1、基因多態(tài)性決定疾病的發(fā)生發(fā)展 彭 潔 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Contents疾病基因多態(tài)性1臨床應(yīng)用2研究注意事項(xiàng)3展 望4疾病基因多態(tài)性體 質(zhì)遺傳因素基因多態(tài)性疾病基因多態(tài)性 體質(zhì)是人群中的個(gè)體在遺傳基礎(chǔ)上和緩慢的潛在環(huán)境因素作用下，在其生長(zhǎng)發(fā)育過程中所形成的特定軀體素質(zhì)與心理素質(zhì)的綜合體。 在人群中，個(gè)體間基因的核苷酸序列存在著差異性稱為基因多態(tài)性疾病基因多態(tài)性 人類基因多態(tài)性既來源于基因組中重復(fù)序列拷貝數(shù)的不同，也來源于單拷貝序列的變異。通常分為3大類：123限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性，即由于單個(gè)堿基的缺失、重復(fù)和插入所引起限制性內(nèi)切酶位點(diǎn)的變化，而導(dǎo)致DNA片段長(zhǎng)度的變化。DNA重復(fù)序列的

2、多態(tài)性，特別是短串聯(lián)重復(fù)序列，如小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA，并主要表現(xiàn)于重復(fù)序列拷貝數(shù)的變異。單核苷酸多態(tài)性（ SNPs），即散在的單個(gè)堿基的不同，包括單個(gè)堿基的缺失和插入，但更多的是單個(gè)堿基的置換。疾病基因多態(tài)性 對(duì)任何兩個(gè)人來說，基因組序列有99%是相同的，但是，還有1%的機(jī)會(huì)可能存在差異，并因此而造成人類在身材、體形、膚色等方面的千差萬別。正是基因多態(tài)性，構(gòu)成了不同個(gè)體與群體對(duì)疾病的易感性、對(duì)藥物與環(huán)境因素不同反應(yīng)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，在闡明人體對(duì)疾病、毒物的易感性與耐受性，疾病臨床表現(xiàn)的多樣性，以及對(duì)藥物治療的反應(yīng)性上都起著重要的作用。疾病基因多態(tài)性基因多態(tài)性疾病易感性臨床表現(xiàn)多樣性個(gè)體化治療

3、個(gè)體化治療 個(gè)體化治療主要是指?jìng)€(gè)體化藥物治療，是一種基于個(gè)體藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)信息，根據(jù)特定人群甚至特定個(gè)體的病情、病因以及遺傳基因信息提供針對(duì)性治療和最佳處方用藥的新型療法。致病基因的多態(tài)性使同一疾病不同個(gè)體其體內(nèi)生物活性物質(zhì)的功能及效應(yīng)出現(xiàn)差異，導(dǎo)致治療反應(yīng)性上懸殊，按照基因多態(tài)性的特點(diǎn)用藥，將會(huì)使臨床治療符合個(gè)體化的要求。臨床應(yīng)用 目前，有關(guān)疾病基因多態(tài)性的研究已經(jīng)涉及到很多領(lǐng)域。例如，凝血因子V基因多態(tài)性與血栓形成的關(guān)系；胰島素基因多態(tài)性與1型糖尿病的關(guān)系；型膠原1鏈基因多態(tài)性及維生素D受體基因多態(tài)性與骨質(zhì)疏松的關(guān)系；載脂蛋白基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系；雌激素受體基因多態(tài)性與

4、乳腺癌及骨質(zhì)疏松的關(guān)系；P53抑癌基因多態(tài)性與腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的關(guān)系等。臨床研究 以葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（GLUT1）基因多態(tài)性探索糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制及其防治為例臨床應(yīng)用 在生物體內(nèi)，葡萄糖無法自由通過細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞葡萄糖的攝入需借助細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)糖攝入及糖代謝的第一道關(guān)卡，在介導(dǎo)糖尿病臟器損傷中起非常重要的作用。臨床應(yīng)用 在這個(gè)基礎(chǔ)上，我們又利用患者皮膚上的成纖維細(xì)胞，進(jìn)一步研究了GLUT1基因型對(duì)其功能的影響。從GLUT1不同基因型個(gè)體獲取皮膚標(biāo)本，在體外進(jìn)行成纖維細(xì)胞培養(yǎng)，比較GLUT1不同基因型成纖維細(xì)胞GLUT1功能的差異，發(fā)現(xiàn)攜帶GL

5、UT1基因Xba（）等位基因者，其成纖維細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝入明顯高于不攜帶該等位基因者，主要表現(xiàn)為細(xì)胞GLUT1的親合性增加，證實(shí)了GLUT1不同基因型個(gè)體細(xì)胞糖代謝確實(shí)存在著差異。臨床應(yīng)用 因此，在臨床上這種基因類型者應(yīng)該被視為是發(fā)生糖尿病腎病的高危因素。而GLUT1基多態(tài)性的研究，不僅揭示了GLUT1不同基因型個(gè)體在糖尿病腎病發(fā)病率上的差異，還提示我們從GLUT1蛋白的表達(dá)調(diào)控入手，為尋找治療糖尿病腎病的藥物奠定了基礎(chǔ)。研究注意事項(xiàng)123基因的選擇問題樣本量的問題研究設(shè)計(jì)的問題展 望 從臨床研究出發(fā)，根據(jù)疾病病理生理特征性改變，選擇合適的候選基因分析其多態(tài)性與臨床表型（癥候、轉(zhuǎn)歸、治療反應(yīng)）之間的聯(lián)系，將為臨床上從基因水平認(rèn)識(shí)多基因疾病亞臨床表型的本質(zhì)及有選擇性地采取個(gè)體化治療奠定基礎(chǔ)。因此，對(duì)人類基因組序列中多態(tài)性的類型及表型、發(fā)生頻率