1、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松診療進展目 錄基本概念發(fā)生機制防治指南藥物治療1345流行病學2骨質(zhì)疏松癥的定義是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。正常骨骨質(zhì)酥松嚴重骨質(zhì)酥松3骨質(zhì)疏松的分類繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥由于疾病或藥物等原因所致的骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學術(shù)會議論文匯編. 2006年5月. 由于疾病或藥物等原因所致的骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生在青少年，病因未明特

2、發(fā)性骨質(zhì)疏松癥老年人70歲后發(fā)生的骨質(zhì)疏松一般發(fā)生于婦女絕經(jīng)后5-10年內(nèi)I型：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥II型：老年性骨質(zhì)疏松癥4糖皮質(zhì)激素是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因GC是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因，GIOP在所有骨質(zhì)疏松中占第三位，僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松HANSEN L B, VONDRACEK S F. Prevention and treatment ofnonpostmenopausal osteoporosis J. Am J Health Syst Pharm,2004, 61(24): 2637-2654.5GIOP的臨床表現(xiàn)癥狀視骨質(zhì)疏松程度及原發(fā)疾病而

3、不同：多數(shù)癥狀隱匿，X片檢查時才發(fā)現(xiàn)并發(fā)骨質(zhì)疏松癥，部分患者訴腰背酸痛、乏力、肢體抽搐或活動困難，嚴重者有骨骼疼痛、輕微損傷即可導致骨折主要體征與原發(fā)性骨質(zhì)疏松類似：身高縮短、嚴重者脊柱后凸、駝背或胸廓畸形原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)6GIOP的特點GC使用初期即可發(fā)生GIOP，GCs應用的最初3個月迅速下降，在第6個月達高峰，此后相對較慢而穩(wěn)定的骨礦物質(zhì)丟失GC劑量越大，骨量丟失越多GC無安全閾值：即使長期小劑量GC吸入治療，也可導致多部位骨量丟失停用GC6個月后骨量可部分恢復，但已發(fā)生的相關(guān)性骨折不可逆GIOP中華醫(yī)學會風濕病學分會. 中華風濕病學雜志. 2013. 17(6): 363-368.7

4、目 錄基本概念發(fā)生機制防治指南藥物治療1345流行病學2糖皮質(zhì)激素治療導致骨量流失van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.多項縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達到5-15%長期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達30-50%腰椎BMD流失(%)03691215

5、18212427303336(月)1020mg/天1210864209開始糖皮質(zhì)激素治療后骨折發(fā)生率迅速升高van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.M c K e n z i e R, R e y n o l d s J C J R h e u m a t o l , 2 0 0 0 ，2 7: 2 2 2 2 - 2 2 2 5非椎骨骨折發(fā)生率(%)1年前糖皮質(zhì)激素治療前和治療1年中非椎骨骨折的發(fā)生率0123mg/天mg/天0-3月3-6月6-9月9-12月mg/天快速的骨丟失發(fā)生在GC開始治療的最初3-6月骨折危險性增加,這種危險

6、性不依賴于原有的基礎(chǔ)病變、 年齡、性別而獨立存在的10Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.長期應用糖皮質(zhì)激素無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率高椎骨骨折中僅有30有癥狀，然而臨床及放射學證實的椎骨骨折均導致相關(guān)并發(fā)癥及死亡率升高研究顯示：長期應用糖皮質(zhì)激素的絕經(jīng)后婦女無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率高達37551例服用糖皮質(zhì)激素至少6個月，累積劑量1350mg，無后背痛癥狀的絕經(jīng)后婦女無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率(%)11GIO的治療率低（英國）van Staa TP, et al. Q J Med, 2000, 93:105-11.糖皮質(zhì)激素患者使用骨質(zhì)疏松藥物（二膦酸鹽、HRT

7、、維生素D、降鈣素）的僅占4.0-5.5%二膦酸鹽雌激素替代治療（HRT）使用骨質(zhì)疏松藥物患者比例（）高劑量中劑量低劑量12維生素D降鈣素使用骨質(zhì)疏松藥物患者比例（）12風濕疾病患者GIO防治認知度調(diào)查227名正在口服強的松的風濕性疾病患者（91.2%為類風濕性關(guān)節(jié)炎患者）接受有關(guān)骨質(zhì)疏松防治的問卷調(diào)查Blalock SJ, et al. Arthritis and Rheumatism. 2005, 53(5):732-9. 問卷調(diào)查顯示：僅有約1/3的患者曾接受到有關(guān)骨質(zhì)疏松預防方面的建議接受到相關(guān)建議的患者百分比()任何話題 鈣 二膦酸鹽 維生素D 負重鍛煉 BMD測試 鍛煉（未指定類型

8、）n=82n=60n=18n=15n=14n=11n=1013目 錄基本概念發(fā)生機制防治指南藥物治療1345流行病學2糖皮質(zhì)激素通過多個途徑引起骨量的流失李雪瓊，沈蕓. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2011,4(3)15GC減少鈣吸收，增加鈣排泄Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.長期應用糖皮質(zhì)激素導致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁腺激素升高，導致骨量丟失16GC抑制成骨細胞介導的骨形成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.BMP-2：骨形態(tài)形

9、成蛋白-2Cbfa1： 核心結(jié)合因子Bcl-2： B細胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax： Bcl-2相關(guān)X蛋白糖皮質(zhì)激素通過對成骨細胞功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成17GC對骨骼局部因子的調(diào)節(jié)Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.IGF： 胰島素樣生長因子；IGFBP： IGF結(jié)合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關(guān)蛋白；HGF： 肝細胞生長因子RANKL： 細胞核因子B受體活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 護骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2糖皮質(zhì)激素通過

10、影響局部生長因子、細胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結(jié)合能力，從而影響骨形成和骨吸收18GC使性激素分泌減少Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.性激素是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因素，性腺機能減退與骨質(zhì)疏松的形成密切相關(guān)糖皮質(zhì)激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成19GC使肌力下降Endocrinol,2008,197:1-10糖皮質(zhì)激素通過IGF-1，激活GSK3等誘導肌纖維蛋白分解，引起特別是骨盆肌肉的肌力下降，達60%接受糖皮質(zhì)激素治療的患者會出現(xiàn)這種情況，關(guān)節(jié)肌力與全身骨密度和腰椎骨密度顯著相關(guān)202010年W

11、einstein報道了新的作用機制：糖皮質(zhì)激素使骨血管生成減少Robert S. Weinstein, Glucocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2010) 564570目 錄基本概念發(fā)生機制防治指南藥物治療1345流行病學2診斷指標包括骨密度低下及/或脆性骨折，有長期使用糖皮質(zhì)激素的病史有過由糖皮質(zhì)激素引起的脆性骨折即可診斷為GIOP依據(jù)BMD的骨質(zhì)疏松癥診斷GIOP的診斷標準中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿).

12、中華醫(yī)學會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學術(shù)會議論文匯編. 2006年5月. T值：骨密度低于同性別、同種族健康成人的骨峰值的標準差正常-1 和以上骨量減少 -1 -2.5骨質(zhì)疏松 -2.5嚴重骨質(zhì)疏松 -2.5 和至少一處骨折23GIOP各國防治指南20122001、20102006201324ACR 2010與ACR 2001比較2001版2010版 激素治療劑量及療程療程3個月，劑量5mg/天所有劑量范圍，任何療程（包括小于1個月的激素治療）骨折風險評估無使用FRAX評估骨折絕對風險，并將患者劃分為高危、中危和低危生活方式干預所有患者所有患者藥物治療適應人群BMD異常（T值7.5mg3個

13、月以上的患者推薦使用阿侖膦酸鈉、利噻膦酸鈉、唑來膦酸進行藥物干預American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001;44:1496503JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-152625ACR 2010：GIOP的評估時機要前移JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Re

14、search,2010;62(11):1515-1526所有的劑量使用3個月或預期使用3個月（證據(jù)水平 C級）26生活方式的調(diào)整建議和評估（17條推薦意見）患者接受任何劑量或療程3個月的GC治療，均推薦補充鈣和維生素D (800-1000IU/天相當于20-25g/天) 。強調(diào)鈣和維生素D的基礎(chǔ)治療地位JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-152627積極推薦FRAX工具評估患者風險骨密度不再被認為是GIOP唯一可依賴的判斷骨折風險的指標2007年WHO推薦FRAX作為骨折絕對風險的評估工

15、具預測患者10年發(fā)生骨折的風險，適用于40-90歲基本條件年齡性別體重身高骨折風險因子 父母髖骨骨折史是否吸煙服用激素量是否患類風濕關(guān)節(jié)炎是否存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松每日飲酒量股骨頸骨密度綜合評估，計算出骨折相對風險Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 28FRAX：WHO推薦的危險度評估工具29FRAX 對有GC治療史的絕經(jīng)后婦女與 50歲男性骨折風險的評估白人婦女年齡（年）非洲婦女年齡（年）白人男性非洲男性年齡（年）年齡（年）低危：FRAX20%

16、 10年骨折風險中危：FRAX 10-20% 10年骨折風險接受糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后婦女與50歲男性骨折風險評估表 采用年齡、性別、種族、T分以及糖皮質(zhì)激素使用進行計算，此次評估未涉及其他危險因子Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 30ACR 2010：GIOP何時開始干預？一級預防：預期使用激素的一開始即需考慮GIOP的干預，以降低骨折的風險；二級預防：對于已經(jīng)開始使用激素并出現(xiàn)骨流失的患者，可以立即開始干預和治療；“對于GIOP來說，任

17、何時間開始治療都不算早，（即使錯過了早期的干預時機，）任何時間開始也不算晚”。1、Jean-Pierre Devogelaer ,Stefan Goemaere Steven Boonen ,Jean-Jacques Body Jean-Marc Kaufman ,Jean-Yves Reginster Serge Rozenberg ,Yves Boutsen. Osteoporos Int (2006) 17: 8192、Sambrook PN (2005) Ann Rheum Dis 64:176178 24. 31絕經(jīng)前婦女和 50 歲以下男性對于有生育預期的女性，推薦應用半衰期短的藥

18、物Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 32絕經(jīng)后婦女和 50 歲以上男性Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 33IOF-ECT 2012：FRAX的使用FRAX中不考慮糖皮質(zhì)激素使用的劑量和療程FRAX以為標準計算10年骨折風險， 對于高劑量和低劑量患者，結(jié)果可能會低估或高估S. Lekam

19、wasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 201234IOF-ECT 2012：骨折風險評估和管理流程S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 201235IOF-ECT 2012的治療路徑與ACR類似絕經(jīng)后婦女或50歲男性絕經(jīng)前婦女或50歲男性S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 201236英國GIO防治指南Bone and Tooth Socie

20、ty, National Osteoporosis Society, Royal College of Physicians (2002) Glucocorticoid-induced osteoporosis: guidelines for prevention and treatment. Royal College of Physicians, London脆性骨折的定義40歲后因輕微創(chuàng)傷引起的骨折，包括前臂、腰椎、髖部、肋骨和骨盆一般措施盡量降低糖皮質(zhì)激素劑量如果可能，考慮采用非糖皮質(zhì)激素治療，如硫唑嘌呤考慮應用其它糖皮質(zhì)激素給藥途徑保持充足營養(yǎng)，特別是充足的鈣和維生素D攝入規(guī)律的負重

21、鍛煉保持體重戒煙、忌酒如果可能，評估跌倒危險和給予相應的建議1 脆性骨折史患者的進一步檢查：全血細胞計數(shù)（FBC）、血沉（ESR）骨骼和肝臟功能檢查（鈣、磷、堿性磷酸酶、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（ALT/GT）血清肌酐血清促甲狀腺激素（TSH）如果需要：腰椎和胸椎側(cè)位X線檢查血清副蛋白和尿Bence Jones蛋白檢驗同位素骨掃描女性：如果激素狀態(tài)不明，檢測血清促卵泡素（FSH）男性：檢測血清睪酮、黃體生成素（LH）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）血清25（OH）D和PTH如果需要，檢查BMD2 根據(jù)年齡和骨折可能性采取合適的治療3 維生素D和鈣通常作為輔助治療。激素替代治療在女性指雌

22、激素替代治療、男性則指睪酮治療。（L）指該藥物被批準用于GIO治療年齡 65歲脆性骨折史或糖皮質(zhì)激素治療期間發(fā)生骨折進一步檢查1T值0T值 01.5T值-1.52確定一般措施的實施一般措施一般措施建議治療方案3：阿侖膦酸鹽（L）阿法骨化醇降鈣素骨化三醇氯屈膦酸鹽依替膦酸鹽（L）激素替代治療帕米膦酸鹽利塞膦酸鹽（L）無需重復檢查BMD，除非需要使用非常高劑量的糖皮質(zhì)激素如果長期服用糖皮質(zhì)激素，每隔1-3年檢查1次BMD年齡65歲使用或計劃口服糖皮質(zhì)激素3個月無脆性骨折史BMD檢查(DXA掃描，髖部椎骨)37中國GIOP診治指南（2006）中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松

23、癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學術(shù)會議論文匯編. 2006年5月.對于長期應用糖皮質(zhì)激素治療的病人應每6-12月檢測BMD一般措施：盡量減少糖皮質(zhì)激素用量、更換劑型或給藥途徑；充足營養(yǎng)和足夠的飲食鈣攝入，適當?shù)呢撝伢w育活動、戒煙、忌酒基礎(chǔ)藥物治療：鈣劑和維生素D聯(lián)合使用藥物治療：必要時應給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、HRT、降鈣素38中國糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松診治專家共識（2013）中華醫(yī)學會風濕病學分會.糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松診治專家共識.201339指南的指導意義目 錄基本概念發(fā)生機制防治指南藥物治療1345流行病學2基礎(chǔ)類藥物：鈣劑無

24、機鈣-碳酸鈣含鈣量較高, 但大都溶解度低, 胃腸道刺激極大有機酸鈣-葡萄糖酸鈣含鈣量偏低,而溶解性好,同樣也會對胃腸道刺激碳酸鈣D3片（鈣爾奇）含鈣600mg，VD3 125 IU（）何曉霞,王蕾,柴中平,代易雄,羅剛明. 中國藥業(yè),2001,06:3-4.42基礎(chǔ)類藥物：活性維生素D及其類似物活性維生素D適用于老年人、腎功能不全及1羥化酶缺乏患者43維生素D及活性維生素D類似物維生素D3復方制劑活性維生素D3通用名碳酸鈣D3阿侖膦酸鈉D3骨化三醇商品名鈣爾奇D福美加羅蓋全，蓋三淳規(guī)格/片，粒125 IU2800 IU/周0.25g鈣爾奇用了能不能用骨化三醇?1. 用藥過量可引起高鈣血癥，監(jiān)測

25、血鈣、磷濃度2. 由于骨化三醇是現(xiàn)有的最有效的維生素D代謝產(chǎn)物，故不建議其他維生素D制劑與其合用，從而避免高維生素D血癥。44抗骨質(zhì)疏松治療措施雙膦酸鹽性激素替代治療 （HRT）降鈣素類甲狀旁腺素氨基端片段（PTH1-34)骨吸收抑制劑骨形成促進劑氟制劑:小規(guī)模臨床試驗證實可增加脊柱BMD ,尚須進一步驗證45雙膦酸鹽 較大規(guī)模的臨床試驗表明可增加股骨近端和脊柱 BMD, 能降低椎體骨折危險性,對保持骨量最有效 聯(lián)合應用維生素D制劑可增強雙膦酸鹽的效果目前日本、美國及英國及國內(nèi)均推薦將雙膦酸鹽用于糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松預防及治療的一線用藥46雙膦酸鹽1代 不含氮的雙膦酸鹽 依替膦酸鈉 氯膦酸鈉治療劑量可引起骨礦化障礙，但間歇周期給藥抑制骨吸收而不影響骨礦化。持續(xù)給藥有導致軟骨病和誘發(fā)骨折的可能2代 含氮的雙膦酸鹽 帕米膦酸二鈉 伊班膦酸治療劑量不阻礙骨礦化3代 具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽 阿倫磷酸鈉 利塞膦酸不但消除了正常骨礦化作用而且抗骨吸收療效增強47阿侖磷酸鈉應用注意點必須空腹一大杯水送服藥物，保持至少30分鐘 非臥位和不進食對食管炎、食管潰瘍、糜爛、吞咽困難患者禁用 開始使用本品治療前必須糾正低鈣血癥