1、德納CKD合并PAD診治中的作用德納CKD合并PAD診治中的作用目 錄32 31PAD與腎臟疾病前列腺素與貝前列腺素鈉 德納在CKD合并PAD患者中的應用4小結目 錄32 31PAD與腎臟疾病前列腺素與貝前列腺素鈉 德納COX花生四烯酸前列腺素 (PGs)結構為一個五環(huán)和兩條側鏈構成的20碳不飽和脂肪酸前列腺素（PG）是什么？前列腺素（prostaglandin，PG）是存在于動物和人體中的一類不飽和脂肪酸組成的、具有多種生理作用的活性物質。前列腺素分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等類型。不同類型的前列腺素具有不同的功能COX花生四烯酸前列腺素 (PGs)結構為一個五環(huán)和兩條側鏈內源性前

2、列腺素（Prostaglandin，PGs）ABCDEFGHI前列環(huán)素（PGI2）是什么？Vane氏PGI2的生理作用是很強大的，其抑制血小板聚集的作用是PGE1的30倍！內源性前列腺素（Prostaglandin，PGs）ABCDPGI2的衍生物-德納 前列環(huán)素PGI2 產(chǎn)生于血管、支氣管、腎臟和肺臟等 在病理狀態(tài)下，PGI2 產(chǎn)生減少 PGI2 化學不穩(wěn)定性 PGI2 血漿半衰期（t1/2）非常短（1-2分鐘），不可能口服用藥前列環(huán)素引起嚴重的副作用：低血壓、面部潮紅、頭痛等，這些 與其強力擴血管作用有關。 PGI2衍生物德納解決了上述問題：- 化學穩(wěn)定性好；- 有效的抗血小板作用；- 低

3、血壓反應較弱。PGI2的衍生物-德納 前列環(huán)素PGI2 產(chǎn)生于血管、支德納世界第一個PGI2衍生物口服制劑 1976：Vane發(fā)現(xiàn)前列環(huán)素(PGI2)1979：發(fā)現(xiàn)一種結構穩(wěn)定的PGI21982： Vane等人獲得了諾貝爾 醫(yī)學和生理學獎 1983：發(fā)現(xiàn)貝前列素鈉德納 1992：德納國外上市前列環(huán)素德納德納世界第一個PGI2衍生物口服制劑 約翰羅伯特范恩 的貢獻約翰羅伯特范恩 Sir John Robert Vane FRS （1927-2004）英國醫(yī)學家。1973年任伯羅斯韋爾科姆基金會研究實驗室主任。發(fā)現(xiàn)前列腺素及其相關的生物活性物質，1982年獲得諾貝爾生理學醫(yī)學獎。約翰羅伯特范恩 的

4、貢獻約翰羅伯特范恩 Sir Jo目 錄31 32PAD與腎臟疾病前列腺素與貝前列腺素鈉 德納在CKD合并PAD患者中的應用4小結目 錄31 32PAD與腎臟疾病前列腺素與貝前列腺素鈉 德納周圍動脈疾?。≒AD）PAD（周圍動脈疾?。撼跔顒用}疾病以外的動脈及其分支動脈狹窄或閉塞的不同疾病組。危險因素：60歲以上，男性，吸煙、缺血性心臟病史，腦血管障礙史，壓力，肥胖癥，生活方式疾病（糖尿病，高血壓，高脂血癥等）周圍動脈疾?。≒AD）PAD（周圍動脈疾病）：除冠狀動脈疾病德納CKD合并PAD診治中的作用德納CKD合并PAD診治中的作用內皮功能紊亂是CKD與動脈粥樣硬化共同的發(fā)病機制共同的危險因素

5、：年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、血脂異常、同型半胱氨酸血癥等激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)增加了胰島素抵抗共同的發(fā)病機制氧化應激/慢性炎癥內皮功能紊亂多糖蛋白質復合物減少、eNOS解偶聯(lián)腎蛋白尿血管動脈粥樣硬化CKD的進展增加心血管疾病風險Clin Exp Nephrol (2012) 16:518521內皮功能紊亂是CKD與動脈粥樣硬化共同的發(fā)病機制共同的危險因慢性腎臟病患者具有更高的PAD發(fā)生風險 ARIC 研究 4.74.98.6Partially modified from J Am Soc Nephrol, 18:629-636, 2007 0123456789PAD

6、發(fā)病率每1,000 人-年 (%)平均隨訪時間為13.1 年（1）腎功能正常組（2）輕度腎功能降低組（3）慢性腎病組研究對象：在1987-1989年間就診患者14280例（無PAD病史*）研究方法：患者按eGFR水平分為如下3組，每隔3年分析其PAD的發(fā)病率直至2002年。1. 腎功能正常組(eGFR90 mL/min/1.73m, n=6,825)2. 輕度腎功能降低組(eGFR 6089 mL/min/1.73m, n=7,079)3. 慢性腎病組(eGFR 15 to 59 mL/min/1.73m, n=376)*無PAD病史：ABI 0.9或無間歇性跛行癥狀慢性腎臟病患者具有更高的P

7、AD發(fā)生風險 ARICeGFR 水平越低，PAD發(fā)病率越高Selvin E. et al. Eur Heart J, 30: 1918-25, 2009 2009 Oxford Univ Press受試者1999 2002 年間參加健康體檢的3,089 名年齡40 歲的受試者.方法根據(jù)eGFR的水平計算PAD的發(fā)病率eGFR采用MDRD公式、血清胱抑素C單變量分析和血清胱抑素C多變量分析計算得出。eGFR (mL/min/1.73m2)eGFR (MDRD 公式) eGFR (血清胱抑素C, 單變量分析) eGFR (血清胱抑素C, 多變量分析) 0.60.40.201530456075901

8、05120135PAD的發(fā)生率eGFR 水平越低，PAD發(fā)病率越高Selvin E. et周圍動脈疾?。≒AD）患者的生命預后差TASC Working Group: J Vasc Surg., 45 (Supple S): S1-S67, 2007100追蹤時間（年）806020040010515重癥下肢虛血間歇性跛行対照生存率間歇性跛行患者的生活預后差于對照組（非跛行患者）。()【方法】年齡符合的對照組（非間歇性跛行者）與跛行者存活率進行比較得出結論周圍動脈疾?。≒AD）患者的生命預后差TASC WorkiCKD合并下肢截肢患者的生命預后差Aulivola B et al.: Arch S

9、urg. 139(4), 395-399, 2004下肢截肢患者中，腎衰竭晚期患者相比于腎功能正常的患者預后不良。腎功能正?；颊吣I衰竭末期生存率（）觀察時間（日）1年5年對象：下肢截肢患者788例(959肢)。方法：研究患者下肢截肢后生存率，心血管疾病的患病率，感染并發(fā)概率等。肌酐值2 mg/dLCKD合并下肢截肢患者的生命預后差Aulivola B et并發(fā)PAD的CKD患者具有更高的心血管病病死率Luo Y. et al. Vasc Med, 15:107-112, 2010All-cause mortalityCVD mortality (%) CKD and PAD(n=287)PAD

10、 alone(n=651)CKD alone(n=398)No CKD or PAD(n=2,274)403503025201510538.523.519.012.518.512.010.55.6P0.001(chi-squared test)病死率方法3,610 名中國受試者，年齡35 歲，隨訪時間為3年，受試者分為CKD/PAD組、PAD組、CKD組和無PAD/CKD的健康者組，以此研究PAD、CKD和心血管病死亡之間的關系。并發(fā)PAD的CKD患者具有更高的心血管病病死率Luo Y.透析患者中PAD的發(fā)生率高受試者3,550 名維持性血透患者中的具有PAD并發(fā)癥的511名血透患者。方法此研

11、究為2006年在日本的44家腎病管理協(xié)會的醫(yī)療機構中具有PAD并發(fā)癥的患者，這些患者可同時并發(fā)糖尿病、心梗病史、PCI術后、腦梗病史。Kinoshita C. et al, Journal of Japanese Society for Dialysis Therapy, 43(2):177-182, 2010維持性血透患者PAD的發(fā)生率為14.4%. PAD無PADPAD14.4% (511/3,550 pts.)并發(fā)PAD的血透患者特點透析患者中PAD的發(fā)生率高受試者Kinoshita C.目 錄12 33PAD與腎臟疾病前列腺素與貝前列腺素鈉 德納在CKD合并PAD患者中的應用4小結目

12、錄12 33PAD與腎臟疾病前列腺素與貝前列腺素鈉 德納德納改善PAD癥狀各類相關風險因子的風險比Odds比1234男性（相對女性）年齡(單位：10年)糖尿病吸煙高血圧血脂異常癥高同型半胱氨酸血癥人種（亞裔/西班牙裔/黑人對于白人）C-反應蛋白腎功能衰竭TASC Working Group: J Vasc Surg., 45 (Supple S): S1-S67, 2007德納改善PAD癥狀各類相關風險因子的風險比Odds比1234對象：伴有間歇性跛行的ASO患者549例(治療前跛行出現(xiàn)距離：50300m)方法：給予安慰劑4周，跛行出現(xiàn)距離變化率小于25%的受試患者分為兩組分別給予貝前列素12

13、0g/日(分3次)以及安慰劑，給藥6個月(雙盲對照實驗)。安全性：副作用情況貝前列素組出現(xiàn)35例(16.7%)，安慰劑組5例(7.0%) ，主要癥狀是頭痛貝前列素組13例(6.2%)，安慰劑組4例(1.9%)。 Livre M. et. al., Circulation, 2000 ; 102 : 426 (DOR-02067)跛行出現(xiàn)距離：足部出現(xiàn)疼痛的距離； 最大步行距離：再也走不動時的距離安慰劑組（n=213）貝前列素組120g/日（n=209）安慰劑(549例)06個月-1個月1.5個月3個月4.5個月（）01.534.56(月）貝前列素給藥組安慰劑組100800204060*0.05

14、, *0.01, *0.001(vs 安慰劑組) Wilcoxons test（）01.534.56 (月)貝前列素給藥組安慰劑組100800204060最大步行距離變化率跛行出現(xiàn)距離變化率貝前列素組 120g日 (n=209)安慰劑組(n=213)德納改善PAD癥狀之：間歇性跛行對象：伴有間歇性跛行的ASO患者549例(治療前跛行出現(xiàn)距離 meanSD*p0.001（Wilcoxon signed-ranks test；與給藥前對照）120g群(n=41)新井 正，Pharma Medica，27(5)：97-108，2009對象：2001 年11月2007年6 月確診下肢缺血并通過觸診診斷

15、為ASO的患者188例方法：貝前列素鈉(60120g/日)給藥1年，下肢缺血癥狀（VAS：冷感，歩行中小腿僵硬疼痛）動脈硬化指標（CAVI，IMT）用VAS010評價安全性：主要不良事件是與血管舒張相關的輕度頭痛。 沒有觀察到導致停止治療的副作用。隨時間推移德納對慢性動脈閉塞癥患者的自覺癥狀（冷感、小腿僵硬疼痛）的改善作用冷感8.57.25.72.70246810給藥前3個月后6個月后12個月后*024687.96.65.22.9給藥前3月後6個月后12個月后*小腿僵硬疼痛10(cm)(cm)德納改善PAD癥狀之：疼痛，冷感 meanSD*p0.001（Wil*: Fisher exact t

16、est、 *: Wilcoxon rank-sum test (Mann-Whitney)Surajit Awsakulsutthi et al. Ann Vasc Dis Vol. 7, No. 1; 2014; pp 4045研究對象：伴發(fā)難治性足潰瘍的糖尿病患者49例研究方法：貝前列素鈉組（n=24）首周40g,T.I.D，視耐受情況維持或減量Vs 安慰劑組（n=25）研究結果：治療6周后，與安慰劑組相比，貝前列素鈉組足部潰瘍面積顯著改善。治療期間，貝前列素鈉組24例患者中，9例（37.5%）采用40g,T.I.D劑量。德納改善PAD癥狀之：潰瘍*: Fisher exact test、

17、 *: Wilc杵淵篤:醫(yī)學和藥學,30（3）:704-705,1993結 果：治療6周后，與安慰劑組相比，貝前列素鈉組足部潰瘍面積顯著改善。治療期間，貝 前列素鈉組24例患者中，9例（37.5%）采用40g,T.I.D劑量。德納改善PAD癥狀之：潰瘍杵淵篤:醫(yī)學和藥學,30（3）:704-705,1993結心腦血管事件：心血管原因引起的死亡，心肌梗塞，不穩(wěn)定心絞痛，冠脈血行再建，腦血管障礙；下肢癥狀惡化：下肢缺血惡化，下肢動脈血行再建，下肢截肢。德納40g，一日三次；安慰劑一日三次，隨訪6個月。p=0.012024681012發(fā)生率 (%)下降39%德納(n=594)安慰劑(n=590)心腦

18、血管事件3.4%下肢癥狀惡化3.0%下肢癥狀惡化5.1%心腦血管事件5.4%兩項安慰劑隨機對照試驗薈萃分析Hidedi Origasa, 重松宏. 日本藥物流行病學雜志. 2004; 9(2):45-51.德納顯著降低PAD患者心腦血管及下肢癥狀惡化事件心腦血管事件：p=0.012024681012發(fā)生率 (%)德納對并發(fā)PAD的透析患者血管內皮的保護作用Kuriyama T. et al. Japanese College of Angiology, 37(8): 455-459,1997研究表明，貝前列素鈉對并發(fā)PAD的透析患者的血管內皮有保護作用。ET-1 (pg/mL)246810貝前

19、列素鈉 給藥前給藥后*p0.05配對t檢驗腹膜透析患者(n=10)血透患者(n=3)受試者: 用法 結果:13名并發(fā)PAD的維持性血透患者（其中10名為持續(xù)不臥床腹膜透析患者，3名為血透患者）。貝前列素鈉 120 g/天（分3次），連用2-4周。 服用貝前列素鈉可以降低血漿中內皮素（ET-1）的濃度。內皮素為血管內皮細胞受損的標志物。由服藥前的平均數(shù)7.02.5 (pg/mL)降低到5.62.6 (pg/mL)德納對并發(fā)PAD的透析患者血管內皮的保護作用Kuriyam貝前列素鈉在腎臟疾病中的藥理作用免疫性腎病非免疫性腎病各種損害因素高血壓腎小球損傷腎臟血流減少內皮細胞凋亡巨噬細胞激活血管收縮腎

20、臟血栓形成腎小管缺血間質纖維化惡化貝前列素鈉的藥理學效應保護內皮細胞抑制炎癥性細胞因子生產(chǎn)血管舒張抗血小板聚集終末期腎臟病普遍的最終通道貝前列素鈉通過改善腎小管局部缺血，防止慢性腎功能衰竭形成貝前列素鈉在腎臟疾病中的藥理作用免疫性腎病非免疫性腎病各種損PGI2 酶敲除鼠的腎臟形態(tài)學改變正常老鼠PGI2 酶缺乏的老鼠(PAM stain, 1 m thick)Yokoyama C, et al.： Circulation 106（18）:2397-403, 2002腎髓質和腎皮質之間的三角區(qū)域呈現(xiàn)壞死病變PGI2 酶敲除鼠主動脈內膜增厚1 mmPGI2 酶敲除鼠的腎臟形態(tài)學改變正常老鼠PGI2

21、酶缺乏的人類腎臟中前列環(huán)素受體（IP受體）分布研究方法：腎腫瘤腎切除手術中獲取人類腎臟，制備抗人IP受體合成肽的特異性多克隆抗體，通過免疫組化檢測研究IP受體蛋白分布情況。研究結果：腎臟血管、腎小球中同樣分布有IP受體，提示PGI2在調節(jié)腎小球、腎小管血流動力學中的作用。腎小管中的IP受體分布提示PGI2可能參與腎臟對水、鈉代謝。腎切片中的腎小球（放大400倍）：系膜細胞、內皮細胞、臟層上皮細胞腎皮質切片（放大400倍）：遠端小管細胞腎髓質切片（放大250倍）：集合管細胞Kidney International, Vol. 54 (1998), pp. 18991908人類腎臟中前列環(huán)素受體（

22、IP受體）分布研究方法：腎腫瘤腎切除BPS treatment正常腎炎對照組貝前列素鈉治療組051015200246腎炎對照組貝前列素鈉治療組貝前列素鈉誘導腎炎后周數(shù)Mean SE, n=3腎血流量(mL/min)腎血流量血管鑄型*對位氨基嘌呤清除法德納對抗GBM腎炎大鼠的腎臟保護作用-1Yasufumi Goto,et al. Prostaglandins & other Lipid Mediators 112, 16-26（2014）研究方法：通過注射抗大鼠GBM血清誘導大鼠的抗GBM腎炎，將腎炎大鼠進行分組，在誘導腎炎后的第2-7周，貝前列素鈉組每日口服給予貝前列素鈉0.6mg/kg，腎

23、炎組不進行給藥研究結果：貝前列素鈉治療可抑制抗腎小球基底膜（GBM）腎炎大鼠的腎毛細血管網(wǎng)結構退化和腎血流量下降，保護腎功能。BPS treatment正常腎炎對照組貝前列素鈉05101合用BPS+替米沙坦，相比于單藥治療更顯著地抑制了腎功能的衰退。 means SEM. (normal: n = 4, others: n = 7)# : P 0.05 vs. normal *: P 0.05 vs. vehicle德納合用ARB明顯抗GBM腎炎大鼠腎功能不全血尿素氮02040608010012071421283542(mg/dl)#(IU/day)誘導腎炎后天數(shù)0.00.20.40.60.8

24、14212835#*尿蛋白排泄率(mg/day)010020030040050014212835#血清肌酐0.00.51.01.52.02.53.01421283542(mg/dl)#*正常大鼠空白對照貝前列素鈉TelmisartanBeraprost+ telmisartan02040608010012071421283542(mg/dl)#02040608010012071421283542(mg/dl)#尿NAG活性 (IU/day)0.00.20.40.60.814212835#*(IU/day)0.00.20.40.60.814212835#*(mg/day)誘導腎炎后天數(shù)01002

25、0030040050014212835#(mg/day)010020030040050014212835#0.00.51.01.52.02.53.01421283542(mg/dl)#*TelmisartanBeraprost+ telmisartan0.00.51.01.52.02.53.01421283542(mg/dl)#*TelmisartanBeraprost+ telmisartanTherapeutic Research vol.29 no. 12 2008合用BPS+替米沙坦，相比于單藥治療更顯著地抑制了腎功能的衰德納對糖尿病腎病大鼠腎功能的影響研究方法：40只大鼠隨機分為正常對照組、2型糖尿病組和貝前列素鈉治療組。貝前列素鈉組每日口服給予貝前列素鈉0.6mg/kg，在實驗第8周末觀察腎臟病理學變化、p38 MAPK信號通路以及炎癥情況。研究結果：在調節(jié)與導致糖尿病腎?。―N）炎癥進展的信號通路中，p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）具有關鍵作用。貝前列素鈉在大鼠體內顯著抑制2型糖尿病誘發(fā)的腎功能異?；虿±硇愿淖兯鶎е碌哪I臟損傷。International Journal of Endocrinology Volume 2016德納對糖尿病腎病大鼠腎功能的影響研究