1、 B 淋巴母細(xì)胞(xbo)白血病/淋巴瘤 B 淋巴母細(xì)胞(xbo)白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母細(xì)胞(xbo)白血病/淋巴瘤，具有重現(xiàn)性細(xì)胞(xbo)遺傳學(xué)異常 B 淋巴母細(xì)胞(xbo)白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母細(xì)胞(xbo)白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母細(xì)胞(xbo)白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母細(xì)胞(xbo)白血病/淋巴瘤，具有超二倍體 B 淋巴母細(xì)胞(xbo)白血病/淋巴瘤，具有亞二倍體(亞二倍體ALL)

2、B 淋巴母細(xì)胞(xbo)白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母細(xì)胞(xbo)白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母細(xì)胞(xbo)白血病/淋巴瘤慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 前B細(xì)胞白血病 脾邊緣區(qū)淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分類* 脾彌漫紅髓的小B細(xì)胞淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病-變異型 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥 重鏈病Alpha重鏈病Gamma重鏈病 Mu重鏈病 漿細(xì)胞瘤骨的孤立(gl)性漿細(xì)胞瘤 髓外漿細(xì)胞瘤 粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤 (MAL

3、T淋巴瘤) 結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤 兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤 濾泡性淋巴瘤 兒童濾泡性淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的濾泡中心淋巴瘤 套細(xì)胞淋巴瘤 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL 原發(fā)于皮膚的DLBCL，腿型 老年性EB病毒陽(yáng)性的DLBCL 與慢性炎癥相關(guān)的DLBCL 淋巴樣肉芽腫病 原發(fā)于縱隔（胸腺）的大B細(xì)胞淋巴瘤 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤 ALK陽(yáng)性的大B細(xì)胞淋巴瘤 漿母細(xì)胞性淋巴瘤 HHV8相關(guān)的大B細(xì)胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原發(fā)性滲出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類型,，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與伯基

4、特淋巴瘤之間的特征 B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類型，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與典型霍奇金病之間的特征前T細(xì)胞白血病 大 顆 粒T淋巴細(xì)胞白血病 NK細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病 侵襲性NK細(xì)胞白血病 兒 童 系 統(tǒng) 性 E B病毒陽(yáng)性的T細(xì)胞淋巴增殖性疾病 類水痘樣淋巴瘤 成 人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤 結(jié)外NK/T細(xì) 胞 淋 巴 瘤 ， 鼻 型 腸道病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤 皮 下 脂 膜 炎 樣T細(xì) 胞 淋 巴 瘤 蕈樣真菌病 S z a r y 綜合征 原發(fā)于皮膚的CD30陽(yáng)性的T細(xì) 胞 增殖 性 疾 病 淋 巴 瘤 樣 丘 疹 病 原發(fā)于皮膚的間變性大細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的 T

5、 細(xì) 胞 淋 巴 瘤 原發(fā)于皮膚的CD8陽(yáng)性侵襲性嗜表皮的細(xì)胞毒性T細(xì) 胞 淋 巴 瘤 原發(fā)于皮膚的CD4陽(yáng)性小/中間T 細(xì) 胞淋 巴 瘤 外周T細(xì)胞淋巴瘤，N O S 血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤 間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，A L K陰性霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤 典 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 結(jié)節(jié)硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富 含 淋 巴 細(xì) 胞 的 典 型 霍 奇 金 淋巴 瘤 混合細(xì)胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴細(xì)胞消減型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病 (PTLD) 早期病變 漿細(xì)胞增生 感染性單核細(xì)胞增多樣PTLD 多 形 性 PTL

6、D 單 一 形 態(tài) 的 PTLD (B- 及T / N K -細(xì)胞型) # 典型霍奇金淋巴瘤類型PTLD # 前體細(xì)胞侵襲性B細(xì)胞成熟T/NK細(xì)胞HL和PTLD惰性B細(xì)胞第1頁(yè)/共66頁(yè)第一頁(yè)，共67頁(yè)。Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified (NOS)Common morphologic variantsCentroblasticImmunoblasticAnaplasticMolecular subgroupsGerminal-centre B-cell-like (GCB)Activated B-cel

7、l-like (ABC)Immunohistochemical subgroupsCD5-positive DLBCLGerminal-centre B-cell-like (GCB)Non-germinal-centre B-cell-like (Non-GCB)DLBCL subtypesT-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphomaPrimary DLBCL of the CNSPrimary cutaneous DLBCL, leg typeEpstein-Barr viruspositive DLBCL of the elderlyOther

8、 lymphomas of large B cellsPrimary mediastinal (thymic) large B-cell lymphomaIntravascular large B-cell lymphomaDLBCL associated with chronic inflammationLymphomatoid granulomatosisALK-positive DLBCLPlasmablastic lymphomaLarge B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease

9、Primary effusion lymphomaBorderline casesbetween DLBCL and Burkitt lymphomabetween DLBCL and classical Hodgkin lymphomaDLBCL WHO Classification (2008)第2頁(yè)/共66頁(yè)第二頁(yè)，共67頁(yè)。DLBCL患者(hunzh)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案R-CHOP603121518921WksR-CHOP 21第3頁(yè)/共66頁(yè)第三頁(yè)，共67頁(yè)。BCR signature: SYK PI3K: idelalisib PKC-: enzastaurin BTK: ibruti

10、nib PKi: dasatinib mTOR: everolimusBCL6 inhibitorsProteasome inhibitorsApoptosis: ABT-199IMIDS: lenalidomideOthersNew treatment targeted modalities Targets of signaling pathways第4頁(yè)/共66頁(yè)第四頁(yè)，共67頁(yè)。R-CHOP + X RA-CHOP: stopped because of Avastin toxicity R2-CHOP: lenalidomide R-CHOP + bortezomib R-CHOP +

11、 enzastaurin R-CHOP + ibrutinib R-CHOP + idelalisib 第5頁(yè)/共66頁(yè)第五頁(yè)，共67頁(yè)。B細(xì)胞淋巴瘤靶向治療的一些細(xì)胞淋巴瘤靶向治療的一些(yxi)研究近況研究近況 “雙R方案”：來(lái)那度胺+利妥昔單抗 來(lái)那度胺聯(lián)合利妥昔單抗作為套細(xì)胞淋巴瘤的初治方案 來(lái)那度胺聯(lián)合R-CHOP方案在高危的濾泡型淋巴瘤：II期研究 來(lái)那度胺聯(lián)合R-CHOP21方案在老年初治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：REAL07的最終結(jié)果 利妥昔單抗維持治療 PRIMA研究6年得數(shù)據(jù)更新 其他 Ibrutinib聯(lián)合R-CHOP方案：對(duì)CD20陽(yáng)性初治的非霍奇金淋巴瘤1b期臨床研究的更新

12、數(shù)據(jù) Obinutuzumab（GA101）聯(lián)合CHOP方案在一線治療DCBCL的安全性以及(yj)療效:II期 GATHER研究（GAO4915g) 高危DLBCL在初始治療緩解后續(xù)Enzastaurin治療：III期的PRELUDE研究 GM-CSF免疫治療DLBCL研究第6頁(yè)/共66頁(yè)第六頁(yè)，共67頁(yè)。聯(lián)合生物治療(來(lái)那度胺+利妥昔單抗）作為套細(xì)胞淋巴瘤的初治方案：多中心II期臨床(ln chun)研究Ruan G et al. Abstract 247第7頁(yè)/共66頁(yè)第七頁(yè)，共67頁(yè)。背景(bijng) 套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的初治方案并不標(biāo)準(zhǔn) 目前的免疫化療治療(zhlio)療效并不

13、佳 在特定人群拒絕治療(zhlio)并未對(duì)生存造成影響 來(lái)那度胺，作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可以影響腫瘤細(xì)胞以及其微環(huán)境，同時(shí)在復(fù)發(fā)的MCL中為有效的治療(zhlio)方案 來(lái)那度胺單藥： ORR 28%, CR 8% 聯(lián)合來(lái)那度胺+R：ORR 57%, CR 36%第8頁(yè)/共66頁(yè)第八頁(yè)，共67頁(yè)。研究(ynji)設(shè)計(jì)利妥昔單抗利妥昔單抗375mg/m2375mg/m2來(lái)那度胺來(lái)那度胺20mg d1-21 q 2820mg d1-21 q 28劑量可以劑量可以(ky)(ky)遞增至遞增至25mg25mg利妥昔單抗利妥昔單抗375mg/m2375mg/m2來(lái)那度胺來(lái)那度胺15mg d1-21 q 2

14、815mg d1-21 q 28療效評(píng)估：Cheson 2007;預(yù)防 DVT：ASA掃描(somio)頻率：每3月（第1-2年），每6月(3年后）第9頁(yè)/共66頁(yè)第九頁(yè)，共67頁(yè)。基線(jxin)特征臨床特征臨床特征人數(shù)人數(shù)百分比百分比%患者患者32100中位年齡（范圍）中位年齡（范圍）65（42-86）男男2372女女928ECOG 0-13197 113III-IV期期32100LDH升高升高1340骨髓浸潤(rùn)骨髓浸潤(rùn)2888MIPI分?jǐn)?shù)分?jǐn)?shù) 低危低危1134 中危中危1032 高危高危1134Ki 67 100K13第11頁(yè)/共66頁(yè)第十一頁(yè)，共67頁(yè)。毒性(d xn)事件 事件事件任何

15、級(jí)任何級(jí)n(%)3級(jí)級(jí)n（%）血液學(xué)血液學(xué)粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少24(75)15(47)貧血貧血16(50)2(6)血小板減少血小板減少11(34)5(6)感染感染分葉粒細(xì)胞減少分葉粒細(xì)胞減少0(0)0(0)URI10(31)0(0)UTI6(19)0(0)肺炎肺炎3(9)1(3)第12頁(yè)/共66頁(yè)第十二頁(yè)，共67頁(yè)。毒性(d xn)事件（續(xù)）事件事件任何級(jí)任何級(jí)n(%)3級(jí)級(jí)n（%）非血液學(xué)非血液學(xué)乏力乏力25（78）3（9）皮疹皮疹19（59）7（22）咳嗽咳嗽19（59）0（0）發(fā)熱發(fā)熱18（56）0（0）腹瀉腹瀉17（53）0（0）便秘便秘14（44）0（0）水腫水腫13（41）0（0）

16、注射反應(yīng)注射反應(yīng)13（41）2（6）腫瘤爆發(fā)腫瘤爆發(fā)11（34）3（9）惡心惡心11（34）0（0）眩暈眩暈11（34）1（3）鼻塞鼻塞11（34）0（0）ALT升高升高10（31）0（0）AST升高升高9（28）0（0）甲減甲減5（16）0（0）DVT/IPE2（6）1（3）第二腫瘤第二腫瘤0（0）0（0）第13頁(yè)/共66頁(yè)第十三頁(yè)，共67頁(yè)。療效：隨時(shí)間(shjin)增加療效第14頁(yè)/共66頁(yè)第十四頁(yè)，共67頁(yè)。PFS OS：所有患者在最后(zuhu)隨訪過(guò)程中仍生存第15頁(yè)/共66頁(yè)第十五頁(yè)，共67頁(yè)。療效：有效(yuxio)緩解療效療效病例數(shù)病例數(shù)ITT(N=32)評(píng)估者評(píng)估者(N=3

17、0)總緩解總緩解2681%87%CR1653%57%PR1028%30%SD26%7%PD26%7%不可評(píng)估不可評(píng)估*2中位隨訪中位隨訪16月（月（7-27）到到PR的中位時(shí)間的中位時(shí)間3月（月（3-13）到到CR的中位時(shí)間的中位時(shí)間11月（月（3-22）*2例患者因?yàn)樵谖催M(jìn)展前及未評(píng)估療效前出現(xiàn)腫瘤爆發(fā)而中斷治療例患者因?yàn)樵谖催M(jìn)展前及未評(píng)估療效前出現(xiàn)腫瘤爆發(fā)而中斷治療第16頁(yè)/共66頁(yè)第十六頁(yè)，共67頁(yè)。小 結(jié) 來(lái)那度胺聯(lián)合利妥昔單抗這種生物治療學(xué)聯(lián)合方案作為(zuwi)MCL的初治方案中為有效且安全的。 中位隨訪16月中，在可以評(píng)估的人群中，ORR為87%，CR57%這些數(shù)據(jù)說(shuō)明治療療效隨

18、時(shí)間延長(zhǎng)而增加。 12月PFS為93%，OS為100%。 大部分入組的MCL患者，在使用這種非化療方案作為(zuwi)初治治療，能獲得有效的緩解，顯著的持久行。 仍需更多研究證實(shí)來(lái)那度胺+利妥昔單抗單獨(dú)作為(zuwi)治療方案，或者加上其他新藥在初治或復(fù)治MCL患者中的療效。第17頁(yè)/共66頁(yè)第十七頁(yè)，共67頁(yè)。來(lái)那度胺聯(lián)合(linh)R-CHOP方案在高危的濾泡型淋巴瘤：II期研究Herve Tilly et al. Abstract 248第18頁(yè)/共66頁(yè)第十八頁(yè)，共67頁(yè)。背景(bijng) 單藥來(lái)那度胺已經(jīng)在復(fù)發(fā)難治濾泡型淋巴瘤（FL）證明其療效。 近期研究(ynji)報(bào)道來(lái)那度胺聯(lián)

19、合利妥昔單抗在FL患者中能獲得高的緩解率。 最近3項(xiàng)1期研究(ynji)證實(shí)來(lái)那度胺10天到14天療程，每21天一療程的方案作為侵襲或者惰性B細(xì)胞淋巴瘤的初治方案是安全的。 最近2項(xiàng)來(lái)那度胺的研究(ynji)推薦來(lái)那度胺25mg為推薦劑量。第19頁(yè)/共66頁(yè)第十九頁(yè)，共67頁(yè)。研究(ynji)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：誘導(dǎo)方案結(jié)束后/比例次要(cyo)終點(diǎn)：安全性，緩解持續(xù)時(shí)間，第20頁(yè)/共66頁(yè)第二十頁(yè)，共67頁(yè)?；€(jxin)特征臨床特征臨床特征百分比百分比%中位年齡（范圍）中位年齡（范圍）57（29-71）男男50ECOG 069Ann Arbor III-IV期期92B癥狀癥狀28腫塊腫塊10c

20、m25骨髓浸潤(rùn)骨髓浸潤(rùn)53LDH升高升高40FLIPI3-563第21頁(yè)/共66頁(yè)第二十一頁(yè)，共67頁(yè)。結(jié)果(ji gu)臨床療效臨床療效百分比百分比%CR/CRu74ORR94隨訪隨訪13月發(fā)生進(jìn)展或復(fù)發(fā)月發(fā)生進(jìn)展或復(fù)發(fā)11AE4級(jí)粒細(xì)胞減少級(jí)粒細(xì)胞減少654級(jí)血小板減少級(jí)血小板減少12.5分葉粒細(xì)胞減少分葉粒細(xì)胞減少7.51-2級(jí)感覺(jué)障礙級(jí)感覺(jué)障礙363級(jí)皮膚毒性（可逆性）級(jí)皮膚毒性（可逆性）36無(wú)毒性相關(guān)(xinggun)的死亡皮膚毒性未可逆性，一般出現(xiàn)在第一周期5例在隨訪的期間出現(xiàn)血栓發(fā)作，3例與深靜脈措施相關(guān)(xinggun)，僅有1例需要停止來(lái)那度胺治療。3例隨訪期間出現(xiàn)第二腫瘤第

21、22頁(yè)/共66頁(yè)第二十二頁(yè)，共67頁(yè)。來(lái)那度胺聯(lián)合R-CHOP21方案在老年初(ninch)治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：II期臨床研究(REAL07)的最終結(jié)果Chiappella A et al. Abstract 850第23頁(yè)/共66頁(yè)第二十三頁(yè)，共67頁(yè)。背景(bijng) DLBCL在NHL中占30-40%。 R-CHOP21在老年DLBCL中為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是40%患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。 來(lái)那度胺在復(fù)發(fā)難治DLBCL中有療效，同時(shí)在體內(nèi)(t ni)及體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)其聯(lián)合利妥昔單抗可增加療效 3項(xiàng)研究評(píng)估R-CHOP21聯(lián)合來(lái)那度胺（LR-CHOP21） I期的REAL07證實(shí)LR-CHOP2

22、1在老年初治DLBCL中為可行方案 來(lái)那度胺15mg d 1-14，在聯(lián)合R-CHOP21方案中被證實(shí)為MTD 目前的研究評(píng)估LR-CHOP21在初治DLBCL的療效第24頁(yè)/共66頁(yè)第二十四頁(yè)，共67頁(yè)。研究(ynji)設(shè)計(jì)治療(zhlio)周期 來(lái)那度胺 qd d1-14 天 1 14 21來(lái)那度胺在MTD 15mg qd d 1-14R：375mg/m2 d0CTX 750mg/m2 d1, 柔紅霉素 50mg/m2 d1,長(zhǎng)春新堿 1.4mg/m2 d1, 潑尼松 40mg/m2 d1-5主要(zhyo)終點(diǎn)：ORR及CR次要終點(diǎn)：2年得OS及PFS第25頁(yè)/共66頁(yè)第二十五頁(yè)，共67

23、頁(yè)。基線(jxin)特征特征特征治療（治療（N=49)中位年齡（范圍）中位年齡（范圍）69（61-79）男，男，%59III/IV %16/71ECOG PS 63DLBCL/FL3b級(jí)級(jí)92/8骨髓侵犯，骨髓侵犯，%35B癥狀癥狀43LDHULN,%45IPI IH/h %612微球蛋白微球蛋白 正常，正常，%69第26頁(yè)/共66頁(yè)第二十六頁(yè)，共67頁(yè)。ORR第27頁(yè)/共66頁(yè)第二十七頁(yè)，共67頁(yè)。PFS (GC VS 非GC)第28頁(yè)/共66頁(yè)第二十八頁(yè)，共67頁(yè)。更新(gngxn)的結(jié)果總?cè)巳嚎側(cè)巳篒PI LIIH/HGC（N=16） 非非GC（N=16）2年年P(guān)FS80%89%74%7

24、1%81%2年年EFS70%84%61%61%74%2年年OS92%NANA88%94%其中其中IPI LI vs IH/H的的PFS,EFS；GC vs 非非GC 的的PFS.EFS均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異其中40例（82%）患者(hunzh)能獲得細(xì)胞來(lái)源檢查，32例能進(jìn)行評(píng)估，其中16例為GC，16為非GC，8例因不夠組織未能進(jìn)行檢查。在可進(jìn)行細(xì)胞來(lái)源檢查中，ORR在GC及非GC中均為88%，CR：也均為81%，1例PR在GC組第29頁(yè)/共66頁(yè)第二十九頁(yè)，共67頁(yè)。Ibrutinib聯(lián)合R-CHOP方案：對(duì)CD20陽(yáng)性(yngxng)初治的非霍奇金淋巴瘤1b期臨床研究的更新數(shù)據(jù)Yo

25、unes A et al.Abstract 852第30頁(yè)/共66頁(yè)第三十頁(yè)，共67頁(yè)。背景(bijng) Ibrutinib(PCI-32765)是第一個(gè)口服共價(jià)的Bruton 酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，單藥治療復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞惡性腫瘤有效并且毒性較少。 R-CHOP是目前B細(xì)胞惡性腫瘤（包括幾種NHL亞型，如DLBCL,MCL中最廣泛使用(shyng)的治療方案。 盡管在NHL中R-CHOP方案能初步取到好的效果，但是有一部份患者對(duì)初始治療無(wú)反應(yīng)或者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。 Ibrutinib在復(fù)發(fā)難治的B細(xì)胞惡性腫瘤中的存在顯著療效，故聯(lián)合R-CHOP方案在初治NHL可能為有效的治療方案。第31頁(yè)/共

26、66頁(yè)第三十一頁(yè)，共67頁(yè)。研究(ynji)設(shè)計(jì)第32頁(yè)/共66頁(yè)第三十二頁(yè)，共67頁(yè)。Ibrutinib 560mg+R-CHOP方案在DCBCL患者(hunzh)中的毒性事件 12例患者出現(xiàn)(chxin)SAEs 最主要的SAEs事件為分葉粒細(xì)胞減少（17%）第33頁(yè)/共66頁(yè)第三十三頁(yè)，共67頁(yè)。Ibrutinib+R-CHOP在初治的DLBCL患者(hunzh)中的療效 ORR 100% (91%CR, 9%PR) 4例非GCB患者（全部CR） 14例GCB患者（86%CR，14%PR) 4例其他(qt)患者得分析正在進(jìn)行第34頁(yè)/共66頁(yè)第三十四頁(yè)，共67頁(yè)。小 結(jié) Ibrutini

27、b 560mg qd是聯(lián)合R-CHOP方案的推薦劑量 Ibrutinib 560mg聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案治療初治的DLBCL在可接受安全范圍(fnwi) Ibrutinib 560mg +R-CHOP達(dá) 100% ORR（CR 89%) III期R-CHOP +/- Ibrutinib治療初治的非GCB DCBCL的III期研究正在進(jìn)行。第35頁(yè)/共66頁(yè)第三十五頁(yè)，共67頁(yè)。Obinutuzumab（GA101）聯(lián)合CHOP方案在一線治療DCBCL的安全性以及療效(lioxio):II期 GATHER研究（GAO4915g)Zelnetz AD, et al.Abstract 1820第

28、36頁(yè)/共66頁(yè)第三十六頁(yè)，共67頁(yè)。Obinutuzumab (GA101) Obinutuzumab(GA101) 是一種新型(xnxng)，糖基工程化II人抗CD20的mAb,通過(guò)加強(qiáng)靶向細(xì)胞的死亡以及增強(qiáng)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）作用，同時(shí)增強(qiáng)利妥昔單抗的誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞學(xué)毒性（CDC） Obinutuzumab與利妥昔單抗功能的對(duì)比第37頁(yè)/共66頁(yè)第三十七頁(yè)，共67頁(yè)。研究(ynji)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)療效：ORRORR及治療完成時(shí)研究者及獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估的CRCR次要終點(diǎn)：根據(jù)(gnj)(gnj)細(xì)胞來(lái)源亞型在治療完成時(shí)的ORRORR（ABCABC或者GCBGCB型）第38頁(yè)/

29、共66頁(yè)第三十八頁(yè)，共67頁(yè)?；€(jxin)特征基線基線N=80N=80中位年齡，歲（范圍）中位年齡，歲（范圍）6161（24-8024-80）6969歲，歲，n(%)n(%)4141（51.351.3）男，男，n(%)n(%)4747（58.858.8）種族，種族，n(%)n(%)亞洲亞洲3 3（3.83.8）黑人黑人9 9（11.311.3）白人白人6464（80.080.0）其他其他4 4（5.05.0）B B癥狀，癥狀，m(%)m(%)4343（53.853.8）第39頁(yè)/共66頁(yè)第三十九頁(yè)，共67頁(yè)?；€(jxin)特征基線基線N=80N=80Ann Arbor Ann Arbor

30、 臨床分期，臨床分期，n(%)n(%)II(II(巨塊）巨塊）11(13.8)11(13.8)IIIIII28(35.0)28(35.0)IVIV41(51.3)41(51.3)IPIIPI評(píng)分，評(píng)分，n(%)n(%)低危低危9(11.3)9(11.3)低中危低中危34(42.5)34(42.5)中高危中高危21(26.3)21(26.3)高危高危16(20.0)16(20.0)ECOG PSECOG PS，n(%)n(%)0 028(35.0)28(35.0)1 146(57.5)46(57.5)2 26(7.5)6(7.5)第40頁(yè)/共66頁(yè)第四十頁(yè)，共67頁(yè)?？偘踩?所有患者均遇到至少

31、1級(jí)AE（1251 事件） 根據(jù)研究者評(píng)估62例患者（77.5%）出現(xiàn)與obinutuzumab相關(guān)毒性 級(jí)注射反應(yīng)是obinutuzumab最常見(jiàn)的AE 嚴(yán)重的Aes出現(xiàn)在26例患者（32.5%），7（8.8%）與obinutuzumab相關(guān) 治療過(guò)程中死亡： AE相關(guān)：2例 疾病( jbng)進(jìn)展：3例第41頁(yè)/共66頁(yè)第四十一頁(yè)，共67頁(yè)。3級(jí)AE事件(shjin)AE,n(%)患者（患者（n=80)3級(jí)級(jí)25（43.8）粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少6（7.5）分葉粒細(xì)胞減少分葉粒細(xì)胞減少5（6.3）貧血貧血4（5.0）低鉀低鉀3（3.8）低磷低磷3（3.8）暈厥暈厥3（3.8）腹瀉腹瀉3（3.

32、8）肺炎肺炎3（3.8）4級(jí)級(jí)28（35.0）粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少17（21.3）分葉粒減少分葉粒減少6（7.5）血小板減少血小板減少4（5.0）膿毒癥膿毒癥2（2.5）5級(jí)級(jí)2（2.5）心血管問(wèn)題心血管問(wèn)題1（1.3）顱內(nèi)感染顱內(nèi)感染1（1.3）第42頁(yè)/共66頁(yè)第四十二頁(yè)，共67頁(yè)。療效(lioxio)緩解率，緩解率，n(%)(95%CI)研究者評(píng)估研究者評(píng)估獨(dú)立審查復(fù)核獨(dú)立審查復(fù)核有效緩解有效緩解(CR+PR)66(82.5)(72.4-90.1)63(78.8)(68.2-87.1)CR44(55.0)(43.5-66.2)48(60.0)(48.4-70.8)PR22(27.5)(1

33、8.1-38.6)15(18.8)(10.9-29.0)SD-2(2.5)(0.3-8.7)PD9(11.3)(5.3-20.3)9(11.3)(5.3-20.3)未能評(píng)估未能評(píng)估1(1.3)(0.03-6.8)-數(shù)據(jù)丟失數(shù)據(jù)丟失4(5.0)(1.4-12.3)6(7.5)(2.8-15.6)第43頁(yè)/共66頁(yè)第四十三頁(yè)，共67頁(yè)。小結(jié)(xioji) G-CHOP在初治DLBCL中是安全的，同時(shí)在治療過(guò)程中CHOP方案為劑量強(qiáng)化方案。 注射相關(guān)的Aes在第一次注射時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)但是一般為輕中毒，在癥狀改善后患者可以繼續(xù)注射。 SDI在符合的患者中是安全的 最重要的AE是粒細(xì)胞減少及分葉粒細(xì)胞減少，

34、但是這些可以使用GCSF預(yù)防 初步的療效實(shí)在(shzi)預(yù)測(cè)范圍內(nèi)，進(jìn)一步次要終點(diǎn)評(píng)估正在進(jìn)行 這些數(shù)據(jù)為正在進(jìn)行的G-CHOP vs R-CHOP在DLBCL的III期研究（NCT01287741)提供進(jìn)一步合理參考。第44頁(yè)/共66頁(yè)第四十四頁(yè)，共67頁(yè)。 苯達(dá)莫司汀+美羅華（BR）用于復(fù)發(fā)或難治的 彌漫(mmn)大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL) II期臨床試驗(yàn) DLBCL不能進(jìn)行自體干細(xì)胞抑制（ASCT)或ASCT后復(fù)發(fā)者 ORR是62.7%，37.3%CR 65歲以上患者和以下(yxi)患者的ORR分別是62.2%和63.6%。 主要不良反應(yīng)是34級(jí)骨髓抑制 BR作為含R化療后復(fù)發(fā)或難治的

35、DLBCL的搶救治療是有前景的方法 J Clin Oncol. 2013 Jun 10;31(17):2103-9. 第45頁(yè)/共66頁(yè)第四十五頁(yè)，共67頁(yè)。高危DLBCL在初始(ch sh)治療緩解后續(xù)Enzastaurin治療：III期的PRELUDE研究Michael Crump et al. Abstract 371第46頁(yè)/共66頁(yè)第四十六頁(yè)，共67頁(yè)。背景(bijng) PKC是正常以及惡性B細(xì)胞主要表達(dá)的異體 在B細(xì)胞受體通路，NFkB,以及VEGF中介血管生成中均需要PKC PKC mRNA及蛋白的過(guò)表達(dá)與DLBCL患者的不良預(yù)后相關(guān) DLBCL在進(jìn)行R-CHOP方案復(fù)發(fā)，初始

36、IPI評(píng)分在3-5分的患者一般預(yù)后差 Enzastaurin是PKC潛在以及選擇性競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑 Enzastaurin在一項(xiàng)II期研究中顯示，與DLBCL的無(wú)疾病進(jìn)展( jnzhn)相關(guān)，因此開(kāi)展目前這項(xiàng)研究第47頁(yè)/共66頁(yè)第四十七頁(yè)，共67頁(yè)。研究(ynji)設(shè)計(jì)主要(zhyo)(zhyo)終點(diǎn)： DFS DFS次要終點(diǎn)：EFS,2EFS,2年EFS,2EFS,2年DFS,OSDFS,OSAEAE事件生物標(biāo)記物第48頁(yè)/共66頁(yè)第四十八頁(yè)，共67頁(yè)。基線(jxin)特征參數(shù)參數(shù)Enzastaurin(N=504)安慰劑（安慰劑（N=254）性別，男性別，男 n(%)259(51.4)149

37、(58.7)年齡，中位（范圍）年齡，中位（范圍）64(22,89)64(21,87)人群來(lái)源人群來(lái)源 高加索高加索309(61.3)155(61.0) 東亞?wèn)|亞144(28.6)73(28.7) 其他其他51(10.1)26(10.2)ECOG PS 0291(57.7)162(63.8) 1183(36.3)86(33.9) 230(6.0)6(2.4)臨床分期臨床分期 II17(3.4)6(2.4) III167(33.1)79(31.1) IV320(63.6)169(66.5)PET結(jié)果結(jié)果 陽(yáng)性陽(yáng)性16(3.2)7(2.8) 陰性陰性288(57.1)151(55.5) 未知未知2(

38、0.4)1(0.4) 未做未做198(39.3)105(41.3)第49頁(yè)/共66頁(yè)第四十九頁(yè)，共67頁(yè)。DFS(ITT人群(rnqn)）第50頁(yè)/共66頁(yè)第五十頁(yè)，共67頁(yè)。OS(ITT人群(rnqn)） 第51頁(yè)/共66頁(yè)第五十一頁(yè)，共67頁(yè)。小結(jié)(xioji) Enzastaurin 相對(duì)于安慰劑并不能延長(zhǎng)DFS, EFS或者OS PRELUDE安全(nqun)數(shù)據(jù)跟enzastaurin既往研究數(shù)據(jù)一致 細(xì)胞來(lái)源（GCB vs 非GCB )并不能預(yù)測(cè)CR患者DFS。第52頁(yè)/共66頁(yè)第五十二頁(yè)，共67頁(yè)。pGM-CSF是造血系統(tǒng)(xtng)中一種作用廣泛的細(xì)胞因子，于1991年3月美國(guó)

39、FDA正式批準(zhǔn)上市p特爾立為國(guó)內(nèi)首家上市的GM-CSFu 重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子（rhGM-CSF）是基因(jyn)重組蛋白質(zhì)類藥物，可促進(jìn)造血祖細(xì)胞的增殖和分化，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞、DC的成熟，向外周血釋放，并增強(qiáng)其活性。GM-CSF免疫治療DLBCL研究(ynji)第53頁(yè)/共66頁(yè)第五十三頁(yè)，共67頁(yè)。 GM-CSF 對(duì)腫瘤(zhngli)微環(huán)境的影響1 Okan Kuzhan, et al. Tumori,2007,93:550-556.2 Cartron ,et al.Journal of clinical oncology. 2008,26:2725-2731.3

40、 Cartron G,et al.Blood.2004,104: 2635-2642.4 Stockmeyer B, et al. J Immunol Methods. 2001;248:103-111.GM-CSF促進(jìn)APC細(xì)胞（M1型巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞）增殖和分化(fnhu)，上調(diào)免疫細(xì)胞表面MHC類分子密度，呈遞腫瘤抗原，激活T細(xì)胞免疫，特異性吞噬和消滅腫瘤細(xì)胞。GM-CSF增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC作用，通過(guò)釋放毒性分子，抑制腫瘤的生長(zhǎng)(shngzhng)或殺死腫瘤細(xì)胞。第54頁(yè)/共66頁(yè)第五十四頁(yè)，共67頁(yè)。1 Cartron G,et al.Journal of

41、 clinical oncology.2008,26:2725-2731.2 Cartron G,et al. Blood.2004,104: 2635-2642.3 Stockmeyer B, et al. J Immunol Methods. 2001;248:103-111.第55頁(yè)/共66頁(yè)第五十五頁(yè)，共67頁(yè)。R-CHOP-14聯(lián)合GM-CSF的一線免疫(miny)化療R-CHOP-14聯(lián)合GM-CSF及PegG-CSF用于NHL的一線免疫(miny)化療Front-line immunochemotherapy for aggressive non-Hodgkin lymphoma

42、 using dose-dense rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone plus granulocyte-macrophage colony stimulating factor and pegfi lgrastim as support.Fernando Cabanillas, et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; 第56頁(yè)/共66頁(yè)第五十六頁(yè)，共67頁(yè)。R-CHOP-14聯(lián)合(linh)GM-CSF的試驗(yàn)方案HIV陰性的組織學(xué)進(jìn)展( jnzhn)性NHL患者（

43、n=59），83%為DLBCL，中位年齡56歲（25-87）患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的CHOP方案聯(lián)合R、PegG-CSF、GM-CSF，14天一個(gè)周期，共6個(gè)周期0d3d5d6d8d10d13d14dR-CHOP方案GM-CSF，250g/dPeg-G-CSF，4mg研究(ynji)方案Fernando Cabanillas, et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; Early Online: 15.第57頁(yè)/共66頁(yè)第五十七頁(yè)，共67頁(yè)。R-CHOP-14聯(lián)合GM-CSF的治療(zhlio)緩解率治療緩解情況治療應(yīng)答患者( n=59)百分比 (%) 總緩解率5694完全

44、緩解5186部分緩解58 失敗35p 中位隨訪期26個(gè)月p CR 達(dá)86%（51例），至試驗(yàn)結(jié)束僅10%（5例）的患者(hunzh)疾病進(jìn)展p 治療失敗均發(fā)生在治療開(kāi)始的18個(gè)月內(nèi)。18個(gè)月后無(wú)患者(hunzh)復(fù)發(fā)Fernando Cabanillas, et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; Early Online: 15.第58頁(yè)/共66頁(yè)第五十八頁(yè)，共67頁(yè)。R-CHOP-14聯(lián)合(linh)GM-CSF的OS曲線Fernando Cabanillas, et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; Early Online: 15.總生存率總生存(shngcn)曲線（n=59)時(shí)間(shjin)（月）p3年OS 為76%第59頁(yè)/共66頁(yè)第