1、胰島素及其他降血糖藥目 的 要 求掌握： 胰島素的藥理作用、適應(yīng)癥及不良反應(yīng)； 常用抗糖尿病藥物的分類； 各代表藥物的藥理作用及應(yīng)用。熟悉：各類代表藥物的作用機(jī)制。 了解：新型降血糖藥物的作用及應(yīng)用。 糖尿?。╠iabetes mellitus, DM） 一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用缺陷導(dǎo)致的以慢性血糖水平增高為特征的代謝異常綜合征。 導(dǎo)致碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪以及水和電解質(zhì)代謝的紊亂。 會(huì)引起心、腦、腎、神經(jīng)、血管等組織結(jié)構(gòu)和功能的異常，甚至?xí)斐善鞴俟δ芩ソ叨＜吧?診斷：空腹血漿葡萄糖7.0mmol/L 近年來，糖尿病患病率顯著提高，在發(fā)展中國家表現(xiàn)更為突出。據(jù)WHO估計(jì)

2、，全球目前糖尿病患者已超過1.9億，到2025年將增加到3億。 糖尿病最多的國家是印度，其次是中國，第三是美國(6%)。發(fā)病率最高的是南太平洋島國瑙魯，50歲以上的人群幾乎2個(gè)人就有1人患糖尿病。糖尿病分類型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 該型病情重、發(fā)病急、有酮癥傾向； 年齡主要是幼年及青少年，較瘦小。 患者胰島B細(xì)胞破壞引起胰島素絕對(duì)缺乏。 1. 免疫介導(dǎo)糖尿病 本型是由于胰腺B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)損傷而引起。 2. 特發(fā)性糖

3、尿病 較少見，具有1型糖尿病表現(xiàn)而無明顯病因?qū)W發(fā)現(xiàn),始終沒有自身免疫反應(yīng)的證據(jù)，胰島素缺乏的表現(xiàn)明顯，可頻發(fā)酮癥酸中毒。一、 1型糖尿病糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是糖尿病最常見的急性并發(fā)癥之一，是體內(nèi)胰島素嚴(yán)重缺乏引起的高血糖、高血酮、酸中毒的一組臨床綜合征。胰島素作為一種儲(chǔ)能激素，在代謝中起著促進(jìn)合成、抑制分解的作用。當(dāng)胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足時(shí)，拮抗胰島素的激素絕對(duì)或相對(duì)增多而促進(jìn)了體內(nèi)的代謝分解，抑制合成。引起葡萄糖代謝紊亂，脂肪和蛋白質(zhì)的分解加速，合成受抑，脂肪動(dòng)員增加，酮體生成增多，導(dǎo)致血液pH下降，引起酸中毒癥最終導(dǎo)致DKA。 占90以上

4、 此類患者病情較輕，起病緩慢，肥胖者較多。 主要原因是胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷。 較少發(fā)生酮癥酸中毒。 有較強(qiáng)的遺傳易感性。 對(duì)磺脲類口服降糖藥有效。二、 2型糖尿病一、1型糖尿病 1型糖尿病的發(fā)生應(yīng)具備: 易感基因和環(huán)境因素 在易感基因和環(huán)境因素的共同作用下誘發(fā)胰島B細(xì)胞自身免疫引起胰島B細(xì)胞損傷。 在環(huán)境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接損傷胰島組織引起糖尿病，也誘發(fā)自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致糖尿病。病因和發(fā)病機(jī)制 環(huán)境因素遺傳因素免疫紊亂HLAII類基因-DR3和DR4病毒感染（柯薩奇）某些食物（牛奶）、化學(xué)制劑胰島B細(xì)胞免疫性損害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰島B細(xì)胞進(jìn)行性廣

5、泛破壞達(dá)90%以上至完全喪失1型糖尿病 二 、2型糖尿病1、遺傳因素2、環(huán)境因素（1）肥胖 （2）飲食3、體力活動(dòng)減少 4、應(yīng)激狀態(tài) 糖尿病可以表現(xiàn)為“三多一少”。即多尿、多飲、多食和體重減輕。1型糖尿病患者三多一少癥狀明顯。2型糖尿病患者起病緩慢，癥狀相對(duì)較輕甚至缺少癥狀。有的僅表現(xiàn)為乏力，有的出現(xiàn)并發(fā)癥后促使其就診，如視物模糊、牙周炎、皮膚感染等。 臨床表現(xiàn)并發(fā)癥糖尿病治療型普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射) 普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素B鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素胰島素基因工程細(xì)胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能（異種胰島細(xì)胞、B細(xì)胞系、非

6、胰島細(xì)胞等）型控制飲食、體育鍛煉藥物治療 磺酰脲類 雙胍類 -葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑原則：早期、長期、綜合治療和個(gè)體化原則。目標(biāo)：糾正代謝紊亂，防止和延緩并發(fā)癥。綜合性的治療：飲食控制、運(yùn)動(dòng)、血糖監(jiān)測、糖尿病教育和藥物治療。第一節(jié) 胰島素化學(xué)性質(zhì)分子量為5.6kD的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價(jià)相連A鏈有21個(gè)氨基酸殘基B鏈有30個(gè)氨基酸殘基來源動(dòng)物胰島素和重組人胰島素吸入劑體內(nèi)過程口服無效，皮下注射給藥代謝快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)主要在肝、腎滅活中、長效制劑用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，加入微量鋅使制劑穩(wěn)定，注射后沉淀緩慢釋放吸收 均為混懸劑，不可

7、靜脈注射對(duì)代謝的影響 1.糖代謝: 糖的利用 糖原的合成和貯存 糖原的分解和異生 藥理作用2.脂肪代謝： 脂肪的合成, 脂肪的分解 3.蛋白質(zhì)代謝： Pr合成, Pr分解4.鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)胞內(nèi)K+濃度增加5.其他： 心率、心肌收縮力、腎臟血流量 作用機(jī)制 胰島素受體為一糖蛋白兩個(gè)13kD的-亞單位兩個(gè)90kD的-亞單位-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶臨床應(yīng)用 1.糖尿病IDDMNIDDM，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者繼發(fā)性糖尿病糖尿病急性并發(fā)癥酮癥酸中毒高滲性非酮癥昏迷糖尿病伴有合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷、手術(shù)2.細(xì)胞內(nèi)缺K+ 極化液

8、（GIK）由胰島素、葡萄糖與KCl組成提供能量，防治心梗時(shí)的心律失常不良反應(yīng)低血糖及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意老年“無警覺性低血糖昏迷”鑒別低血糖昏迷：沒有深大呼吸，呼吸沒有爛蘋果味，多有原因：吃降糖藥（或注射胰島素）過多、用藥沒吃飯等，測血糖低于正常值，尿酮體陰性。 糖尿病酮癥酸中毒昏迷：呼吸深大，有爛蘋果味，原因有應(yīng)激狀態(tài)下，如感染、創(chuàng)傷、腹瀉等；自己停藥等，測血糖特別高，尿酮體陽性。（發(fā)病急） 非酮癥性高滲性昏迷：前期癥狀不明顯，主要表現(xiàn)表情淡漠遲鈍；后期癥狀明顯，嚴(yán)重脫水、癲癇樣發(fā)作、神志不清、嗜睡直至昏迷。（發(fā)病緩） 不良反應(yīng)過敏反應(yīng)抗組胺藥、激素、更換制劑脂肪萎縮：注射

9、部位易發(fā)生胰島素抵抗胰島素抵抗 胰島素耐受性 (insulin resistance,INR) 定義病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但機(jī)體對(duì)其敏感性降低，使其生物效應(yīng)明顯降低。分類急性型：誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài) 措施：處理誘因，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性型：每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥 抗胰島素抗體（受體前異常） 受體下調(diào)（受體水平變化） 靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常（受體后異常）第二節(jié) 口服降血糖藥一、磺酰脲類 主要藥物第一代:甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide)第二代:格列本脲（glybu

10、ride,優(yōu)降糖） 格列吡嗪 (glypizide) 格列美脲（glimepiride) 格列齊特（gliclazide)消渴丸體內(nèi)過程口服易吸收血漿蛋白結(jié)合率高藥理作用 1.降血糖:對(duì)正常人及胰島功能尚存者均有效 對(duì)IDDM及已切除胰腺者無效刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素 D+RDR阻滯IK(ATP)，阻止K+外流胞膜去極化鈣通道開放鈣內(nèi)流觸發(fā)胞吐作用降低胰島素代謝增加靶細(xì)胞膜上INsR的數(shù)目和親和力提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性減少胰高血糖素分泌2.抗利尿氯磺丙脲：促進(jìn)抗利尿激素分泌，并增強(qiáng)其作用3.影響凝血功能第三代磺酰脲類:格列齊特抗凝血：抑制血小板粘附、聚集；恢復(fù)纖溶酶原活性；降低微血管對(duì)血管

11、活性胺類的敏感性臨床應(yīng)用糖尿病胰島功能尚存的NIDDM（飲食控制無效）對(duì)產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量尿崩癥：氯磺丙脲 不良反應(yīng)胃腸反應(yīng)過敏反應(yīng)：定期查肝功和血象低血糖癥：肝、腎功能不全和老年患者，不用氯磺丙脲中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：氯磺丙脲大劑量時(shí)藥物相互作用與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用時(shí)與氯霉素、保泰松（肝藥酶抑制）合用與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素（肝藥酶誘導(dǎo)）合用口服避孕藥使胰島素分泌功能下降乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖丙磺舒、青霉素和別嘌醇競爭從腎小管分泌二.雙胍類二甲雙胍(甲福明)、苯乙雙胍(苯乙福明)藥理作用降糖尿病者血糖，不影響正常人血糖特點(diǎn)：對(duì)胰島功能喪失者仍有效促進(jìn)

12、組織對(duì)葡萄糖的攝取減慢葡萄糖在腸道的吸收減少肝細(xì)胞糖異生增加肌肉組織中葡萄糖的無氧酵解增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性抑制胰高血糖素的釋放臨床應(yīng)用輕中度NIDDM，尤肥胖病人胰島素耐受不良反應(yīng)胃腸反應(yīng) 乳酸性酸血癥及酮尿苯乙雙胍（70年代后棄用）三. 胰島素增敏劑噻唑烷二酮衍生物（羅格列酮、吡格列酮等）藥理作用改善胰島素抵抗,降血糖改善脂肪代謝紊亂對(duì) NIDDM 血管并發(fā)癥的防治改善胰島B細(xì)胞功能機(jī)制:激活過氧化物酶增殖活化受體(PPAR),調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄,以控制血糖生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用 文迪雅臨床應(yīng)用產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人對(duì)其它降糖藥療效不佳的 NIDDM不良反應(yīng)良好的安全性和耐受性，低

13、血糖發(fā)生率低嗜睡、水腫、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道癥狀曲格列酮明顯肝毒性四.-葡萄糖苷酶抑制劑與餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇 新型口服降糖藥藥理作用降餐后血糖, 長期可降空腹血糖及糖化Hb在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的酶,阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少臨床應(yīng)用糖耐量降低的輕癥患者磺脲類或雙胍類控制餐后血糖不理想者 服藥期間增加碳水化合物的比例，并限制單糖攝入量應(yīng)用受限瑞格列奈-餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑特點(diǎn)：口服吸收快，15min起效，1h達(dá)峰值藥理作用優(yōu)點(diǎn)：模擬胰島素的生理性分泌機(jī)制：D+RDR阻滯IK(ATP)，阻止K+外流胞膜去極化鈣通道開放鈣內(nèi)流觸發(fā)胞吐作用臨床應(yīng)用NIDDM，餐前用藥老年人及糖尿病腎病者磺酰脲類過敏者第三節(jié) 其他新型降血糖藥一.以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為靶點(diǎn)的藥物胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) 胰高血糖素GLP-1藥理作用：使胰島素的合成分泌增加刺激B細(xì)胞增殖、分化，抑制凋亡抑制胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素促進(jìn)D細(xì)胞分泌生長抑素，進(jìn)而抑制胰高血糖素分泌抑制食欲與攝食延緩胃內(nèi)容物排空一.以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為靶點(diǎn)的藥物胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) 胰高血糖素GLP-1的特點(diǎn)：一種腸促胰素，腸道L細(xì)胞分泌胰高糖素原基因表達(dá): 胰島A細(xì)胞：胰高血糖素 腸道L細(xì)胞：GLP-1可被二肽基肽酶（DPP-）降解