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文檔簡介

1、丙酸倍氯米松福莫特羅治療哮喘藥理學(xué)基礎(chǔ)20140313吸入性糖皮質(zhì)激素丙酸倍氯米松的優(yōu)秀藥理特性ICS與臨床相關(guān)的藥理特性Tamm M, et al. Respir Med 2012; 106(S1):S9-S19.藥理特性有效性安全性前體藥物在肺內(nèi)快速水解為活性代謝物可增強(qiáng)有效性非活性最終代謝物可增強(qiáng)安全性受體親和力高受體親和力與高抗炎活性相關(guān)生物利用度高肺部生物利用度(30%)使得起效藥物更多血漿蛋白結(jié)合率高血漿蛋白結(jié)合率可降低系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)半衰期肺部半衰期長可延長作用時(shí)間系統(tǒng)清除半衰期短與低系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)系統(tǒng)清除率新陳代謝快(90L/h)可降低潛在的系統(tǒng)作用親脂性親脂性高可延長肺部滯留時(shí)間和作用

2、時(shí)間酯化作用延長肺部滯留時(shí)間,長效抗炎丙酸倍氯米松代謝為活性產(chǎn)物17-單丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松是受體親和力低的前體藥物,95%的丙酸倍氯米松吸入后在肺內(nèi)迅速被酶水解為活性代謝物17-單丙酸倍氯米松,最終水解為無活性的倍氯米松。Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.17,21-丙酸倍氯米松(BDP)17-單丙酸倍氯米松(17-BMP)21-單丙酸倍氯米松(21-BMP)倍氯米松(B)丙酸倍氯米松經(jīng)肺部和吞咽兩條途徑進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042

3、-50.肺部沉積(10-50%)肺自肺完全吸收系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)副作用首過失活肝自胃腸道吸收胃腸道吞咽(50-90%)口咽部沉積口服可生物利用部分17-BMP水解速度遠(yuǎn)比21-BMP快,因此36-48h后,血中只能見到21-BMP和B,BDP和17-BMP無法檢測出丙酸倍氯米松經(jīng)吞咽入血后的水解過程吞咽入血后,丙酸倍氯米松水解速度較慢(半衰期)BDP17-BMP21-BMP酯交換作用(第1小時(shí)內(nèi)約10%)BWurthwein G, er al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(5):381-94.丙酸倍氯米松血漿蛋白結(jié)合率高,與布地奈德和氟替卡松類似,可降低系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)Der

4、endorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.血漿蛋白結(jié)合率(%)丙酸倍氯米松布地奈德環(huán)索奈德des-環(huán)索奈德氟尼縮松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松分布容積低,全身效應(yīng)低Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.分布容積(L)丙酸倍氯米松布地奈德環(huán)索奈德des-環(huán)索奈德氟尼縮松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松半衰期短于布地奈德和氟替卡松,系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)低Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.半衰期(h)丙酸倍氯米松布

5、地奈德環(huán)索奈德des-環(huán)索奈德氟尼縮松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松系統(tǒng)清除率快,優(yōu)于布地奈德和氟替卡松,可降低潛在的系統(tǒng)作用Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.系統(tǒng)清除率(L/h)丙酸倍氯米松布地奈德環(huán)索奈德des-環(huán)索奈德氟尼縮松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松對腎上腺皮質(zhì)的抑制作用顯著低于氟替卡松,與布地奈德類似Lipworth BJ, et al. Arch Intern Med 1999; 159:941-55.激素劑量(mg/d)020406080100尿皮質(zhì)醇抑制率(%)氟替卡松丙酸倍氯米松曲安奈德

6、布地奈德P0.05 氟替卡松 vs. 丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德之間無顯著差異一項(xiàng)薈萃分析,納入27項(xiàng)研究,評估吸入性糖皮質(zhì)激素治療的全身不良反應(yīng)。丙酸倍氯米松不影響哮喘患者身高發(fā)育Allen DB, et al. J Allergy Clin Immunol 1994; 93(6):967-76.6.00無身高損害有身高損害效果中位持續(xù)時(shí)間(年)中位劑量(g)丙酸倍氯米松持續(xù)治療時(shí)間久與無身高損害顯著相關(guān)(,)丙酸倍氯米松治療劑量高與無身高損害顯著相關(guān)(,)一項(xiàng)薈萃分析,納入包含810例哮喘患者的21項(xiàng)研究,評估糖皮質(zhì)激素對哮喘患者身高的影響。丙酸倍氯米松激素等效劑量與氟替

7、卡松類似低于布地奈德Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2012.等效日劑量藥物日劑量低(g)日劑量中(g)日劑量高(g)成人丙酸倍氯米松-CFC200-500500-10001000-2000丙酸倍氯米松-HFA100-250250-500500-1000布地奈德200-400400-800800-1600環(huán)索奈德80-160160-320320-1280氟尼縮松500-10001000-20002000丙酸氟替卡松100-250250-5005

8、00-1000糠酸莫米他松200400800曲安奈德400-10001000-20002000兒童(5歲)丙酸倍氯米松-CFC100-200200-400400布地奈德100-200200-400400布地奈德(霧化吸入)250-500500-10001000環(huán)索奈德80-160160-320320氟尼縮松500-750750-12501250丙酸氟替卡松100-200200-500500糠酸莫米他松100200400曲安奈德400-800800-12001200丙酸倍氯米松經(jīng)肺吸入后的水解過程Wurthwein G, er al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(

9、5):381-94.BDP17-BMP丙酸倍氯米松被支氣管上皮細(xì)胞吸收后,在肺細(xì)胞的細(xì)胞液中,快速水解為17-單丙酸倍氯米松(半衰期)B17-BMP在肺細(xì)胞液中的穩(wěn)定性較高,即使存在酶的情況下也保持穩(wěn)定,2h內(nèi)僅有10%水解為B,保證長效抗炎丙酸倍氯米松肺部生物利用度高,作用強(qiáng)Tamm M, et al. Respir Med 2012; 106(S1):S9-S19.肺部生物利用度(%)丙酸倍氯米松布地奈德環(huán)索奈德/des-環(huán)索奈德氟替卡松糠酸莫米他松丙酸倍氯米松可在肺內(nèi)形成“蓄水池”,延長肺部滯留時(shí)間,與酯化作用類似Boobis AR. Respir Med 1998; 92:2-6.丙酸

10、倍氯米松水解為17-單丙酸倍氯米松取決于丙酸倍氯米松的溶解速度丙酸倍氯米松水溶性小在肺內(nèi)形成“蓄水池”BDP延長肺部滯留時(shí)間與布地奈德的酯化作用類似17-單丙酸倍氯米松的糖皮質(zhì)激素受體親和力約為丙酸倍氯米松的25倍,抗炎活性高Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.丙酸倍氯米松17-單丙酸倍氯米松21-單丙酸倍氯米松倍氯米松相對受體親和力17-單丙酸倍氯米松的糖皮質(zhì)激素受體親和力高于布地奈德,抗炎作用強(qiáng)Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.相對受體親和力丙酸

11、倍氯米松地塞米松(參考)布地奈德17-單丙酸倍氯米松丙酸氟替卡松17-單丙酸倍氯米松具有適中的親水性易于穿過黏液層Pedersen S,OByrne P. Allergy 1997; 52(suppl 39):1-34.親水性(g/ml)17-單丙酸倍氯米松布地奈德丙酸氟替卡松氟尼縮松曲安奈德丙酸倍氯米松17-單丙酸倍氯米松局部抗炎效應(yīng)長受體親和力高可延長作用時(shí)間水溶性低可緩慢釋放+17-單丙酸倍氯米松的局部濃度相對低但長效使得局部抗炎效應(yīng)較長Wurthwein G, et al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(5):381-94.17-單丙酸倍氯米松的親脂性適中

12、,高于布地奈德,肺內(nèi)滯留時(shí)間長Kelly HW. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:S36-S51.相對親脂性丙酸倍氯米松17-單丙酸倍氯米松布地奈德氟尼縮松氟替卡松曲安奈德地塞米松ICS親脂性的最佳范圍為超過這個(gè)范圍會導(dǎo)致受體親和力增加的同時(shí)活性降低17-單丙酸倍氯米松具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)C21位游離羥基,可延長肺部滯留時(shí)間17-單丙酸倍氯米松具有C21位游離羥基:獨(dú)特的酯化作用,延長在氣道滯留時(shí)間,長效抗炎Tunek A, et al. Drug Metab Dispos 1997; 25:1311-7.17-單丙酸倍氯米松具有一定的酯化作用,可延長肺內(nèi)滯留時(shí)間Na

13、ve R, et al. Respir Res 2007; 8:65.人肺組織中的脂肪酸酯量(nmol/vial)2小時(shí)6小時(shí)24小時(shí)17-單丙酸倍氯米松在肺部吸收迅速,優(yōu)于布地奈德和氟替卡松,起效快Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.17-單丙酸倍氯米松布地奈德平均吸收時(shí)間(h)氟替卡松ICS的肺部平均吸收時(shí)間,即藥物分子吸收入系統(tǒng)循環(huán)需要的平均時(shí)間17-單丙酸倍氯米松吸入給藥較靜脈給藥半衰期長,肺部滯留時(shí)間長Kelly HW. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:S36-S51.半

14、衰期(h)17-單丙酸倍氯米松布地奈德靜脈給藥半衰期吸入給藥半衰期可通過比較靜脈給藥和吸入給藥后的半衰期評估ICS的肺部滯留時(shí)間,親脂性不是唯一的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。17-單丙酸倍氯米松生成無活性的最終代謝物,可增強(qiáng)安全性氟替卡松和布地奈德本身即是活化形式且保持不變1. Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.2. Hochhaus G, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(Suppl 2): S7S15.17,21-丙酸倍氯米松17-單丙酸倍氯米松21-單丙酸倍氯米松倍氯米松丙

15、酸氟替卡松布地奈德小結(jié):丙酸倍氯米松符合有效安全的ICS條件快速水解為活性代謝物及非活性最終代謝物受體親和力強(qiáng)適中的親脂性和親水性,肺部滯留時(shí)間長吸收快,肺部生物利用度高血漿蛋白結(jié)合率高,系統(tǒng)半衰期短,清除率高不抑制腎上腺皮質(zhì)作用,不影響身高發(fā)育長效2受體激動(dòng)劑福莫特羅的優(yōu)秀藥理特性福莫特羅起效快、作用久,是2受體完全激動(dòng)劑Lotvall J. Respir Med 2001; 95(Suppl B): S7-S11.沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅受體親和力高高高起效速度快快慢支氣管舒張持續(xù)時(shí)間短長長激動(dòng)劑活性完全激動(dòng)完全激動(dòng)部分激動(dòng)親脂性低中高福莫特羅快速起效,與沙丁胺醇類似,優(yōu)于沙美特羅速效1.

16、 van Noord JA, et al. Eur Respir J 1996; 9:1684-8. 2. Politiek MJ, et al. Eur Respir J 1999; 13:988-92.福莫特羅沙美特羅沙丁胺醇安慰劑0510152025303540455055FEV1恢復(fù)至基線值85%的幾何平均時(shí)間(分)*一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、交叉、雙模擬研究,納入17例輕至中度哮喘患者,使用乙酰甲膽鹼使患者FEV1降低至少30%后,分別給予福莫特羅12g、沙美特羅50g、沙丁胺醇50g和安慰劑吸入治療,評估患者的肺功能。* P0.017 vs. 福莫特羅 福莫特羅 vs. 沙丁胺醇0102030

17、405060020406080100120140sGaw平均變化(%基線值)時(shí)間(分)*福莫特羅 24g沙美特羅 50g沙丁胺醇 200g* P0.05 福莫特羅 vs. 沙美特羅一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究,納入30例穩(wěn)定期中度哮喘患者,分別給予福莫特羅24g、沙美特羅50g和沙丁胺醇200g吸入治療,評估患者的肺功能。福莫特羅持續(xù)作用長達(dá)24小時(shí)長效Lotvall J, Ankerst J. Respir Med 2008; 102: 449-56.048121620240510152025FEV1(% 較安慰劑改善)福莫特羅 54g福莫特羅 18g沙丁胺醇 3600g沙丁胺醇 1200g時(shí)間

18、(h)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究,納入26例穩(wěn)定期可逆性哮喘患者,分別給予單劑量福莫特羅18g、54g、沙丁胺醇1200g、3600g吸入治療,評估福莫特羅和沙丁胺醇擴(kuò)張支氣管的持續(xù)作用。福莫特羅擴(kuò)張支氣管的作用持續(xù)24h顯著高于安慰劑,F(xiàn)EV1較安慰劑的差異:18g為10%,54g為12%福莫特羅具有量效關(guān)系量效Pohunek P, et al. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 32-9.051015209183650與安慰劑相比的平均12小時(shí)FEV1改善(%)福莫特羅沙美特羅劑量(g)(劑量顯示在對數(shù)刻度上)福莫特羅改善12小時(shí)平均FEV1與沙美特羅50g相

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