失活和瞬時(shí)外向鉀通道激活，K+ 短暫外流使膜電位迅速下降。K+2期:平臺(tái)期，是內(nèi)向電流與外向電流平衡 的結(jié)果。內(nèi)向電流有ICa-L，INa+/Ca2+ 及少量慢鈉通道電流；外向電流有 IK，IK1。Ca2+3期:快速復(fù)極末期， 有IK，IK1和生電性 Na+泵電流。K+4期:恢復(fù)期，Na+-K+泵、Ca2+泵、Na+/Ca2+ 交換使細(xì)胞內(nèi)外離子恢復(fù)到正常狀態(tài)， 膜電位維持在RP水平。K+第27頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六Inward currentsOutward currentsINaICaINa/CaIK1Ito1IKr

21、IKsIto2ITOSCN5ADHP receptorNCX1Kir2.xKv4.X?Herg/MiRP-1KvLQT1/minKPossible cloneTTX, STX, lidocaineDHP, Cd2+, Co2+ Ni+, NCX1-antibodyBa2+4-APDIDS, 9-ACE-4031, dofetilide, sotalol293BBlockersMajor depolarizing and repolarizing currents underlying ventricular AP第28頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六Ion curren

22、ts in human atrium & ventricleInward currentsOutward currentsINaICaINa/CaIK1Ito1IKurIKrIKsAtriumVentricle心房肌AP特點(diǎn)：1期復(fù)極較迅速，平臺(tái)期不明顯，3期復(fù)極和靜息期有KAch通道參與。第29頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六Action potentials of autorhythmic cells 舒張去極化 (diastolic depolarization) 指自律細(xì)胞的膜電位在電舒張期會(huì)發(fā)生自動(dòng)去極化，去極化達(dá)到閾電位水平，就產(chǎn)生一個(gè)自律性的AP。 舒張去

23、極化是由于內(nèi)向電流超過外向電流引起：浦肯野細(xì)胞的舒張去極化主要依賴于內(nèi)向電流If的增加，外向電流IK的衰減作用不大。 浦肯野細(xì)胞的0期去極快，1期復(fù)極快，平臺(tái)期長，整個(gè)APD長達(dá)500ms，有4期自動(dòng)去極速率慢。第30頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六第31頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六Action potentials of autorhythmic cells 竇房結(jié)P細(xì)胞舒張去極化由外向電流IK的衰減和內(nèi)向電流If，ICa-T的增加引起。0期去極由ICa-L引起，沒有1期和2期，3期由IK引起，有4期自動(dòng)去極化過程。第32頁，共48頁，20

24、22年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六SAAction potentials of different autorhythmic cells AVPFSA node AP shows a deeper slope of pacemaker potential, and has the fastest pacemaker rates of 90-100 beats/ min and so is the normal pacemaker.The AV node is the next fastest (40-60 beats/min). In normal conditions helps spr

25、ead AP to ventricles from right atrium Purkinje fibers have 15-30 beats/ min. Under normal conditions helps spread AP to rest of ventricles ICaINaICa* AV node, His-Purkinjer fiber are thought to be “Latent pacemaker regions 第33頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六Electrical Activity in the Heart and ECGP wav

26、e: Spread of excitation through atria. P-R interval: Atria Contract, Excitation within AV node.QRS Complex: Spread of excitation through ventricles.Q-T interval: AP phase 2, duration of ventricles contraction.T wave: Ventricles Repolarize.PT第34頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六第三節(jié) 心律失常的發(fā)生機(jī)制 心律失常是指心臟激動(dòng)的起源、

27、頻率、節(jié)律、傳導(dǎo)速度和傳導(dǎo)順序等異常。第35頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六(一)自律性提高 竇房結(jié)起博功能的改變和異位起博活動(dòng)的出現(xiàn)均可引起心律失常。 1正常自律機(jī)制改變 2異常自律機(jī)制形成一心律失常發(fā)生的幾個(gè)基本機(jī)制(二)觸發(fā)活動(dòng) 觸發(fā)活動(dòng)(triggered activity)指沖動(dòng)的形成是由于緊接著一個(gè)動(dòng)作電位后的第二次閾值除極即后除極（afterdepolarization）所造成。觸發(fā)活動(dòng)引起AP發(fā)放，是常見的形成心律失常的機(jī)制。第36頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 1. 早后除極（early afterdepolarization

28、, EAD）是一種發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，常發(fā)生于2、3相復(fù)極中，APD過度延長時(shí)易于發(fā)生。早后除極所觸發(fā)的心律失常以尖端扭轉(zhuǎn)型 (torades de pointes)心動(dòng)過速常見。誘因有藥物、低血鉀等。后除極有兩種類型：2. 遲后除極（delayed afterdepolarization, DAD）是細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載情況下，發(fā)生于動(dòng)作電位完全或接近完全復(fù)極時(shí)的一種短暫的振蕩性除極。誘因有強(qiáng)心苷中毒、心肌缺血、細(xì)胞外高鈣等。第37頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六第38頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常心電圖第39頁，共4

29、8頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六 （三）折返 折返（reentry）是指一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)行通路折回而再次興奮原已興奮過的心肌，是引發(fā)快速型心律失常的重要機(jī)制之一。1.解剖性環(huán)行通路產(chǎn)生條件： (1)存在解剖學(xué)環(huán)路 (2)環(huán)路中有單向傳導(dǎo)阻滯或各部位ERP不一致。 (3)折回的沖動(dòng)落在原已興奮心肌的不應(yīng)期之外。2.功能性環(huán)行通路第40頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六正常心肌單向傳導(dǎo)阻滯折返形成第41頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六預(yù)激綜合征中房室折返環(huán)路的形成折返與心室顫動(dòng)第42頁，共48頁，2022年，5月20日，1點(diǎn)48分，星期六二心律失常發(fā)生的分子機(jī)制（一）長QT綜合征 (long QT syndrome, LQTS) LQTS是以心電圖QT間期延長和發(fā)生惡性心律失常性暈厥及猝死為特征的一組癥侯群。1. 遺傳性LQTS 是第一個(gè)被肯定的由基因缺陷引起復(fù)極化異常的心肌細(xì)胞離子通道病，也是第一個(gè)從分子水平解釋心律失常發(fā)生機(jī)制的疾病。LQTS分為多種亞型。 心肌細(xì)胞離子通道的結(jié)構(gòu)和功能改變所引起的離子流異常是心律失常發(fā)生機(jī)制的