1、廣東省仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價生物等效性試驗申辦者與合同研究組織行為規(guī)范（試行）2017-09-191 .目的為規(guī)范廣東省仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價生物等效性試驗（以下簡稱BE試驗）實施過程中，申辦者（Sponsor ）、合同研究組織（CRO ）與研究單位之間的溝通以及行為標準，制 定本規(guī)范。2 .參考文件中華人民共和國藥品管理法（2015年4月24日）中華人民共和國藥品管理法實施條例（2016年12月23日）藥品注冊管理辦法（2007年10月1日）藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（2003年9月）藥物I期臨床試驗管理指導(dǎo)原則（試行）（2011年12月2日）藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試

2、行）（2011年12月2日）以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2016年3月18日）生物利用度和生物等效性試驗用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿，2012年11月15日）藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則（2016年7月29日）；藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點（2015年11月10日）化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）（2016年5月4日）2016化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）（ 年8月17日）等3 .范圍注冊地址在廣東省內(nèi)的申辦者（包括制藥企業(yè)、新藥研發(fā)機構(gòu)、藥品上市許可持有人）、 CR

3、O,以及服務(wù)于注冊地址在廣東省內(nèi)醫(yī)藥企業(yè) （中辦者）的CRO以及在廣東省內(nèi)實施人體 生物等效性試驗（BE ）的CRO應(yīng)遵守本規(guī)范。4 .責任與義務(wù)申辦者有責任按照藥品注冊管理辦法、 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、I 期臨床試驗指導(dǎo)原則（試行）、藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南等法規(guī) /指 南/指導(dǎo)原則，以及臨床試驗方案的要求，負責發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查和稽查 BE試驗，并 提供試驗經(jīng)費。申辦者如全權(quán)委托CRO開展BE試驗，CRO也需參照上述要求執(zhí)行。4.1 申辦者的責任與義務(wù)4.1.1 申辦者應(yīng)提供質(zhì)量合格且足量的受試制劑（數(shù)量、標識等需符合方案要求，生產(chǎn)需 符合GMP要求）及其相

4、關(guān)資料，包括研究者手冊、體外溶出曲線對比報告、藥品說明書及質(zhì) 檢報告等。中辦者應(yīng)負責參比制劑的選擇和購買，確保質(zhì)量合格，提供質(zhì)檢報告并保留相關(guān)憑 證。4.1.2 申辦者應(yīng)建立試驗用藥物的管理制度和記錄系統(tǒng)，至少包括受試制劑的原輔料來源 和生產(chǎn)工藝，受試和參比制劑的檢驗報告、包裝、數(shù)量、規(guī)格、儲存條件、儲存記錄、運輸、 接收、配置、使用、使用后清點、回收、銷毀，藥品不良反應(yīng)及處置等方面的信息。4.1.3 申辦者應(yīng)建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)， 確保臨床試驗質(zhì)量。 申辦者 臨床試驗監(jiān)管人員或團隊有責任及義務(wù)與研究者（ PI ）及藥物臨床試驗機構(gòu)（ site ）就所開展項目包括但不限于試驗

5、過程中發(fā)現(xiàn)的不符合法規(guī)及試驗方案要求的問題進行溝通， 提出解決方 案，跟進解決結(jié)果。4.1.4 申辦者有責任和義務(wù)依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（ CFDA ） 關(guān)于化學(xué)藥生物藥等效性試驗實行備案管理的公告 （ 2015 年第 257 號）的要求進行BE 備案，并在首例受試者入組前完成在藥品審評中心（ CDE ） 藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上的登記， 如申辦者為外資或含外資、 港澳臺資的合資企業(yè)， 還需取得中國人類遺傳資源管理工作辦公室的審批 核準。4.1.5 申辦者可以將其臨床試驗的部分或全部工作和任務(wù)委托給CRO ，但應(yīng)監(jiān)督CRO承擔的各項工作。4.1.6 未盡責任和義務(wù)參照 藥物臨床試

6、驗質(zhì)量管理規(guī)范 （GCP） 中有關(guān)“申辦者的職 責”條款執(zhí)行。4.2 CRO 的責任與義務(wù)4.2.1 CRO 根據(jù)與申辦者簽訂的委托合同， 遵守 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 （GCP ） 和臨床試驗方案等執(zhí)行相關(guān)委托工作，并及時向申辦者匯報。4.2.2 CRO 應(yīng)建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，確保臨床試驗的質(zhì)量。4.2.3 CRO 應(yīng)與研究者及藥物臨床試驗機構(gòu)就所開展項目包括但不限于試驗過程中發(fā)現(xiàn)的不符合法規(guī)和試驗方案要求的問題及時溝通，提出解決方案，跟進解決結(jié)果。4.2.4 CRO 應(yīng)在相關(guān)部門備案，公開其人員規(guī)模、注冊資本金等基本信息，并按照相關(guān)部門規(guī)定定期公開承接的一致性評價人體

7、生物等效性試驗數(shù)量和信息，供監(jiān)管和申辦者參考。4.2.5 CRO 不得有造假、低價惡意競爭等行為。5 .申辦者或CRO的基本要求5.1 組織架構(gòu)CRO中負責一致性評價人體生物等效性試驗項目的研究團隊組織架構(gòu)中應(yīng)包含醫(yī)學(xué)寫作、 監(jiān)查和項目管理、質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）等部門，有完善的質(zhì)量管理體系和文件， SOP覆蓋臨床試驗全過程。申辦者如自行負責人體生物等效性試驗的開展， 其臨床試驗實施部門組織架構(gòu)也需盡量滿 足上述要求，或達到藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）規(guī)范所規(guī)定的要求。5.2 規(guī)模申辦者或CRO負責人體生物等效性試驗項目的研究團隊應(yīng)有足夠的項目操作和管理人 員，并根據(jù)項目開展

8、的數(shù)量、質(zhì)量情況，配置相適應(yīng)的人員、場所及設(shè)施。精選資料5.3 人員及資質(zhì)申辦者或 CRO 中負責人體生物等效性試驗（ BE ）的臨床試驗研究團隊應(yīng)配置具有醫(yī)學(xué)或藥學(xué)等相關(guān)專業(yè)知識、 接受 BE 臨床試驗相關(guān)法律法規(guī)、 指導(dǎo)原則及相關(guān)專業(yè)技能培訓(xùn)且經(jīng)考核合格并獲得 GCP 證書的研究人員。對于 CRO 的人員及資質(zhì)的進一步要求如下：5.3.1 總負責人需具有 5 年以上 I 期臨床項目管理經(jīng)驗，熟知 BE 臨床試驗相關(guān)法律、法規(guī)及指導(dǎo)原則，熟練掌握 CFDA 自查核查要求，參與過CFDA 組織的現(xiàn)場核查。5.3.2 項目經(jīng)理 / 項目負責人應(yīng)有 2 年以上項目管理經(jīng)驗，其中 I 期臨床項目管理

9、經(jīng)驗1 年以上，熟悉一致性評價以及人體生物等效性試驗的各種法規(guī)要求，對于方案設(shè)計、協(xié)議洽談、質(zhì)量控制、報告審核等試驗全部環(huán)節(jié)均有獨立負責的能力。5.3.3 監(jiān)查員負責臨床部分的監(jiān)查員應(yīng)是醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)， 有 I 期臨床或 BE 的監(jiān)查經(jīng)驗1 年以上， 負責過不少于 3 個項目的整體監(jiān)查，熟練掌握GCP 和相關(guān)法律法規(guī)。負責生物樣品分析部分的監(jiān)查員應(yīng)是藥學(xué)相關(guān)專業(yè)，有生物樣品分析經(jīng)驗1 年以上或者具有生物樣品分析部分工作監(jiān)查經(jīng)驗1 年以上，負責過不少于 3 個項目的生物樣品分析監(jiān)查工作，熟練掌握生物樣品分析相關(guān)的指導(dǎo)原則。上述人員均需對藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點（ CFDA 2015 年第 22

10、8 號公告附件）有深入的了解。5.3.4 質(zhì)控人員應(yīng)熟練掌握 藥品注冊管理辦法 、 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 （GCP ） 和相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則，有3 年以上并不少于3 個 I 期臨床試驗的質(zhì)控經(jīng)驗。5.4 質(zhì)量管理體系和文件CRO 應(yīng)有完善的質(zhì)量管理體系和文件，配備具有相應(yīng)資質(zhì)的質(zhì)量管理人員，質(zhì)量管理體系可參考但不限于下述內(nèi)容：5.4.1 制度體系：質(zhì)量手冊、文件管理辦法、記錄管理辦法、檔案管理制度、 項目管理辦法、培訓(xùn)管理制度、試驗用藥物管理制度、保密制度、臨床試驗質(zhì)量控制（QC）工作章程、風險控制與管理體系、崗位職責說明書；5.4.2 標準操作規(guī)程（ SOP ）：臨床試驗方案起草SOP

11、、 臨床試驗篩選中心SOP、 臨床試驗倫理申報SOP 、 臨床試驗藥物管理SOP、臨床試驗簽署協(xié)議與費用支付 SOP、臨床試驗中心啟動 SOP、臨床試驗監(jiān)查SOP、嚴重不良事件報告SOP、臨床試驗第三方服務(wù)采購 SOP、生物樣本運輸管理SOP、臨床試驗關(guān)閉中心SOP 、 臨床試驗文件管理SOP、 臨床試驗資料的移交SOP 、 臨床試驗總結(jié)會議 SOP、 臨床試驗資料質(zhì)量管理SOP、 配合視察 / 稽查 / 核查的 SOP、 基于平臺共識問題報告SOP。5.5 人員的培訓(xùn)申辦者和 CRO 應(yīng)對項目實施人員定期或不定期進行專業(yè)技能或項目相關(guān)的培訓(xùn)， 并保存相關(guān)培訓(xùn)記錄。5.6 服務(wù)委托合同5.6.

12、1 申辦者與CRO應(yīng)按相關(guān)法規(guī)、規(guī)范和指導(dǎo)原則要求，簽訂臨床試驗服務(wù)委托合同，明確各方權(quán)利和義務(wù)，以確保項目的正常運行。5.6.2 申辦者和/或CRO與藥物臨床試驗機構(gòu)應(yīng)按GCP要求，簽訂臨床試驗合同，明確 各方權(quán)利和義務(wù)，以確保項目的正常運行。6 .CRO服務(wù)工作內(nèi)容CRO作為專業(yè)服務(wù)機構(gòu)，應(yīng)按照法律法規(guī)和相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，采用嚴謹?shù)墓ぷ髁鞒蹋?監(jiān)督項目按良好的設(shè)計和規(guī)范的操作進行。申辦者自行開展BE臨床試驗的，可參考本共識下的 CRO服務(wù)工作內(nèi)容開展。CRO實 施內(nèi)容不應(yīng)超過下述內(nèi)容，但僅負責生物樣本分析的CRO工作內(nèi)容不在此列。具體服務(wù)內(nèi)容和實施程序如下：6.1 與中辦者的合同簽署CR

13、O與申辦者簽署雙方或多方合作協(xié)議，約定合理合法的工作職責和工作內(nèi)容。CRO有義務(wù)提醒申辦者為受試者購買保險以及采用獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會以保障受試者權(quán) 益以及數(shù)據(jù)的可靠性。6.2 與中辦者之間的資料獲取以及交接CRO在與申辦者完成合同簽署后應(yīng)指定對接人/項目負責人。對接人/項目負責人應(yīng)建立通訊錄，收集所有試驗相關(guān)的工作人員的聯(lián)系方式，同時根據(jù) 臨床研究單位機構(gòu)和倫理委員會所需要的文件清單，以書面方式告知申辦者，獲得資料應(yīng)簽署交接清單（含電子版）。6.3 制定項目管理計劃項目管理計劃由申辦者研發(fā)團隊起草或委托的 CRO起草，需要申辦者認可。6.4 起草臨床試驗方案初稿當根據(jù)合同約定，需CRO 起草臨

14、床試驗方案時，根據(jù)其公司內(nèi)部的約定由項目經(jīng)理/ 醫(yī)學(xué)經(jīng)理完成方案起草。方案起草應(yīng)使用 CFDA 規(guī)定的模板格式完成。6.5 篩選臨床研究單位CRO 負責對研究單位進行調(diào)研并形成書面的評估報告，經(jīng)申辦者書面確認后方可與研究單位簽署合作協(xié)議，推進項目實施；研究單位篩選后所做的評估需要契合風險控制相關(guān)文件；確定研究單位后，監(jiān)查員、項目經(jīng)理應(yīng)提供簡歷、培訓(xùn)證書和身份證復(fù)印件給研究單位，作為過程文件存檔。6.6 與研究者溝通確認其他試驗資料/ 文件根據(jù)申辦者 SOP 或研究單位的模板起草知情同意書樣稿、 CRF 樣表、 各種原始文件記錄/ 表格，并和研究者共同完成審核，要求設(shè)計確保各項資料與臨床試驗方案

15、及法規(guī)、指導(dǎo)原則的一致性、合理性和可操作性，并使各項記錄 / 表格可完整體現(xiàn)試驗全過程。6.7 召開方案討論會項目經(jīng)理應(yīng)視項目需要協(xié)助申辦者召開方案討論會， 會議應(yīng)由臨床試驗單位、 生物樣本分析單位、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析單位、 CRO 以及申辦者等各方共同參與。項目經(jīng)理會后協(xié)助整理修改意見， 撰寫會議紀要并根據(jù)確認后的意見對方案做修正并提交申辦者和試驗參與的各方審核定稿。6.8 協(xié)助遞交倫理資料和其他物品CRO 根據(jù)研究單位倫理委員會的要求整理倫理資料，如有必要，在遞交倫理之前，需首先經(jīng)過申辦者或研究團隊認可的學(xué)術(shù)委員會的審核確認其科學(xué)性；CRO 協(xié)助申辦者獲取標準品和內(nèi)標提供給生物分析測試單位

16、進行方法學(xué)開發(fā)。6.9 制定監(jiān)查計劃監(jiān)查計劃由項目經(jīng)理起草，計劃內(nèi)容（頻率和監(jiān)查內(nèi)容等）需要經(jīng)過申辦者和研究機構(gòu)、研究者的確認。6.10 倫理審批、 BE 備案和臨床試驗登記應(yīng)督促申辦者按照CFDA “關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗實行備案管理的公告（2015年第257 號文）”的要求在取得研究單位倫理同意批件后于“化學(xué)藥BE 試驗備案信息平臺”中進行備案并取得備案號，確認申辦者完成備案后方可正式通知研究中心啟動人體相關(guān)的試驗，督促申辦者在第一例受試者入組前于藥品審評中心（ CDE ）“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”上提交試驗登記；應(yīng)關(guān)注申辦者營業(yè)執(zhí)照中是否提示具有外資、 港澳臺資背景， 提醒并支

17、持申辦者進行必要的遺傳辦備案。 如需進行遺傳辦備案， 則在完成該備案前， 提醒申辦者和研究單位不得啟動人體相關(guān)的試驗。6.11 協(xié)助確定方法學(xué)驗證和生物樣本檢測分析方案、數(shù)據(jù)管理計劃和統(tǒng)計分析計劃應(yīng)由生物樣本分析單位負責起草生物分析方案，由數(shù)據(jù)管理單位負責起草數(shù)據(jù)管理計劃，由統(tǒng)計單位負責起草統(tǒng)計分析計劃， CRO 項目經(jīng)理應(yīng)及時向各單位提出要求并收回資料，進行初步的審核，經(jīng)溝通確定后交申辦者確認。6.12 試驗用藥物和物品的準備由統(tǒng)計分析單位負責設(shè)計藥物的抽樣（編盲）方法，由申辦者準備藥物;CRO 協(xié)調(diào)藥物寄送時間， 在寄送之前與申辦者確定藥物數(shù)量和包裝方法、 標簽設(shè)計， 提醒申辦者寄送方式和

18、過程管理文件收集；試驗用物品應(yīng)根據(jù)與研究者的約定按時提供，保證數(shù)量和質(zhì)量。6.13 與各研究單位簽署協(xié)議經(jīng)申辦者認可確定合作意向后，由 CRO 項目經(jīng)理協(xié)調(diào)安排與數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析單位、生物樣本分析單位及時簽署協(xié)議， 在獲得倫理批件后與臨床研究單位簽署協(xié)議， 協(xié)議應(yīng)保障各方權(quán)益并對各方均有符合法規(guī)的約束，約定各研究單位以及CRO 之間的職責和權(quán)利；CRO 應(yīng)與研究單位協(xié)商確定合理的研究費用。6.14 試驗資料和物品的準備在倫理委員會審批同意后，印刷各項試驗資料，準備GCP 空白記錄 / 表格等，遞交給研究者并簽署交接清單。6.15 召開啟動培訓(xùn)會在取得倫理批件， 試驗用藥物、 相關(guān)資料和物資等

19、已基本到位， 確認申辦者完成必要的備案后，首例受試者篩選、入組前， CRO 需召開臨床試驗單位的啟動培訓(xùn)會，試驗相關(guān)人員包括但不限于研究者、 申辦者、 CRO 和 CRC 等代表， 會后協(xié)助整理并跟進解決相關(guān)問題， 撰寫 會議紀要并及時提交申辦者。6.16 進行監(jiān)查、稽查工作CRO 項目經(jīng)理應(yīng)按相關(guān)SOP 要求組織監(jiān)查或協(xié)助申辦者進行稽查工作。監(jiān)查符合監(jiān)查計劃，監(jiān)查記錄應(yīng)真實、準確、完整；發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)及時提出糾正措施、向申 辦者匯報并跟進其完善結(jié)果。按照法規(guī)及臨床方案要求對試驗用藥物的接收、存儲、發(fā)放、使用、回收、退回或銷毀等 進行監(jiān)查。具體監(jiān)查要求見附件。6.17 協(xié)助審核報告跟進由生物樣本分

20、析單位負責撰寫的方法學(xué)驗證報告；跟進由數(shù)據(jù)管理部門撰寫的數(shù)據(jù)核查報告和數(shù)據(jù)管理報告；跟進由統(tǒng)計單位負責撰寫的統(tǒng)計分析報告；協(xié)調(diào)研究者進行總結(jié)報告的撰寫；核實各報告中的數(shù)據(jù)與原始記錄一致、完整；有責任列明報告中的問題及修改建議，通過郵件形式或當面確認；必要時可組織研究者會議進行溝通；在征得各方同意并確保保密的情況下， CRO 可安排第三方審核；CRO 可組織內(nèi)部審核，對全部資料進行質(zhì)量控制。6.18 關(guān)閉中心在總結(jié)定稿后， CRO 應(yīng)根據(jù)標準操作規(guī)程完成末次監(jiān)查以及中心關(guān)閉工作。6.19 文件管理和保存根據(jù)法律法規(guī)保存允許保存的文件，保存年限符合法規(guī)規(guī)定和與申辦者之間的約定。7 . CRO 行為

21、規(guī)范和職責7.1 行為規(guī)范7.1.1 保密制定保密制度并實施保密措施， 確保內(nèi)部人員和行業(yè)間能夠保守項目的商業(yè)秘密與技術(shù)秘密，維護申辦者的知識產(chǎn)權(quán)。7.1.2 從業(yè)人員的職業(yè)操守A 、 CRO 之間應(yīng)相互學(xué)習(xí)共同進步， 嚴禁同行業(yè)間惡意詆毀中傷。 監(jiān)查員和項目經(jīng)理應(yīng)在離職時按照所在公司規(guī)定完成項目的全部交接。B 、 在監(jiān)查員和項目經(jīng)理和流動中， CRO 之間應(yīng)該對擬入職人員的調(diào)研進行配合支持， 并督促和支持離職人員盡快完成項目的交接。C 、監(jiān)查員和項目經(jīng)理離職前應(yīng)盡可能結(jié)束現(xiàn)有項目的研究工作，否則，所在 CRO 應(yīng)向平臺上報，由平臺告知各藥物臨床試驗機構(gòu)。D 、嚴禁行使不符合法規(guī)要求的行為以及

22、唆使研究者或申辦者進行不合規(guī)的行為。7.2 崗位職責CRO 應(yīng)制定合理的崗位職責或崗位說明書，并在提供給研究單位的委托書中加以說明。CRO 可以參考如下對各崗位職責的描述：7.2.1 監(jiān)查員職責范圍監(jiān)查員在確定臨床研究單位、主要研究者后，提供簡歷、培訓(xùn)證書、身份證復(fù)印件以及監(jiān)查員委托書至臨床研究單位進行過程文件存檔。監(jiān)查員應(yīng)負責如下工作內(nèi)容：協(xié)助文獻查找，整理溝通記錄，進行研究單位調(diào)研，遞交倫理資料， 協(xié)助項目經(jīng)理對相關(guān)記錄表格進行校核確認， 根據(jù)協(xié)議發(fā)起費用支付申請， 必要物品的請購，試驗資料的準備和遞交，試驗監(jiān)查，向項目經(jīng)理匯報，與研究者密切溝通、匯報監(jiān)查情況并跟進處理措施，收回研究資料；

23、7.2.2 項目經(jīng)理職責范圍項目經(jīng)理在確定研究單位后提供簡歷、 培訓(xùn)證書、 身份證復(fù)印件以及項目經(jīng)理委托書至研究單位進行過程文件存檔。項目經(jīng)理應(yīng)負責如下工作內(nèi)容： 起草試驗方案， 初步確定研究單位， 第三方服務(wù)采購的確定，簽訂研究協(xié)議，制定項目管理計劃和監(jiān)查計劃，發(fā)起和組織方案討論會，對試驗中發(fā)生的問題及時做出反應(yīng)并提供建議，協(xié)同監(jiān)查，向申辦者匯報，與研究單位保持密切的溝通，使各種溝通形成書面文件，審核各種方案和報告，發(fā)起質(zhì)控申請，關(guān)閉中心。7.2.3 質(zhì)控員職責范圍質(zhì)控員應(yīng)負責如下工作內(nèi)容： 對項目經(jīng)理提供的質(zhì)控資料在其發(fā)起的申請約定的時間內(nèi)完成，主要負責原始資料、過程文件以及申報資料的質(zhì)量控制，包含資料完整性、規(guī)范性、邏輯性， 核對內(nèi)容應(yīng)包含所提供的申報資料以及項目經(jīng)理提供的出差報告、 監(jiān)查記錄表等文件。 質(zhì)控員不實施監(jiān)查職能，但允許根據(jù)項目需要酌