1、質量管理體系介紹質量管理體系介紹 拜耳醫(yī)藥保健有限公司拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質控質檢部，王麗麗質控質檢部，王麗麗2王麗麗王麗麗 學歷：學歷： 1985年獲清華大學化學學士學位年獲清華大學化學學士學位 工作經(jīng)驗：工作經(jīng)驗：13年年- 葛蘭素制藥（重慶），葛蘭素制藥（重慶），4年，年，QA 經(jīng)理經(jīng)理- 武田制藥（天津），武田制藥（天津），1年，年， QA 經(jīng)理經(jīng)理- 1998年至今年至今, 拜耳醫(yī)藥保健有限公司，拜耳醫(yī)藥保健有限公司， QA &QC高級經(jīng)理高級經(jīng)理 3原則原則質量保證系統(tǒng)是以確保藥品質量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地一貫地符合其質量要求為目標的一符合其質量要求為目標的一系列活動

2、的總和。系列活動的總和。建立全面有效的質量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務上的失誤及建立全面有效的質量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務上的失誤及員工工作中的風險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經(jīng)員工工作中的風險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經(jīng)濟損失及法律責任。濟損失及法律責任?；A基礎中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范中華人民共和國藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范中華人民共和國藥典中華人民共和國藥典BHC AG生命科學生命科學GMP手冊、方針、指南手冊、方針、指南歐洲藥典歐洲藥典當產(chǎn)品涉及出口時，相關國家的規(guī)定，如日本當產(chǎn)品涉及出口時，相關國家的規(guī)定，如日本G

3、MP及澳大及澳大利亞利亞TGA GMP4工廠廠長工廠廠長質量控制部經(jīng)理質量控制部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理工程部經(jīng)理工程部經(jīng)理物流部經(jīng)理物流部經(jīng)理采購部經(jīng)理采購部經(jīng)理行政、后勤部負責人行政、后勤部負責人GMP部經(jīng)理部經(jīng)理 生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設備包括生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設備包括計算機系統(tǒng)進行設計、安裝維護及對藥品質量有影響的因素進行管理是拜耳計算機系統(tǒng)進行設計、安裝維護及對藥品質量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務。管理人員的主要任務。 根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗及相關的法律要驗及相關的法律要求，制定出

4、每個管求，制定出每個管理人員的職責！理人員的職責！變更管理部變更管理部項目管理部項目管理部5 中國中國GMP規(guī)定規(guī)定 拜耳全球拜耳全球 GMP 手冊、政策及指南手冊、政策及指南 國際通用藥典的有關要求國際通用藥典的有關要求 日本日本GMP 澳大利亞澳大利亞TGA GMP6 第一章第一章: 通則通則 第二章第二章: 人員人員 第三章第三章: 廠房廠房 第四章第四章: 設備設備 第五章第五章: 清潔與衛(wèi)生清潔與衛(wèi)生 第六章第六章: 原料、輔料和包裝材料原料、輔料和包裝材料 第七章第七章: 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 第八章第八章: 包裝和標簽包裝和標簽 第九章第九章: 文件管理文件管理 第十章第十章: 質量

5、管理質量管理 第十一章第十一章: 自檢自檢 第十二章第十二章: 銷售記錄銷售記錄 第十三章第十三章: 投訴和藥物不良反應報告投訴和藥物不良反應報告SOP系統(tǒng)章節(jié)的系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的組織以中國的GMP為準為準(1992版版)7v標準操作規(guī)程標準操作規(guī)程 一般文件一般文件： 與產(chǎn)品無關與產(chǎn)品無關v驗證總計劃及設施、系統(tǒng)、設備、程序及房間驗驗證總計劃及設施、系統(tǒng)、設備、程序及房間驗證文件證文件v工廠基本介紹工廠基本介紹 專用文件專用文件： 與產(chǎn)品有關與產(chǎn)品有關v產(chǎn)品生產(chǎn)標準及批生產(chǎn)記錄母件產(chǎn)品生產(chǎn)標準及批生產(chǎn)記錄母件v產(chǎn)品、物料質量標準和分析方法產(chǎn)品、物料質量標準和分析方法v政府注冊文件政府注冊

6、文件v產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件8驗證記錄驗證記錄批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓記錄員工培訓記錄設備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準設備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準變更申請、批準記錄變更申請、批準記錄環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結產(chǎn)品年度質量總結產(chǎn)品年度質量總結顧客投訴記錄顧客投訴記錄清潔記錄清潔記錄留樣記錄留樣記錄生產(chǎn)商考察及審查記錄生產(chǎn)商考察及審查記錄9 確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質量趨勢確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質量

7、趨勢 必要時采取措施必要時采取措施 可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證 12個月生產(chǎn)的所有批次的清單個月生產(chǎn)的所有批次的清單 IPC數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等）數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等） 偏差報告（原因偏差報告（原因/解釋、技術評估、措施、決定）解釋、技術評估、措施、決定） 變更變更 拒收和返工（原因、措施和決定）拒收和返工（原因、措施和決定） 檢驗數(shù)據(jù)的總結及評估檢驗數(shù)據(jù)的總結及評估 超標結果的調(diào)查（超標結果的調(diào)查（OoSOoS） 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（FUS, AS, Long Term)FUS, AS, Lon

8、g Term) 技術投訴技術投訴 質量標準和檢驗程序的正確性質量標準和檢驗程序的正確性 結論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及結論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及 預防性措施（預防性措施（CAPA)CAPA)生產(chǎn)部生產(chǎn)部質量部質量部10 對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是產(chǎn)品質量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質量管理制度的一個重要方面，應對此差異進行徹底質量管理制度的一個重要方面，應對此差異進行徹底調(diào)查，并對結論和改進措施進行記錄和跟蹤調(diào)查，并對結論和改進措施進行記錄

9、和跟蹤。 11 生產(chǎn)主管負責報告與生產(chǎn)相關的偏差；生產(chǎn)主管負責報告與生產(chǎn)相關的偏差； 當監(jiān)測結果超出限定范圍時，實驗室負責人負責提出差異報告；當監(jiān)測結果超出限定范圍時，實驗室負責人負責提出差異報告； 如純化水或塵埃粒子數(shù)如純化水或塵埃粒子數(shù) 當計量儀器校準不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責提當計量儀器校準不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責提 出差異報告；由工程、生產(chǎn)、出差異報告；由工程、生產(chǎn)、QAQA經(jīng)理共同進行風險評估，以確定對所生產(chǎn)經(jīng)理共同進行風險評估，以確定對所生產(chǎn) 的產(chǎn)品質量的影響。的產(chǎn)品質量的影響。 生產(chǎn)部經(jīng)理負責確認是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取生產(chǎn)部經(jīng)理

10、負責確認是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取 的措施及需要追加的措施；的措施及需要追加的措施； QAQA部經(jīng)理負責給出評估，負責給出是否需要采取更進一步措施；部經(jīng)理負責給出評估，負責給出是否需要采取更進一步措施； 當偏差與其他部門有關時，相應部門負責人應提出處理意見。當偏差與其他部門有關時，相應部門負責人應提出處理意見。12（1 1）批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是IPCIPC試驗失?。┰囼炇。? 2）SOPSOP的相關規(guī)定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設備異常、的相關規(guī)定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設備異常、 IPCIPC設備異常或使用的生產(chǎn)物料出現(xiàn)異常設備異常

11、或使用的生產(chǎn)物料出現(xiàn)異常（3 3）重大事件重大事件 （4 4）監(jiān)測報告監(jiān)測報告 v 在批產(chǎn)品放行之前，差異報告必須得到審批。在批產(chǎn)品放行之前，差異報告必須得到審批。v 所有有關差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。所有有關差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。 131） IPC試驗失敗試驗失敗 10）純化水供水系統(tǒng)）純化水供水系統(tǒng) 2） IPC設備異常設備異常 11）監(jiān)測結果超出規(guī)定限度）監(jiān)測結果超出規(guī)定限度 3） 生產(chǎn)設備或設施異常生產(chǎn)設備或設施異常 12）在生產(chǎn)）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲 4） 功能測試失敗功能測試失敗 13）計量儀器的校準不合格）計量儀器的校準不合格

12、5） 物料衡算和物料衡算和/或產(chǎn)率結果超標或產(chǎn)率結果超標 14）超出時限的維護）超出時限的維護 6） 配方錯誤配方錯誤 15）一批內(nèi)設備連續(xù)停止超過）一批內(nèi)設備連續(xù)停止超過3小時小時 7） 操作失誤操作失誤 16）一批內(nèi)設備同一故障停止超過）一批內(nèi)設備同一故障停止超過3次次 8） 生產(chǎn)環(huán)境異常生產(chǎn)環(huán)境異常 17）其他重大事件和結果）其他重大事件和結果 9） 缺少生產(chǎn)文件缺少生產(chǎn)文件 141）產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱 8）發(fā)生差異）發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋失敗的可能原因或解釋2）批號批號 9）差異在藥物的風險性中的分類）差異在藥物的風險性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者）偏差發(fā)現(xiàn)者

13、10）陳述是否影響其他的批次）陳述是否影響其他的批次 4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差）發(fā)現(xiàn)了什么偏差 11）生產(chǎn)主管通知的人員）生產(chǎn)主管通知的人員 5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期 12）通知的時間和日期）通知的時間和日期 6）向主管報告偏差的時間和日期）向主管報告偏差的時間和日期 13）生產(chǎn)是否停止）生產(chǎn)是否停止 7）差異）差異/失敗的詳細描述失敗的詳細描述 14）最初采取的措施）最初采取的措施 15 * * 差異是否影響注冊內(nèi)容差異是否影響注冊內(nèi)容 * * 是否同意已采取的措施是否同意已采取的措施 * * 如需要，如需要， 其他追加措施其他追加措施生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：生產(chǎn)部經(jīng)理必

14、須給出下列信息：QA部經(jīng)理必須給出一份綜述部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括：包括： * * 差異是否影響產(chǎn)品質量差異是否影響產(chǎn)品質量 * * 對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施 * * 防止這類差異今后再次發(fā)生的措施防止這類差異今后再次發(fā)生的措施 當涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時：當涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時： * * 各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應的措施各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應的措施 16v 正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi)，正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期完成日期”為為1

15、5個個 日歷日日歷日。 v 特殊情況下，如需要投資或設備的零配件需要訂購時，特殊情況下，如需要投資或設備的零配件需要訂購時，“完成日期完成日期” 可以根據(jù)不同情況而制定，但可以根據(jù)不同情況而制定，但不應超過不應超過4個月個月。 v 每個偏差報告的每個偏差報告的 “完成日期完成日期” 應在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。應在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。 v QA經(jīng)理須在完成的差異報告上經(jīng)理須在完成的差異報告上簽字確認簽字確認，表示確認相應措施已經(jīng)，表示確認相應措施已經(jīng) 落實落實 。17 QA相關員工每周對措施的落實情況進行追蹤相關員工每周對措施的落實情況進行追蹤 生產(chǎn)、工程、生產(chǎn)、工程、QA/QC及工廠廠長在每

16、兩個月的質量會議上商討對懸及工廠廠長在每兩個月的質量會議上商討對懸 而未決及未按期落實的措施。而未決及未按期落實的措施。1819為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（1）確定環(huán)境達到指定的標準確定環(huán)境達到指定的標準檢測出環(huán)境的變化情況檢測出環(huán)境的變化情況當環(huán)境有不良變化傾向時當環(huán)境有不良變化傾向時, 確保及時采取適當措施以阻止或改變確保及時采取適當措施以阻止或改變監(jiān)測結果超標時，對期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進行追蹤及風險評估。監(jiān)測結果超標時，對期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進行追蹤及風險評估。20為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（2）中國中國 GMP (1998) 第第 3章章, 第第15款和附錄款和附錄: 潔凈室潔凈室(區(qū)區(qū))內(nèi)空氣的

17、微生物和塵粒數(shù)應內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應定期監(jiān)測定期監(jiān)測，監(jiān)測結果應記錄存檔。，監(jiān)測結果應記錄存檔。中國中國 GMP (1998) 第第 3章章, 第第26款款: 倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風等設施及溫度、濕度的控制應符合儲存要求倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風等設施及溫度、濕度的控制應符合儲存要求并并定期監(jiān)測定期監(jiān)測。21為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（3）中國中國GMP 1998 第第3章章:廠房與設施廠房與設施廠房廠房: 環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙 (貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間)設施設施: 設計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設施

18、設計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設施充足的照明充足的照明空氣凈化空氣凈化壓差壓差溫度和濕度溫度和濕度水池和地漏水池和地漏人員及物料出入人員及物料出入防塵和捕塵設施防塵和捕塵設施與產(chǎn)品直接接觸的空氣與產(chǎn)品直接接觸的空氣倉儲區(qū)保持清潔和干燥倉儲區(qū)保持清潔和干燥稱量室和配料室稱量室和配料室檢驗室和留樣室檢驗室和留樣室儀器專用室儀器專用室22在BHC藥廠監(jiān)測什么?生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)區(qū) (CCD, E, F)庫房庫房微生物實驗室微生物實驗室取樣間取樣間試劑庫試劑庫純化水系統(tǒng)純化水系統(tǒng)自來水自來水壓縮空氣系統(tǒng)壓縮空氣系統(tǒng)人員人員壓差壓差溫度溫度相對濕度相對濕度塵埃粒子數(shù)塵埃粒子數(shù)微生物微生物(空氣空氣, 表面表

19、面, 壓縮空氣壓縮空氣, 水池水池 & 地漏地漏)物理化學檢測物理化學檢測層流裝置層流裝置 風速風速體檢體檢 (SOP2-003, TU.60)23微生物監(jiān)測的行動限度 (Action Limit)24微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（1）25微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（2）0601000501001026微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（3）序號序號1 12 23 34 444444545464647474848結果結果( (菌落數(shù)菌落數(shù)/ /皿皿) )2525242419191818101010105 50 00 027微生物監(jiān)測的報

20、警限度（Alert Limit）（4）不得低于行動限度的不得低于行動限度的 10%不得高于行動限度的不得高于行動限度的 50%28微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（5）檢測結果超出報警限度時檢測結果超出報警限度時以下情況下，調(diào)整報警限度以下情況下，調(diào)整報警限度29微生物監(jiān)測的不良趨勢30人員健康檢查健康檢查31監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧“在每一年的開始在每一年的開始, 進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧. 年度回顧報告需要年度回顧報告需要QA經(jīng)理批準，經(jīng)理批準， 并分發(fā)給工廠管理組成員并分發(fā)給工廠管理組成員.” - SOP32監(jiān)測結果年度回顧之圖例33產(chǎn)品的質

21、量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標準產(chǎn)品的質量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標準 應滿足所有的法規(guī)應滿足所有的法規(guī) 針對藥品相關正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應執(zhí)行與針對藥品相關正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應執(zhí)行與藥品制造過程有關的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)，藥品制造過程有關的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)，所有產(chǎn)品的相關變更被及時運行，批準，回顧和記錄所有產(chǎn)品的相關變更被及時運行，批準，回顧和記錄, ,以確保：以確保：并且，變更管理系統(tǒng)應確保產(chǎn)品的性質保持不變并且，變更管理系統(tǒng)應確保產(chǎn)品的性質保持不變。34上市上市v 新產(chǎn)品新產(chǎn)品v 新的包裝規(guī)格新的包裝規(guī)格v 新規(guī)

22、格（含量）新規(guī)格（含量）撤銷撤銷v 產(chǎn)品產(chǎn)品v 特定的包裝規(guī)格特定的包裝規(guī)格v 特定的規(guī)格（含量）特定的規(guī)格（含量）其它其它v 35其它其它v 產(chǎn)品外觀產(chǎn)品外觀v 產(chǎn)品的成份組成產(chǎn)品的成份組成/質量標準質量標準/有效期有效期v 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程v 取樣、分析檢測方法取樣、分析檢測方法/放行程序放行程序v 初級包裝材料初級包裝材料v 成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產(chǎn)成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產(chǎn)商的變更商的變更v 包裝材料設計樣稿和內(nèi)容的變更包裝材料設計樣稿和內(nèi)容的變更v 其它在政府注冊、備案的技術文件的變更其它在政府注冊、備案的技術文件

23、的變更v 技術變更技術變更36v 變更管理協(xié)調(diào)員變更管理協(xié)調(diào)員變更后續(xù)行動的執(zhí)行變更后續(xù)行動的執(zhí)行v 行動列表上變更行動的執(zhí)行人行動列表上變更行動的執(zhí)行人v 變更行動的執(zhí)行人變更行動的執(zhí)行人v 申請者申請者變更的發(fā)起變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更行動的反饋變更行動的反饋變更可能涉及到的部門變更可能涉及到的部門v 公司中各個部門公司中各個部門37提交變更申請?zhí)峤蛔兏暾埥o出變更申請編號給出變更申請編號發(fā)放變更申請表給相關部門發(fā)放變更申請表給相關部門相關部門給出各部門的反饋信息相關部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準變

24、更申請是否批準準備變更行動列表準備變更行動列表行動的落實行動的落實變更的完成變更的完成變更全過程的批準變更全過程的批準變更全過程完成的反饋變更全過程完成的反饋變更執(zhí)行情況的跟蹤變更執(zhí)行情況的跟蹤38將變更申請表提交給變更管理協(xié)調(diào)員申請者發(fā)放變更申請編號變更管理協(xié)調(diào)員發(fā)放變更申請表給相關部門變更管理協(xié)調(diào)員將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員與變更有關的部門給出是否同意的答復 + 列出相關行動與變更有關的部門提出變更申請申請者發(fā)放：獲得批準的變更申請 +行動列表變更管理協(xié)調(diào)員 基本信息 + 批準 + 行動列表 變更管理協(xié)調(diào)員執(zhí)行變更相關部門根據(jù)行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況變更管理協(xié)調(diào)員變更行動完成通知相關部門行

25、動已經(jīng)完成變更管理協(xié)調(diào)員最終批準QA 經(jīng)理變更生效的反饋相關部門批準批準是是不批準不批準否否39實現(xiàn)變更所需考慮的相關行動：實現(xiàn)變更所需考慮的相關行動： 驗證驗證 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究 修改修改SOP或相關文件或相關文件 員工培訓等員工培訓等舉例：舉例：對于初級包裝材料生產(chǎn)商的變更，應考慮的相關變更行動有：1.包裝工藝驗證 2.跟蹤穩(wěn)定性試驗 3.修改相關文件等40 職責：職責： 范圍：機器、技術設備和建筑物的技術改變范圍：機器、技術設備和建筑物的技術改變v 變更的發(fā)起變更的發(fā)起 工程部及工程部及機器、技術設備和建筑物的使用部門機器、技術設備和建筑物的使用部門v 變更執(zhí)行變更執(zhí)行 工程部工程部

26、v 變更可能涉及到的部門變更可能涉及到的部門 使用部門，工程部，質量部和其它相關部門使用部門，工程部，質量部和其它相關部門 任務或措施：任務或措施：v 再確認再確認v 再驗證再驗證v 校準校準 v 風險評估風險評估41變更管理實例變更管理實例 變更尼膜同素片的IPC硬度從70120N 變更至 90140N（變更號：（ 04 ）028） 對拜新同30mg進口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號：（ 05 ）001） 變更散力痛10片/盒的注冊證從上海羅氏變更至拜耳（變更號：（ 05） 010） 多吉美在中國的上市（變更號：（ 06 ）005） 變更有效期的計算方法（變更號：（ 06 ）012） 根

27、據(jù)24號令變更拜唐蘋包裝材料的設計（變更號：（ 06 ）023） 按照總部CCDS15的要求更改拜新同片（當?shù)胤盅b）的說明書（變更號：（ 06 ）120）4243批的選擇批的選擇 在中國注冊的新產(chǎn)品 前3個試驗批（小批量），僅用于注冊目的 變更要求貯存條件貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準 貯存條件。試驗間隔試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 44批的選擇批的選擇 新產(chǎn)品在市場的投放 大批量生產(chǎn)的前3批，可在獲得產(chǎn)品批準文號前

28、開始，也可在其后開始。 貯存條件貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準貯存條件。 試驗間隔試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 45 貯存條件貯存條件 在中國常規(guī)貯存條件為 : 40C 2C, 75%RH 5%RH 當6個月的穩(wěn)定性試驗結果超過有效期質量標準的規(guī)定，則應在中間條件下進一步做加速 穩(wěn)定性試驗（中間試驗） : 30C 2C, 65%RH 5%RH 試驗間隔試驗間隔 至少 4 個時間點：0, 1，2，3月，用于批準變更時內(nèi)

29、部決定的依據(jù)。 0,1,2,3,6月，用于官方注冊。 批的選擇批的選擇 當產(chǎn)品批準文號為試生產(chǎn)，則大批量生產(chǎn)的前3批必須做加速穩(wěn)定性試驗。 用于在中國SFDA注冊的，試生產(chǎn)的前3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗。 變更要求46 批的選擇批的選擇 單一規(guī)格產(chǎn)品 - 每年一批；如果批次100，則每年兩批 - 發(fā)生變更或差異時 多規(guī)格，且貯存條件相同的產(chǎn)品 - 每個規(guī)格至少一批 - 如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規(guī)格來做。 貯存條件貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 : 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國

30、家的氣候區(qū)制定標準貯存條件。 試驗間隔試驗間隔 至少每年應進行該試驗：如0, 12, 24, 36, 60月或有效期結束時。要保證最少做4個點。 如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加0至24個月間的取樣點。如：0, 6, 12, 18, 24月。47編編號號變更變更研究類型編號研究類型編號加速試驗加速試驗長期試驗長期試驗1 1生產(chǎn)地點的變更生產(chǎn)地點的變更 相同設備（相同設計及操作規(guī)則）相同設備（相同設計及操作規(guī)則）無無跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗 不同設備（不同設計及操作規(guī)則）不同設備（不同設計及操作規(guī)則）1 12 22 2生產(chǎn)工藝的變更生產(chǎn)工藝的變更 規(guī)模（因子規(guī)模（因子22）1 12

31、 2 規(guī)模（因子規(guī)模（因子22）無無跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗 工藝（如制粒、混合順序）工藝（如制粒、混合順序）1 12 不同來源的藥物原料不同來源的藥物原料1 1跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗 不同來源的非活性成分（對溶出和不同來源的非活性成分（對溶出和崩解有影響）崩解有影響）1 12 2 原料的合成路線變更原料的合成路線變更研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究 藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑）3 3再加工的變更再加工的變更1 12 24 4包裝工藝的變更包裝工藝的變更無無跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗485 5成份的變更成份的變更 相同成

32、份新增規(guī)格，形狀或大小變化相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化1 12 2* * 相同活性成份，不同比例相同活性成份，不同比例1 12 2 增加或去除次要非活性成份（如色素）增加或去除次要非活性成份（如色素）1 1（+ + 光穩(wěn)定性）光穩(wěn)定性）跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產(chǎn)的最初（生產(chǎn)的最初2 2批）批） 防腐劑的變更防腐劑的變更1 1（+ + 防腐劑挑戰(zhàn)試防腐劑挑戰(zhàn)試驗）驗）3 3 不同成份（如對體外的溶出有影響）不同成份（如對體外的溶出有影響）1 13 36 6初級包裝的變更初級包裝的變更6.16.1固體口服制劑固體口服制劑 相同材料、包裝規(guī)格的增減相同材料、包裝規(guī)格的增減無無跟蹤穩(wěn)定性試

33、驗跟蹤穩(wěn)定性試驗* * 新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同1 1跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產(chǎn)的最初（生產(chǎn)的最初2 2批）批） 新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料1 12 2 包材組成的變更（如更換塑料類型）包材組成的變更（如更換塑料類型）1 12 26.26.2非口服制劑非口服制劑 相同材料，包裝規(guī)格的增減相同材料，包裝規(guī)格的增減1 1跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗* * 變更橡膠塞變更橡膠塞1 12 2 變更組成變更組成 （玻璃瓶或塑料瓶類型）（玻璃瓶或塑料瓶類型）1 12 2 材料的變更材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶

34、）（如從玻璃瓶到塑料瓶）1 12 2* * 同類或相關的批次可以使用同類或相關的批次可以使用。49變更后的穩(wěn)定性研究類型變更后的穩(wěn)定性研究類型 類型編類型編號號存儲條件存儲條件批數(shù)批數(shù)測試時間測試時間需提交的最少需提交的最少數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)備注備注140 / 751+原始原始類型類型0, 1, 2, 3 月月3月月比較加速試驗（至少是試生產(chǎn)的批量）比較加速試驗（至少是試生產(chǎn)的批量）225 / 6030 / 8040 / 753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月月0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月月0, 3, 6 月月6月月進行中穩(wěn)定性研究進行中穩(wěn)定性研究（盡可

35、能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至（盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量）少是試生產(chǎn)的批量）325 / 6030 / 8040 / 753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月月0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月月0, 3, 6 月月12月月 6月月 425 / 6030, 12, 24, 36, 60, 月月進行中進行中生產(chǎn)批次生產(chǎn)批次 * 如已存在批準的已知藥物的穩(wěn)定性資料，如已存在批準的已知藥物的穩(wěn)定性資料，2 2批即可批即可。50 試驗參數(shù)試驗參數(shù) 試驗應包含那些在貯存條件變化時可能影響質量的敏感參數(shù)。試驗參數(shù)范圍應包含適 當?shù)奈锢?、化學

36、、生物學和微生物學的穩(wěn)定性和其它相關的質量參數(shù)。 - 物理物理化學特性化學特性 外觀（所有產(chǎn)品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對濕度或水分（片劑） 分層（膏劑） - 含量（所有產(chǎn)品）含量（所有產(chǎn)品） - 降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品）降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品） - 防腐劑（如果有）防腐劑（如果有） - 微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品）微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品） 51穩(wěn)定性考察舉例穩(wěn)定性考察舉例： 達喜前三批（批號：103191、131192、131193）的長期確認穩(wěn)定性試驗 (O

37、n-going Stability)（穩(wěn)定性試驗號：114、115、116） 變更輔料干燥玉米淀粉的生產(chǎn)商從Cerestar至Roquette，涉及到成品拜唐蘋50mg的跟蹤穩(wěn)定性(FUS) （穩(wěn)定性試驗號：1000165） 出口日本產(chǎn)品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應商，涉及的加速試驗（AS）及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗號：1000174（對比）、1000175） 力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗（AS）（穩(wěn)定性試驗號：1000184（對比）、1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察52 生產(chǎn)商管理相關法規(guī)生產(chǎn)商管理相關法規(guī) 生產(chǎn)商資質認定程序生產(chǎn)商資質認定程序 生產(chǎn)商審核程序生產(chǎn)商審核程序

38、從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉移從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉移 生產(chǎn)商的變更管理要求生產(chǎn)商的變更管理要求 53(1998(1998年修訂年修訂) () (局令第局令第9 9號號) ) 第五章第五章 物物 料料 第三十八條第三十八條 藥品生產(chǎn)所用物料的藥品生產(chǎn)所用物料的購入購入、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度。、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度。 第三十九條第三十九條 藥品生產(chǎn)所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它藥品生產(chǎn)所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它 有關標準，不得對藥品的質量產(chǎn)生不良影響。有關標準，不得對藥品的質量產(chǎn)生不良影響。 第四十

39、一條第四十一條 藥品生產(chǎn)所用物料應從藥品生產(chǎn)所用物料應從符合規(guī)定的單位購進符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫。，并按規(guī)定入庫。 54藥品藥品GMPGMP飛行檢查暫行規(guī)定飛行檢查暫行規(guī)定( (國食藥監(jiān)安國食藥監(jiān)安20061652006165號號) )全國藥品生產(chǎn)專項檢查實施方案全國藥品生產(chǎn)專項檢查實施方案( (國食藥監(jiān)安國食藥監(jiān)安20062992006299號號) )整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案( (國食藥監(jiān)辦國食藥監(jiān)辦20064652006465號號) )整頓和規(guī)范整頓和規(guī)范“三品一械三品一械”市場秩序專項行動方案京藥監(jiān)辦市場秩序專項行動方

40、案京藥監(jiān)辦200620062828號號 加強藥品生產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。加強藥品生產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品GMPGMP情況進行全面檢查。情況進行全面檢查。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中（4 4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計內(nèi)容、認可標準、審計人員的組成及資格、實地考）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計內(nèi)容、認可標準、審計人員的組成及資格、實地考核確定原

41、則、考核周期及執(zhí)行情況；批準及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應齊全、完料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應齊全、完整。整。 55 BAG GMP方針第方針第20號號 生產(chǎn)商管理生產(chǎn)商管理要求要求生產(chǎn)商評估生產(chǎn)商評估生產(chǎn)商的批準生產(chǎn)商的批準生產(chǎn)商的控制生產(chǎn)商的控制生產(chǎn)商審核生產(chǎn)商審核 56拜耳公司建立了以下拜耳公司建立了以下5個與生產(chǎn)商管理相關個與生產(chǎn)商管理相關SOPs 10-010 變更管理

42、變更管理 10-020 藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試 10-069 可選擇的生產(chǎn)商的管理可選擇的生產(chǎn)商的管理 10-070 生產(chǎn)商管理生產(chǎn)商管理 10-075 外部分析報告書上結果轉移外部分析報告書上結果轉移 11-002 生產(chǎn)商審核生產(chǎn)商審核57 新生產(chǎn)商變更申請?zhí)峁悠稡HC進行檢測 結果BAG進行檢測 調(diào)查表 初審 審核報告審核報告給生產(chǎn)商 生產(chǎn)商給出反饋 第2/3次審核樣品進行穩(wěn)定性測試 試機 改進 批準批準OKNot OKNot OKOKNot OKOKOKNot OKNot OKNot OKOKNot OKOKNot OK停止停止St

43、op停止停止停止停止如果過程中有否定項，如果過程中有否定項，整個過程可以在任何整個過程可以在任何進程停止。進程停止。58出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司許可證更新許可證更新關鍵物料關鍵物料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝生產(chǎn)車間生產(chǎn)車間生產(chǎn)設備生產(chǎn)設備檢驗方法檢驗方法包裝方式包裝方式其他可能影響產(chǎn)品質量因素其他可能影響產(chǎn)品質量因素只有得到拜耳公司書面批準才能實施變更！只有得到拜耳公司書面批準才能實施變更！ 591. 生產(chǎn)商信息概況生產(chǎn)商信息概況 2. 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息3. 人員和衛(wèi)生人員和衛(wèi)生4. 質量保證和控制質量保證和控制5. 投訴的處理投訴的處理 1.1.生產(chǎn)商信息概況生產(chǎn)商信息概況

44、 2.2.質量保證系統(tǒng)質量保證系統(tǒng)3.3.人員和衛(wèi)生人員和衛(wèi)生4.4.廠房和設施廠房和設施5.5.生產(chǎn)和分析設備生產(chǎn)和分析設備 6.6.來料控制來料控制7.7.生產(chǎn)和中間過程控制生產(chǎn)和中間過程控制 8.8.包裝，標識包裝，標識, , 儲存和發(fā)貨儲存和發(fā)貨 9.9.成分的質量控制成分的質量控制 10.10. 缺陷物料投訴的管理缺陷物料投訴的管理 11.11. 文件文件調(diào)查表附件調(diào)查表附件:1.1.公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證2.2.組織結構圖組織結構圖3.3.工廠平面布局圖工廠平面布局圖4.4.生產(chǎn)工藝流程圖生產(chǎn)工藝流程圖5.5.主要生產(chǎn)設備和主要生產(chǎn)設備和QCQC檢驗設備清

45、單檢驗設備清單6.6.該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細 7.7.成品檢驗報告樣本成品檢驗報告樣本8.8.與標準方法有差異的分析方法的明細與標準方法有差異的分析方法的明細 60 現(xiàn)場審核現(xiàn)場審核 Not OK OK 存檔存檔 6 周內(nèi)完成書面報告周內(nèi)完成書面報告 新新生產(chǎn)商生產(chǎn)商 現(xiàn)有現(xiàn)有生產(chǎn)商生產(chǎn)商 調(diào)查表調(diào)查表 生產(chǎn)商生產(chǎn)商審核年審核年度計劃度計劃 . 停止停止 成立審核組成立審核組 審核日程審核日程 提交給主管提交給主管 報告復印件至報告復印件至 QA存檔存檔 原始報告發(fā)放給原始報告發(fā)放給生產(chǎn)生產(chǎn)商商 生產(chǎn)商生產(chǎn)商在在 4 周內(nèi)周內(nèi)給出反饋給出反饋 611.1.國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉移的

46、前提條件國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉移的前提條件: : * * 批準的合格生產(chǎn)商批準的合格生產(chǎn)商 * * 六批可比性數(shù)據(jù)六批可比性數(shù)據(jù) * * 確認數(shù)據(jù)轉移報告已批準確認數(shù)據(jù)轉移報告已批準 * * 更新檢驗規(guī)程更新檢驗規(guī)程 2.2. 本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉移的前提條件本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉移的前提條件 * * 批準為合格生產(chǎn)商已批準為合格生產(chǎn)商已5 5年年 * * 2 2年無年無1 1批拒收發(fā)生批拒收發(fā)生 * * 2 2年無嚴重投訴年無嚴重投訴 * * 6 6批數(shù)據(jù)可比性批數(shù)據(jù)可比性 * * 確認數(shù)據(jù)轉移報告已批準確認數(shù)據(jù)轉移報告已批準 * * 更新檢驗規(guī)程更新檢驗規(guī)程 3.3.其他要求其他要求 * * 拜耳公司注冊

47、檢測方法與生產(chǎn)商采納的歐洲拜耳公司注冊檢測方法與生產(chǎn)商采納的歐洲/ /美國美國/ /英國英國/ /日本藥典相同日本藥典相同 * * 每年至少每年至少1 1批進行理化微生物全檢批進行理化微生物全檢 * * 如果發(fā)現(xiàn)檢測結果和質量標準存在偏差如果發(fā)現(xiàn)檢測結果和質量標準存在偏差, ,需對數(shù)據(jù)轉移進行再次評估需對數(shù)據(jù)轉移進行再次評估 * * 可進行數(shù)據(jù)轉移的生產(chǎn)商應每可進行數(shù)據(jù)轉移的生產(chǎn)商應每2 2年進行回顧年進行回顧62協(xié)議通則協(xié)議通則協(xié)議內(nèi)容協(xié)議內(nèi)容變更管理變更管理原輔料及包裝材料原輔料及包裝材料制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄質量控制及報告質量控制及報告 活性成分、混合粉、半

48、成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質量協(xié)議，該協(xié)議包括活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質量協(xié)議，該協(xié)議包括文件、差異及留樣文件、差異及留樣貯存及運輸條件貯存及運輸條件委托第三方加工委托第三方加工藥物安全、投訴、藥物副反應及執(zhí)行政府規(guī)章藥物安全、投訴、藥物副反應及執(zhí)行政府規(guī)章罰則罰則協(xié)議協(xié)議 附錄附錄a.a.聯(lián)系人及責任人聯(lián)系人及責任人b.b.協(xié)議中的產(chǎn)品目錄協(xié)議中的產(chǎn)品目錄c.c.雙方質量責任雙方質量責任d.d.委托第三方加工委托第三方加工63雙方批準人日期雙方批準人日期物料質量標準物料質量標準生產(chǎn)商名稱及廠址生產(chǎn)商名稱及廠址檢驗報告書檢驗報告書包裝材料及包裝規(guī)格包裝材料及包裝規(guī)格物料的標簽

49、物料的標簽運輸?shù)耐斜P要求運輸?shù)耐斜P要求最少剩余有效期最少剩余有效期變更管理變更管理 輔料、包裝材料輔料、包裝材料64 人員的管理 儀器設備的管理 文件的管理 試劑的管理 檢測的管理65 人員的資質人員的資質 工作職責的描述工作職責的描述 人員的培訓人員的培訓 人員的安全管理人員的安全管理66儀器設備的采購儀器設備的采購C 以滿足檢測要求為前提以滿足檢測要求為前提C 儀器日志的建立（儀器日志的建立（logbook）儀器的安裝驗證及功能測試儀器的安裝驗證及功能測試C 方案方案C 報告報告儀器的操作方法及人員培訓儀器的操作方法及人員培訓C 操作方法操作方法SOPC 儀器校驗或性能測試的儀器校驗或性能

50、測試的SOPC 人員的培訓及記錄人員的培訓及記錄儀器的維護及記錄儀器的維護及記錄儀器的周期性驗證及再驗證儀器的周期性驗證及再驗證67文件的種類文件的種類- SOP，標準操作規(guī)程標準操作規(guī)程- 技術注冊文件（質量標準，檢驗規(guī)程）技術注冊文件（質量標準，檢驗規(guī)程）- 原始記錄及報告原始記錄及報告文件的培訓及記錄文件的培訓及記錄原始數(shù)據(jù)的管理原始數(shù)據(jù)的管理- 實時填寫實時填寫- 檢查復核批準檢查復核批準- 存檔存檔- 超標結果調(diào)查超標結果調(diào)查68 適用于被測產(chǎn)品超出檢驗標準時的以下所有情況：放行實驗、穩(wěn)定性試驗包適用于被測產(chǎn)品超出檢驗標準時的以下所有情況：放行實驗、穩(wěn)定性試驗包括常溫穩(wěn)定性實驗括常溫

51、穩(wěn)定性實驗 適用于對下列物料的定性、定量分析：適用于對下列物料的定性、定量分析： 醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械）醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械） 原料和賦形劑原料和賦形劑 中間體中間體 藥物活性組分藥物活性組分( (APIs)APIs) 初級和次級包裝材料初級和次級包裝材料 不包括：與質量評估無直接關系的檢查不包括：與質量評估無直接關系的檢查 有法定方法時，應遵循法定方法的相關規(guī)定有法定方法時，應遵循法定方法的相關規(guī)定69 實驗值：指單個檢驗值，經(jīng)過計算實驗值：指單個檢驗值，經(jīng)過計算 ( (如平均如平均) ) 可得到報告值可得到報告值 報告值報告值: :（等同于實驗結果）是指可以與檢測標

52、準比較的用于最終報（等同于實驗結果）是指可以與檢測標準比較的用于最終報告的分析結果。告的分析結果。 超標結果：是指超過檢驗標準的有效的報告值?？梢允嵌康幕蚨ㄐ猿瑯私Y果：是指超過檢驗標準的有效的報告值?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y果。的結果。 70 發(fā)現(xiàn)實驗結果超標時，實驗人員應該立即停止實驗，保留樣品，溶發(fā)現(xiàn)實驗結果超標時，實驗人員應該立即停止實驗，保留樣品，溶液和實驗儀器的狀態(tài)不受改變。液和實驗儀器的狀態(tài)不受改變。 一旦發(fā)現(xiàn)實驗結果超標，應立即向實驗室主管報告一旦發(fā)現(xiàn)實驗結果超標，應立即向實驗室主管報告, ,由實驗室主管由實驗室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施或其指定代理人決定下一步所采

53、取的措施 開始開始OoSOoS調(diào)查調(diào)查71 不正常的樣品，包括器皿和標簽不正常的樣品，包括器皿和標簽 是是 否否 不正常的樣品制備，樣品不均勻不正常的樣品制備，樣品不均勻 是是 否否 樣品在實驗室的儲存不正確樣品在實驗室的儲存不正確 是是 否否 被此錯誤影響的其他批次產(chǎn)品：被此錯誤影響的其他批次產(chǎn)品： 備注：備注： 第一個操作者：第一個操作者： 第二個操作者：第二個操作者： ( (簽名簽名 / / 日期日期):): ( (簽名簽名 / /日期日期):): 72 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息 系列號：系列號： 如果無關，以下不填。如果無關，以下不填。 有關有關 無關無關名稱：名稱： 物料號：物料號： 批號：

54、批號： 檢項檢項 限度限度 結果結果 實驗方法編號實驗方法編號 -請優(yōu)先處理，盡快返還- 可能原因可能原因: 不正確設備 / 生產(chǎn)條件 是 否 技術缺陷 是 否 操作錯誤 是 否 IPC 實驗 是 否 原輔料 是 否生產(chǎn)存在已知偏差 是 否 不確定因素 是 否其他原因其他原因 / 錯誤錯誤: 生產(chǎn)中的不正常因素生產(chǎn)中的不正常因素: 可能原因的技術評價可能原因的技術評價: 可能受影響的其他批次可能受影響的其他批次 / 產(chǎn)品產(chǎn)品: 建議由生產(chǎn)部門采取的措施建議由生產(chǎn)部門采取的措施: 銷毀 返工 暫緩進入下一道工序 其他: 確保以后產(chǎn)品合格采取的改正措施：確保以后產(chǎn)品合格采取的改正措施： 生產(chǎn)經(jīng)理生

55、產(chǎn)經(jīng)理: 日期日期: 73 檢出實驗室錯誤： 注明原因，舍棄結果，重新檢測 檢出樣品處理錯誤： 注明原因，舍棄結果，重新檢測正確樣品或新樣品 取樣錯誤，在取樣過程的異常被記錄： 對與之相關的分析結果進行評估 注明原因，舍棄結果，重新檢測正確樣品或新樣品 ? 生產(chǎn)過程有偏差 超標結果可以由生產(chǎn)過程解釋： 是 否 如果是，詳見生產(chǎn)信息表 ? 在有明顯原因的情況下，終止超標結果調(diào)查： 原因： 進一步措施進一步措施 / / 看法看法 / / 建議建議 預計完成預計完成日期日期: : 實驗室主管實驗室主管 QA QA 經(jīng)理經(jīng)理 ( (簽名簽名 / /日期日期): ): ( (簽名簽名 / /日期日期):

56、): 74 重復實驗設計重復實驗設計 系列號：系列號： 名稱：名稱： 物料號：物料號： 批號：批號： 編號 檢測項 實驗重復的最多次數(shù) 實驗人數(shù) 1. 2. 用剩下的樣品/樣品溶液重復檢測 用新樣品重復檢測，原因 結果結果: (.簽名簽名 / 日期日期) 其他現(xiàn)象其他現(xiàn)象: 備注：備注： 復復核核： 實驗室主管：實驗室主管： QA 經(jīng)理：經(jīng)理： (簽名簽名 / 日期日期): (簽名簽名 / 日期日期): 75 質量控制最終報告質量控制最終報告 系列號：系列號： 名稱：名稱： 物料號：物料號： 批號：批號： 依據(jù)以下實驗報告最終結果依據(jù)以下實驗報告最終結果 檢項: 限度: 1. 2. 3. 4.

57、 5. 6. 7. 8. 本批產(chǎn)品本批產(chǎn)品/ /物料結果報告如下：物料結果報告如下： 檢項： 限度: 結果: 最終評價最終評價 與生產(chǎn)有關？與生產(chǎn)有關？ 有關 無關 如有關，是否同意生產(chǎn)的更正措施? 同意 不同意 是否與其他部門有關？是否與其他部門有關？ 有關 無關 如果有關，部門名稱： 影響其他批次或其他物料？影響其他批次或其他物料？ 影響 不影響 如影響，風險評估: 進一步措施進一步措施 / / 建議建議/ /行動計劃行動計劃: : / /行動措施行動措施 責任人責任人 時間時間 完成時間完成時間 實驗室主管實驗室主管: : 日期日期: : 最終判定最終判定: : 放行放行 拒收拒收 QA

58、QA 經(jīng)理經(jīng)理: : 日期日期: : 76超標結果年度回顧報告 回顧日期: 回顧人: _ 從 至 OOS 編號: 從 至 . 本年度 OOS 總數(shù): _ . 分析結果分析結果: : （如果需要可附加頁） 結論結論: 簽名簽名 : : 日期日期: : 77 分類儲存分類儲存 （物料安全數(shù)據(jù)單（物料安全數(shù)據(jù)單MSDS）- 固體試劑固體試劑- 液體試劑液體試劑 易燃易爆、強氧化性、還原性，強酸、強堿及不能混放的易燃易爆、強氧化性、還原性，強酸、強堿及不能混放的 劇毒試劑及易制毒試劑單獨管理劇毒試劑及易制毒試劑單獨管理 室溫、低溫室溫、低溫 普通、干燥器普通、干燥器 有效期管理有效期管理 配制試劑應有

59、配制方法及記錄配制試劑應有配制方法及記錄78LabelingLabeling貼簽Sampling request請驗單Sampling取樣Chemical Test & Microbial test化學和微生物檢測Release放行Production生產(chǎn)使用Complaints投訴Deviation & Oos偏差和超標調(diào)查Documents & Procedures文件和規(guī)程Check雙人復核及數(shù)據(jù)批準雙人復核及數(shù)據(jù)批準Reject拒收Destroy銷毀79設備接受功能測試設備接受功能測試技術接收技術接收DQ/IQ/OQ設計確認設計確認/安裝確認安裝確認/運行確認運

60、行確認Validation驗證驗證設備清潔程序驗證設備清潔程序驗證技術變更技術變更工藝驗證工藝驗證Change control變更控制變更控制 驗證總計劃驗證總計劃驗證政策驗證政策 變更管理變更管理 計算機程序驗證計算機程序驗證分析方法驗證分析方法驗證80 目的目的 組織和責任組織和責任 定義和名詞解釋定義和名詞解釋- 技術接收技術接收- 關鍵參數(shù)關鍵參數(shù)- 校準校準- GMPGMP- 確認確認- 工藝驗證工藝驗證- 清潔驗證清潔驗證- 驗證驗證/ /確認方案確認方案- 驗證驗證/ /確認報告確認報告- 最壞條件最壞條件- 計算機程序驗證計算機程序驗證 方案和報告方案和報告- 驗證驗證/ /確認方案確認方案- 驗證驗證/ /確認