1、烷化劑專題知識講座烷化劑專題知識講座第1頁2第一節(jié)：概述 （Introduction）癌癥惡性腫瘤，由癌細胞引發(fā)：源于宿主細胞，卻脫離了正常細胞受到調(diào)控裝置“束縛”，所以癌細胞也可稱為“惡性變”宿主細胞 癌細胞 正常細胞非控制增殖 受控含有浸潤性 空間關(guān)系一直維持恒定含有轉(zhuǎn)移性 不存在烷化劑專題知識講座第2頁3癌（carcinoma): 由上皮組織所引發(fā)惡性腫瘤，與皮膚、神經(jīng)組織及消化道組織相關(guān)。肉瘤（Sarcoma): 由中胚組織所引發(fā)惡性腫瘤，中胚組織與骨、肌肉、軟骨及相關(guān)組織形成相關(guān)。母細胞瘤（Blastoma): 來自胚胎細胞、神經(jīng)細胞和未成熟組織 惡性腫瘤，如腎母細胞瘤，神經(jīng)母細胞瘤

2、，肌母細胞瘤。白血病（Leukemia): 骨髓或其它造血組織中，任一系列白細胞及其幼稚細胞呈腫瘤性異常增生，使正常血細胞生成降低。腫 瘤 分 類 *嚴重威脅人類健康常見病和多發(fā)病* 死亡率高烷化劑專題知識講座第3頁4What Causes Cancer?Besides heredity, scientific studies point to the existence of three main categories of factors that contribute to the development of cancer: chemicals (e.g., from smoking

3、or diet)radiationand viruses or bacteria.烷化劑專題知識講座第4頁5Cancer Prevention 1 in 3 cancer cases are preventable Cancer prevention advice: Avoid tobacco smoke Protect your skin Have a healthy diet Exercise regularly Dont overindulge in alcohol Early detection programmes Be aware of possible cancer warnin

4、g signs烷化劑專題知識講座第5頁6作用于不一樣時期藥品烷化劑專題知識講座第6頁7基礎(chǔ)研究推進藥品發(fā)展對腫瘤特征研究和分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)研究進展提供新方向和新作用靶點細胞增殖動力學(xué)研究細胞周期中不一樣時期對藥品敏感性不一樣，為臨床采取聯(lián)適用藥和設(shè)計合理治療方案提供依據(jù)如：Herceptin,單抗藥品，乳腺癌； Gleevec(甲磺酸伊馬替尼)，慢性粒細胞白血病治療 白血病疫苗等研制烷化劑專題知識講座第7頁8抗腫瘤藥品分類（靶點） 直接作用于DNA，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功效藥品 干擾DNA和核酸合成藥品 抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成藥品-周期特異性藥品-周期非特異性藥品烷化劑、鉑絡(luò)合物、抗生素

5、、DNA Topo異構(gòu)酶抑制劑抗代謝藥品 烷化劑專題知識講座第8頁9抗腫瘤藥分類-(作用原理和起源) 烷化劑、 抗代謝藥品、 抗腫瘤抗生素、 抗腫瘤植物藥有效成份、 抗腫瘤金屬化合物 等烷化劑專題知識講座第9頁10烷化劑(Alkylating Agents)定義 在體內(nèi)能形成離子、缺電子活性中間體 或其它活性親電基團 化合物作用于生物大分子（DNA,RNA,酶等)等上含有豐富電子基團（氨基、羥基、羧基等）發(fā)生共價鍵結(jié)合，使生物大分子喪失活性或斷裂烷化劑專題知識講座第10頁11 烷化劑(Alkylating Agents)DNA復(fù)制 轉(zhuǎn)錄腫瘤細胞生長DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA烷化劑共價鍵結(jié)合或交聯(lián)X

6、 烷化劑專題知識講座第11頁12烷化劑毒副作用屬于細胞毒類藥品細胞毒作用 快速分裂中惡性細胞 占優(yōu)勢對增生較快正常細胞，也有抑制作用骨髓、腸上皮、毛發(fā)、生殖細胞選擇性差，毒性嚴重嚴重毒副作用 如惡心、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等烷化劑專題知識講座第12頁13烷化劑分類結(jié)構(gòu)氮芥類乙烯亞胺類（乙撐亞胺）磺酸酯及多元醇類亞硝脲類金屬鉑類配合物烷化劑專題知識講座第13頁14鹽酸氮芥Chlormethine HydrochlorideMechlorethamine烷化劑專題知識講座第14頁15 氮芥類-發(fā)覺-芥子氣硫芥（Sulfur Mustard ,芥子氣）WWI 毒氣烷化劑專題知識講座第15頁16硫 芥1

7、919年時發(fā)覺它能引發(fā)白血球降低 烷化劑毒劑烷化劑專題知識講座第16頁17發(fā)覺芥子氣對淋巴癌有治療作用缺點: 毒性大，不可能藥用烷化劑專題知識講座第17頁181946: 發(fā)覺硫芥衍生物-氮芥能降低大鼠腫瘤生長1949: 鹽酸氮芥，F(xiàn)DA同意用于臨床氮芥Nitrogen Mustard Mechlorethamine Hydrochloride Mustine 烷化劑專題知識講座第18頁19抗腫瘤活性個別改進藥品在體內(nèi)吸收、分布和穩(wěn)定性，提升選擇性載體個別烷化劑個別結(jié)構(gòu)特點烷化劑專題知識講座第19頁20作用機制 乙撐亞胺離子 Guanine，N-7鳥嘌啉烷化劑專題知識講座第20頁21DNA st

8、randReplicationimpairedDrugDrugDNA半保留復(fù)制烷化劑專題知識講座第21頁22氮芥-缺點只對淋巴瘤有效 對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效 不能口服選擇性差毒性大（尤其是對造血器官）烷化劑專題知識講座第22頁23結(jié)構(gòu)改造 氮芥為先導(dǎo)化合物 降低其毒性作用降低氮原子上電子云密度來降低氮芥反應(yīng)性 同時，也降低了氮芥抗瘤活性 乙撐亞胺離子烷化劑專題知識講座第23頁24關(guān)鍵是選擇性問題理想藥品藥品與腫瘤細胞結(jié)合而不與正常細胞作用經(jīng)過改變載體個別不但影響氮芥藥品化學(xué)與生物學(xué)性質(zhì)同時賦予不一樣藥代動力學(xué)性質(zhì) 烷化劑專題知識講座第24頁25結(jié)構(gòu)改造改變R基團芳香氮芥芳香環(huán)取代結(jié)

9、構(gòu)中脂肪烴甲基作用機制發(fā)生改變SN1烷化劑專題知識講座第25頁26臨床用途治療慢性淋巴細胞白血病、淋巴肉瘤、卵巢癌構(gòu)效關(guān)系羧基和苯環(huán)之間碳原子數(shù)為3時效果最好芳香氮芥例子苯丁酸氮芥烷化劑專題知識講座第26頁27黑色素瘤需較多苯丙氨酸2 2 美法倫（溶肉瘤素） 氮甲（中國） CHO 異溶肉瘤素結(jié)構(gòu)改造-引入天然氨基酸烷化劑專題知識講座第27頁28其它天然成份如嘧啶、氨基酸、糖、以及甾體化合物等也都可作為氮芥載體烏拉莫司汀Uramustine苯丁酸氮芥Chlorambucil瘤可寧 烷化劑專題知識講座第28頁29 皮質(zhì)激素能被腫瘤細胞選擇性攝取 潑尼莫司汀Prednimustine 磷酸雌莫司汀烷

10、化劑專題知識講座第29頁30環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamid烷化劑專題知識講座第30頁31結(jié)構(gòu)特點載體個別在氮芥氮原子上連接一個吸電子環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯藥效個別氮芥結(jié)構(gòu)烷化劑專題知識講座第31頁32 氮芥結(jié)構(gòu)修飾環(huán)磷酰胺 研究發(fā)覺腫瘤組織中磷酰胺酶高于正常組織, 提升選擇性 環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamide研究表明不是磷酰胺酶而是肝酶細胞色素P450氧化酶活化了環(huán)磷酰胺烷化劑專題知識講座第32頁33代謝較強烷化劑無毒代謝物，正常組織中進行肝 P450酶肝醛氧化酶酶烷化劑專題知識講座第33頁34抗瘤譜用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細胞癌等對乳腺癌、卵

11、巢癌、鼻咽癌等有效毒性比其它氮芥小一些病人發(fā)覺有膀胱毒性可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛相關(guān)烷化劑專題知識講座第34頁35 抗腫瘤藥品 直接作用于DNA，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功效藥品 干擾DNA和核酸合成藥品 抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成藥品-周期特異性藥品-周期非特異性藥品烷化劑、鉑絡(luò)合物、抗生素、DNA Topo異構(gòu)酶抑制劑抗代謝藥品烷化劑專題知識講座第35頁36 鉑絡(luò)合物順 鉑1969年報道被偶然發(fā)覺一類廣譜抗腫瘤藥品抗癌藥里青霉素烷化劑專題知識講座第36頁37B. Rosenberg,物理學(xué)家,烷化劑專題知識講座第37頁38發(fā)覺1969年首次報道,順鉑對動物腫瘤有強烈抑制作用引發(fā)大家對金屬配合物抗腫瘤研

12、究重視鉑、鍺、銠、釕、錫等化合物均含有抗腫瘤活性成為活躍領(lǐng)域之一烷化劑專題知識講座第38頁39Cisplatin: 作用機制Pt(II)NH3NH3Pt(II)NH3NH3+ 2H2O Cisplatin Reactive complex+ 2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNAStrandCisplatin is a platinum complex containing two ammonia molecules and two chloride atoms in a cis configurationReplacement of chloride by water yields

13、a positively charged reactive complexReacts with nucleophilic sites such as nucleic acids and proteins烷化劑專題知識講座第39頁40作用機制擾亂了DNA正常雙螺旋結(jié)構(gòu)使其局部變性而失去復(fù)制能力(a) Interstrand cross-link(b) 1,2-intrastrand cross-link(c) 1,3-intrastrand cross-link(d) protein-DNA cross-link鰲合環(huán)烷化劑專題知識講座第40頁41不足之處水溶性差注射給藥，制成甘露醇和氯化鈉冷

14、凍干燥粉毒副作用大嚴重腎、胃腸道、神經(jīng)毒性等烷化劑專題知識講座第41頁42研究方向?qū)ふ腋咝?、低毒藥品研究?gòu)效關(guān)系探索鉑配合物分子水平抗腫瘤作用機制結(jié)構(gòu)改造用不一樣胺類（乙二胺、環(huán)已二胺等）和各種酸根（有機及無機酸）與鉑（II）絡(luò)合，形成一系列鉑配合物烷化劑專題知識講座第42頁43卡鉑(碳鉑)Carboplatin,80年代 腎毒性、消化道反應(yīng)及耳毒性均較低烷化劑專題知識講座第43頁44Oxaliplatin,1996上市LobaplatinNedaplatin奧沙利鉑,第一個手性鉑配合物第一個對結(jié)腸癌有效鉑烷化劑對Cisplatin和Carboplatin耐藥腫瘤株都有顯著抑制作用烷化劑專題知

15、識講座第44頁45小 結(jié)重點藥品環(huán)磷酰胺(氮芥)順鉑烷化劑類別及作用機制烷化劑專題知識講座第45頁46抗腫瘤藥品分類（靶點） 直接作用于DNA，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功效藥品 干擾DNA和核酸合成藥品 抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成藥品-周期特異性藥品-周期非特異性藥品烷化劑、鉑絡(luò)合物、抗生素、DNA Topo異構(gòu)酶抑制劑抗代謝藥品 烷化劑專題知識講座第46頁47第二節(jié)抗代謝藥品Antimetabolic Agents烷化劑專題知識講座第47頁48 代謝拮抗(Woods-Fields學(xué)說)化合物(藥品)與生物體內(nèi)基礎(chǔ)代謝物結(jié)構(gòu)有某種程度相同與基礎(chǔ)代謝物競爭性或干擾基礎(chǔ)代謝物被利用形成偽生物大分子 摻入生物大分子合成 造成“致死合成” 影響細胞生長抗代謝藥品定義烷化劑專題知識講座第48頁49抗(腫瘤)代謝藥品定義經(jīng)過抑制DNA合成中所需葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷合成路徑 抑制腫瘤細胞生存和復(fù)制所必需代謝路徑 造成腫瘤細胞死亡抗腫瘤藥品 葉酸 烷化劑專題知識講座第49頁50抗代謝藥品 vs 烷化劑 共同點:抑制DNA合成, 致腫瘤細胞死亡 烷化劑:與生物大分子中富電子基團 發(fā)生共價結(jié)合（烷基化），使其喪失活性 烷化劑專題知識講座第50頁51抗代謝藥品介紹在