1、附件1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原那么第1局部：總那么(征求意見(jiàn)稿)一、前言本指導(dǎo)原那么的制定,旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械行業(yè)對(duì)與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械進(jìn)行合理充分的生物學(xué)評(píng)價(jià),以確定人體與器械部件材料接觸是否會(huì)產(chǎn)生毒性.本指導(dǎo)原那么主要依據(jù)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn),參考美國(guó)FDA的指南文件,結(jié)合關(guān)于印發(fā)?醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知?進(jìn)行編寫.GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)是等同轉(zhuǎn)化國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)制定的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(ISO10993)系列標(biāo)準(zhǔn).該系列標(biāo)準(zhǔn)的第1局部?醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)第1局部：風(fēng)險(xiǎn)治理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試臉?為醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)提供了一個(gè)框架,也可用于指導(dǎo)生物

2、學(xué)試驗(yàn)的選擇.現(xiàn)行的GB/T16886.1-2021標(biāo)準(zhǔn),已將重點(diǎn)從如何執(zhí)行生物學(xué)試臉轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^(guò)現(xiàn)有信息分析的方法來(lái)確定是否需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn).醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)著眼于優(yōu)先通過(guò)化學(xué)成分的分析和采用體外模型的方法,使試臉動(dòng)物的數(shù)量和接觸情況最小化.醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià),應(yīng)提供最終使用狀態(tài)器械的生物相容性信息,這些信息可以通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)治理過(guò)程或生物相容性測(cè)試使用體外和體模型和/或充足的化學(xué)表征結(jié)合補(bǔ)充的生物相容性信息獲得,信息應(yīng)能充分揭示器械生物相容性的風(fēng)險(xiǎn).本指導(dǎo)原那么提供了與使用GB/T16886.1?醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1局部：風(fēng)險(xiǎn)治理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試臉?相關(guān)的更多信息,以支持醫(yī)療器械的注冊(cè)

3、申請(qǐng).本指導(dǎo)原那么將由正文和8個(gè)附件組成：附件1:生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)附件2：生物學(xué)評(píng)價(jià)流程圖附件3：術(shù)語(yǔ)附件4：用于生物相容性評(píng)價(jià)的器械主文件附件5:組件和器械文件例如附件6：文獻(xiàn)檢索和篩選附件7：生物學(xué)試臉報(bào)告附件8：生物學(xué)評(píng)價(jià)總結(jié)表本指導(dǎo)原那么及其附件僅適用于對(duì)與人體直接或間接接觸的無(wú)菌或未滅菌醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià).對(duì)于特定類型器械應(yīng)遵循更具有器械針對(duì)性的標(biāo)準(zhǔn),如牙科器械應(yīng)考慮YY/T0127口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)；反之,一些針對(duì)特定器械的指導(dǎo)原那么包含了與生物相容性評(píng)價(jià)相關(guān)的建議,應(yīng)結(jié)合GB/T16886.1進(jìn)行考慮,例如血液透析器.對(duì)于藥械組合器械,除了遵循本指導(dǎo)原那么的一般原那么,可能

4、還需要進(jìn)行附加或改進(jìn)試臉.例如,生物制劑的樣品制備和測(cè)試可能取決于生物制劑類型和評(píng)估的終點(diǎn),而針對(duì)生物制品或藥物的生物相容性評(píng)價(jià)的具體容不在本指導(dǎo)原那么的圍之.由于GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)包括可用于多種用途的通用方法,并且,在某些情況下,不包含可接受準(zhǔn)那么或不對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià),因此,建議提供完整的生物學(xué)試險(xiǎn)的測(cè)試報(bào)告.GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)或其他生物相容性標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生修訂且造本錢指導(dǎo)原那么中的建議出現(xiàn)重大變更時(shí),應(yīng)酌情對(duì)本指導(dǎo)原那么進(jìn)行更新.本指導(dǎo)原那么是供申請(qǐng)人和審評(píng)機(jī)構(gòu)使用的指導(dǎo)文件,不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行.應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原那么.二、生物學(xué)評(píng)價(jià)的

5、根本要求在對(duì)新器械進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí),如果器械不與組織直接或間接接觸,申請(qǐng)人應(yīng)明確聲明,且無(wú)需提供進(jìn)一步的生物相容性信息.對(duì)與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià),應(yīng)遵循以下根本要求：器械制造材料的選擇及其生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)首先考慮直接或間接組織接觸的可能性以及任何關(guān)于器械制造的有用信息例如,每項(xiàng)組件材料的化學(xué)配方,包括粘合劑、和疑似雜質(zhì)、以及與加工相關(guān)的成分.對(duì)于由納米材料組成、包含納米材料或會(huì)生成納米材料的醫(yī)療器械,由于納米材料潛在的特有性質(zhì),可能需要對(duì)其生物學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)行特殊考慮.另夕卜,直接或間接接觸醫(yī)療器械的包裝材料可能將化學(xué)物轉(zhuǎn)移到醫(yī)療器械上,然后間接轉(zhuǎn)移給患者或者臨床醫(yī)生.因此,醫(yī)療器械

6、的生物學(xué)評(píng)價(jià)還應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品的包裝材料可能引起的風(fēng)險(xiǎn).應(yīng)考慮制造材料、成品、可能瀝濾的化學(xué)物質(zhì)或降解產(chǎn)物與器械總體毒理學(xué)評(píng)價(jià)的相關(guān)性.如有證據(jù)顯示,特定的物理特性對(duì)生物相容性有影響,還應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品的物理特性.應(yīng)關(guān)注的物理特性包括但不限于孔隙率、粒徑、形狀和外表形態(tài).與生物相容性評(píng)價(jià)相關(guān)的終點(diǎn)應(yīng)考慮醫(yī)療器械與人體接觸的性質(zhì)、程度、頻次、時(shí)間和條件.可利用該原那么對(duì)器械進(jìn)行分類,以便于在總體生物相容性評(píng)價(jià)中選擇合理的終點(diǎn).境申請(qǐng)人提供的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告中含有的生物學(xué)試臉報(bào)告應(yīng)由具有相應(yīng)生物學(xué)試臉資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具；境外申請(qǐng)人提供的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告中含有生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告的,企業(yè)應(yīng)提供生物學(xué)試驗(yàn)室

7、所在國(guó)的GLP證實(shí).應(yīng)提供完整的試臉數(shù)據(jù),且此數(shù)據(jù)可用于獨(dú)立做出結(jié)論.申請(qǐng)人應(yīng)在醫(yī)療器械的整個(gè)生命周期評(píng)估其生物平安性.對(duì)于可重復(fù)使用的產(chǎn)品,應(yīng)對(duì)其最大臉證處理周期數(shù)的生物平安性進(jìn)行評(píng)估.如果器械的化學(xué)成分、制造工藝、物理結(jié)構(gòu)如大小、幾何構(gòu)型、外表特性、預(yù)期用途或初級(jí)包裝發(fā)生任何變更,應(yīng)針對(duì)生物相容性是否發(fā)生變化以及是否需要進(jìn)行額外生物相容性試驗(yàn)的情況進(jìn)行評(píng)價(jià).在評(píng)價(jià)器械改進(jìn)情況時(shí),如果改進(jìn)不會(huì)變更任何與組織直接或間接接觸的組件,申請(qǐng)人應(yīng)明確聲明,且無(wú)需提供進(jìn)一步的生物相容性信息.但是,如果變更會(huì)對(duì)其他未經(jīng)變更的、與組織直接或間接接觸的器械部件造成影響,應(yīng)進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)以確定變更可能造成的

8、影響.例如,如果新增不與組織接觸的部組件,但是,需要通過(guò)加熱使其與其它患者接觸的組件相連,那么在加熱時(shí),可能影響與患者接觸的組件,從而生物相容性也會(huì)受到影響,應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià).8.在根據(jù)本指導(dǎo)原那么進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí),應(yīng)聯(lián)合考慮其他非臨床研究、臨床研究和上市后經(jīng)險(xiǎn)信息,以整合所有有用的相關(guān)信息進(jìn)行平安性評(píng)估.三、生物學(xué)評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)治理根據(jù)GB/T16886.1標(biāo)準(zhǔn)所述,應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)治理過(guò)程中對(duì)醫(yī)療器械或該醫(yī)療器械的材料組成進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià).在這一過(guò)程中,首先對(duì)器械進(jìn)行評(píng)價(jià),包括材料組成、制造工藝、器械的臨床使用包括預(yù)期解剖位置和接觸頻次和時(shí)間,以識(shí)別生物相容性方面的潛在風(fēng)險(xiǎn).此類風(fēng)險(xiǎn)可能包括化學(xué)毒性、針對(duì)器械

9、的物理特性產(chǎn)生無(wú)法接受的生物學(xué)反響、改變器械物理化學(xué)性能并可能造成生物相容性反響發(fā)生變化的制造和工藝方面.一旦識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn),申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)價(jià)針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)可使用哪些信息,并識(shí)別出存在的知識(shí)缺口.考慮到潛在的生物學(xué)影響,應(yīng)制定一項(xiàng)方案,通過(guò)生物相容性試臉或可合理解決風(fēng)險(xiǎn)的其它評(píng)價(jià)來(lái)應(yīng)對(duì)知識(shí)缺口問(wèn)題.應(yīng)在合理的受益-風(fēng)險(xiǎn)背景下考慮對(duì)總體生物相容性評(píng)價(jià)做出解釋.潛在風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)將不僅包括化學(xué)毒性,也包括可能造成不良組織反響的物理特性.這些物理特性包括外表性能、周圍組織受力如機(jī)械力、熱力、電磁力、幾何構(gòu)造和顆粒物等.此外,制造和工藝參數(shù)的改變可能對(duì)生物相容性造成影響.潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的

10、信息來(lái)源包括但不限于制造商之前使用相同材料的經(jīng)驗(yàn),最好在相同或相似的解剖位置；由其他制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已報(bào)道的經(jīng)臉；由材料供給商提供的信息；最終成品器械的化學(xué)分析或外表分析以及公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn).在特定情況下,如上市后監(jiān)管信息等臨床經(jīng)臉可用于提供信息.當(dāng)利用特定器械的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)用于新器械申報(bào)時(shí),了解如何將供試器械與經(jīng)驗(yàn)證的器械進(jìn)行比擬至關(guān)重要.通常,供試器械與經(jīng)臉證的器械越相似包括其預(yù)期用途,風(fēng)險(xiǎn)信息可能越適用.在特定情況下,申請(qǐng)人可能方案使用存在毒性但是可用于最終用途的材料.在這種情況下,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)考慮預(yù)期使用本產(chǎn)品的人群例如,用于臨床醫(yī)生的防護(hù)面罩或預(yù)期利用本產(chǎn)品進(jìn)行治療的

11、人群,并且,包括使用選定材料的潛在優(yōu)勢(shì)的討論和已考慮的潛在風(fēng)險(xiǎn)消減舉措例如,氣密封等.對(duì)器械最終產(chǎn)品中所使用的材料進(jìn)行化學(xué)分析能夠提供大量信息.進(jìn)行化學(xué)分析可能特別有助于證實(shí)之前經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)療器械的化學(xué)毒性與正接受審評(píng)的器械之間存在的相關(guān)性.例如,在某些情況下,利用化學(xué)分析能夠證實(shí)生物相容性浸提物中的浸提物和可溶出物未發(fā)生變化,因此,無(wú)需利用該類溶劑額外進(jìn)行生物相容性試臉.此外,可利用化學(xué)分析來(lái)評(píng)價(jià)從器械中洗脫出的化學(xué)制品的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn).最后,可能存在利用現(xiàn)有信息無(wú)法解決的潛在危害.在特定情況下,如在標(biāo)準(zhǔn)配方中增加新化學(xué)制品,由于材料和新增化學(xué)制品之間可能發(fā)生相互作用,因此,新增化學(xué)制品和原始材料

12、單獨(dú)的毒性信息可能是不充分的.因此,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)考慮關(guān)于新增材料、根底材料以及兩者之間的化學(xué)相互作用所了解的信息.生物相容性評(píng)價(jià)是成品醫(yī)療器械的一項(xiàng)評(píng)價(jià),在適當(dāng)情況下,對(duì)于滅菌產(chǎn)品,應(yīng)考慮將滅菌后的產(chǎn)品作為最終成品；對(duì)于器械組件組合可能掩蓋或使生物相容性評(píng)價(jià)之間的相互作用變得復(fù)雜化時(shí),應(yīng)考慮器械組件和組件之間可能發(fā)生的任何生物相容性方面的相互作用.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)對(duì)器械的最終產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià).因此,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定不僅應(yīng)評(píng)價(jià)器械中所使用的材料,也應(yīng)評(píng)價(jià)材料的工藝、制造方法包括滅菌工藝以及在過(guò)程中所使用的制造輔助工具的任何殘留物.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)考慮器械申報(bào)的臨床使用情況,包括解剖定位、接觸時(shí)間和預(yù)期使用人群.在

13、評(píng)價(jià)潛在接觸時(shí)間的過(guò)程中,也應(yīng)考慮器械的哪種材料組件可能與組織直接或間接接觸,并且,是否為一次性接觸或持久接觸或存在累積效應(yīng)的間歇性接觸.對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià),以確定因器械組件材料與人體接觸引起的任何潛在不良生物學(xué)反響的可接受性.器械材料不應(yīng)直接例如通過(guò)外表結(jié)合化學(xué)物質(zhì)或物理特性或通過(guò)釋放其材料成分：1產(chǎn)生不良局部或全身反響；2存在致癌性；或3產(chǎn)生不良生殖和/或發(fā)育毒性,除非,經(jīng)確定,使用該材料的優(yōu)勢(shì)大于不良生物學(xué)反響相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn).因此,要求利用全身分析的信息對(duì)任何預(yù)期用于人體的新器械進(jìn)行評(píng)價(jià),以保證最終成品器械所提供的收益超過(guò)在預(yù)期持續(xù)時(shí)間使用器械材料和在暴露組織或組織上使用器械所引起的任

14、何潛在風(fēng)險(xiǎn).在為醫(yī)療器械的評(píng)價(jià)選擇合理的生物學(xué)終點(diǎn)時(shí),應(yīng)考慮如附件1中所述的器械材料化學(xué)表征和性質(zhì),與人體接觸的程度、頻次和時(shí)間即,預(yù)期使用.總之,應(yīng)考慮的生物學(xué)終點(diǎn)包括：體外細(xì)胞毒性；急性、亞急性、亞慢性和慢性全身毒性；刺激性;致敏；血液相容性；植入后局部組織反響；遺傳毒性；致癌性；生殖毒性,包括：發(fā)育影響.但是,根據(jù)器械的物理性質(zhì)例如,外表形貌學(xué)、器械幾何構(gòu)造、器械的預(yù)期用途、目標(biāo)人群、和/或與人體接觸的性質(zhì),并非需要對(duì)所有生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行試臉.相反,在附件1中識(shí)別出的生物相容性終點(diǎn)可能缺乏以證實(shí)特定器械的生物相容性例如,包含亞微米級(jí)或納米級(jí)組件的器械.此外,應(yīng)考慮器械生物相容性終點(diǎn)如神

15、經(jīng)毒性和免疫毒性,在傳統(tǒng)生物相容性研究中未對(duì)與植入位置或毒性問(wèn)題相關(guān)的局部毒性或末梢器官毒性進(jìn)行評(píng)價(jià).新器械的特殊臨床使用和在制造過(guò)程中所使用的材料將指導(dǎo)選擇合理的生物相容性評(píng)價(jià).在可能的情況下,針對(duì)器械的指導(dǎo)性文件將包括需要在生物相容性評(píng)價(jià)背景下進(jìn)行考慮的其它平安性評(píng)價(jià).一些器械由在公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)中對(duì)物理化學(xué)性能進(jìn)行充分描述和/或在國(guó)合法銷售的醫(yī)療器械中具有較長(zhǎng)的平安應(yīng)用史的材料制成.對(duì)于本指導(dǎo)原那么附件1中的評(píng)價(jià)終點(diǎn),或許無(wú)需對(duì)全部或局部推薦的生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn).申請(qǐng)人也應(yīng)利用現(xiàn)有市場(chǎng)應(yīng)用中的信息來(lái)支持確立器械生物相容性的原理.參考本指導(dǎo)原那么第四局部中現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息的評(píng)價(jià)局部,以獲取如

16、何使用先前信息來(lái)替代新試臉的額外信息.同時(shí),參見(jiàn)附件5,組件和器械文件例如,以獲取與合法銷售器械進(jìn)行比擬的額外信息.四、生物學(xué)評(píng)價(jià)過(guò)程一產(chǎn)品與人體的接觸描述申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)申報(bào)器械在臨床使用中與人體的接觸情況進(jìn)行清楚的描述,包括預(yù)期的解剖位置、接觸時(shí)間和頻次以及預(yù)期使用人群等.如附件1中所述,器械與人體的接觸情況對(duì)于生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)的選擇是非常重要的.器械與人體的接觸情況的指南可參考GB/T16886.1中第5章的容.二化學(xué)評(píng)價(jià)和物理評(píng)價(jià)如前所述,醫(yī)療器械潛在的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)不僅包括化學(xué)毒性,也包括可能造成不良組織反響的物理特性.因此,根據(jù)器械與人體的接觸時(shí)間和接觸性質(zhì)對(duì)醫(yī)療器械的平安性進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí),應(yīng)了解

17、人體與醫(yī)療器械的全部接觸情況,包括器械中所含的所有化學(xué)實(shí)體和器械的外表和幾何特性.器械所需的物理或化學(xué)表征程度取決于對(duì)材料配方的了解程度、存在的非臨床和臨床平安性和毒理學(xué)數(shù)據(jù)以及醫(yī)療器械與人體接觸的性質(zhì)和持續(xù)時(shí)間.針對(duì)植入的醫(yī)療器械或與血液接觸的醫(yī)療器械可能需要一些物理表征信息.如果進(jìn)行材料物理表征,那么應(yīng)根據(jù)GB/T16886.19進(jìn)行.對(duì)于與患者接觸局部可能含有有毒化學(xué)物質(zhì)的器械,平安性評(píng)價(jià)應(yīng)包括化學(xué)風(fēng)險(xiǎn)即毒理學(xué)關(guān)注點(diǎn)的水平和接觸類型和時(shí)間.1 .在下述情況下,可能要求提供額外的化學(xué)信息：1對(duì)于由之前從未在中國(guó)合法銷售的醫(yī)療器械中使用的新材料制成的器械,可能必須提供毒理學(xué)信息即,文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、

18、最終器械的額外生物相容性試臉或關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的毒性試驗(yàn),因此,可對(duì)新材料進(jìn)行完整毒性評(píng)價(jià).或許不必將毒性評(píng)價(jià)局限于由GB/T16886.1為特定接觸類型和時(shí)間而識(shí)別出的終點(diǎn).為更充分地評(píng)價(jià)可能引起罕見(jiàn)毒理學(xué)問(wèn)題的新材料,建議獲取額外毒物學(xué)信息來(lái)補(bǔ)充根據(jù)GB/T16886.1提供的信息,從而更充分了解新材料的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn),以保證這些材料在醫(yī)療器械中使用的平安性.2對(duì)于利用新的化學(xué)物質(zhì)來(lái)修改材料配方或器械制造工藝?yán)?外表活性劑、抗氧化劑、可塑劑的產(chǎn)品而可能必須提供毒理學(xué)信息即純度和雜質(zhì)信息、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)或針對(duì)所關(guān)注的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行的額外毒性試驗(yàn)來(lái)解決GB/T16886.1為相關(guān)接觸類型和時(shí)間所識(shí)別出的生物

19、學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn).3對(duì)于含毒性的化學(xué)物質(zhì)的器械例如,在藥械組合產(chǎn)品中使用的藥物或生物制劑,采取傳統(tǒng)的生物相容性試臉可能無(wú)法消減醫(yī)療器械最終產(chǎn)品的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn).例如,通過(guò)化學(xué)表征和文獻(xiàn)回憶可能更好地對(duì)遺傳毒性、致癌性和發(fā)育毒性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià).因此,在這些特殊情況下,可能必須使用化學(xué)表征數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)中的毒理學(xué)信息來(lái)支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定.4對(duì)于由隨時(shí)間變化的材料制成的器械例如,藥械組合產(chǎn)品、可原位吸收或降解的材料,僅利用所制造器械的生物相容性信息來(lái)預(yù)測(cè)器械在植入壽命中的毒性可能是不適宜的.因此,可能必須使用化學(xué)表征數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)中的毒理學(xué)信息來(lái)支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定.5對(duì)于某些在生物相容性研究中觀察到非預(yù)期結(jié)果的器械,可能必須使用額

20、外化學(xué)表征數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)中的毒理學(xué)信息來(lái)確定毒性原因以及是否需要通過(guò)采取額外消減舉措來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn).6對(duì)于某些器械,如果提供的具有“長(zhǎng)期平安應(yīng)用史的制造材料的證據(jù)缺乏以解釋配方添加劑以及制造方法和條件對(duì)醫(yī)療器械最終產(chǎn)品生物相容性的影響,可能必須使用化學(xué)表征數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)中的毒理學(xué)信息來(lái)支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定.2 .器械或器械組件的化學(xué)信息應(yīng)包含下述描述性信息：1通過(guò)通用名、化學(xué)名稱、化學(xué)摘要注冊(cè)CAS號(hào)和商標(biāo)名對(duì)化學(xué)品進(jìn)行識(shí)別.2如的化學(xué)品的成分、配方和分子量、結(jié)構(gòu)信息以及制造和純度信息,如制造工藝的詳細(xì)描述包括所使用的物質(zhì)、合成使用量、以及反響條件、化學(xué)品標(biāo)準(zhǔn)、多批化學(xué)品的分析、以及主要雜質(zhì)的鑒另曙3以器械成分占

21、器械總量例如,口g的重量百分?jǐn)?shù)形式表示的每種化學(xué)品在配方中的具體量.如果無(wú)法獲取該信息例如,通過(guò)材料供給商,利用最差的估計(jì)方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定是可接受的.例如,一種可能的假設(shè)是在最終器械配方中使用100%的材料例如,樹(shù)脂球?yàn)殛P(guān)注的化學(xué)品即,所提供材料中的任何化學(xué)成分.4通過(guò)器械名稱、制造商和注冊(cè)證號(hào)來(lái)識(shí)別的任何在中國(guó)銷售的其他器械的等同性,包括與組織直接或間接接觸的之前使用的化學(xué)物以及使用的成分和數(shù)量的比擬性信息.該信息通常僅適用于由相同制造商所制造的成分.如果無(wú)法獲取關(guān)于成分化學(xué)物質(zhì)的等同性和數(shù)量的信息例如,通過(guò)材料供給商,使用極性溶劑例如,水、0.9%生理鹽水、半極性溶劑例如,異丙醇、乙醇、酒

22、精/水和非極性溶劑例如,己烷生成的器械浸提液的化學(xué)表征可能足以支持器械的生物相容性評(píng)價(jià).溶劑的選擇取決于器械材料并應(yīng)進(jìn)行論證.另外,浸提條件即溶劑、溫度和時(shí)間不應(yīng)破壞器械完整性.此外,評(píng)價(jià)患者與器械或器械組件的接觸情況應(yīng)提供下述接觸信息:5針對(duì)患者直接或間接接觸的每種化學(xué)物質(zhì)包括任何相關(guān)雜質(zhì)的暴露評(píng)價(jià).如果可能存在重復(fù)劑量,應(yīng)納入患者接觸量計(jì)算的考慮圍.這包括能夠在器械外表或部移動(dòng)的化學(xué)物質(zhì).如果需要通過(guò)試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)是否在器械中發(fā)生遷移,可利用前述用于洗脫的化學(xué)表征試險(xiǎn)方法進(jìn)行試驗(yàn).針對(duì)此試臉來(lái)提供試驗(yàn)報(bào)告包括試臉條件的詳細(xì)信息以確認(rèn)化學(xué)物質(zhì)在預(yù)期使用條件下是穩(wěn)定的.如在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中所討論

23、的,描述性信息或許足以替代任何新試驗(yàn).不管是由于器械組件中的化學(xué)物質(zhì)與身體隔絕而與組織無(wú)直接或間接接觸,還是基于上述試臉結(jié)果,如果這些信息證實(shí)器械或器械組件中的化學(xué)物質(zhì)不存在毒性問(wèn)題,那么無(wú)需提供進(jìn)一步信息.如果上述信息暗示患者與器械或器械組件中的化學(xué)物質(zhì)接觸,應(yīng)提供下述毒理學(xué)信息：6利用文獻(xiàn)中的毒性信息和申請(qǐng)人根據(jù)所有的毒性反應(yīng)生成的任何可獲得的、未發(fā)表的數(shù)據(jù),對(duì)每個(gè)化學(xué)實(shí)體進(jìn)行安全性評(píng)價(jià).在無(wú)法通過(guò)文獻(xiàn)、供給商和/或之前申請(qǐng)的醫(yī)療器械獲取用于化學(xué)實(shí)體的全部毒理學(xué)特征的情況下,除非提供科學(xué)原理來(lái)解釋為何無(wú)需進(jìn)行額外試驗(yàn),否那么,可能需要對(duì)化學(xué)實(shí)體進(jìn)行整套毒性試驗(yàn)即在附件1中概述的試臉以外的試

24、臉,包括但不限于遺傳毒性、生殖和發(fā)育毒性和致癌性.毒理學(xué)關(guān)注水平應(yīng)依據(jù)患者與化學(xué)實(shí)體的接觸情況和可用的毒理學(xué)數(shù)據(jù).一種評(píng)價(jià)方法是考慮患者與器械或器械組件的全部接觸情況與毒量或可能存在毒量的關(guān)系.如果可用的毒性信息說(shuō)明即使釋放出所有化學(xué)物質(zhì)也不會(huì)引起毒性問(wèn)題即接觸量低于存在產(chǎn)生毒性問(wèn)題的接觸量,那么無(wú)需獲取進(jìn)一步信息.但是,如果在釋放所有化學(xué)物質(zhì)后產(chǎn)生潛在毒性問(wèn)題,將需要獲取進(jìn)一步信息來(lái)確定釋放了多少化學(xué)物質(zhì)以及體化學(xué)物質(zhì)的歸屬.具體來(lái)說(shuō),應(yīng)提供下述信息：7用于證實(shí)患者在30天或在臨床使用和平安界限圍可能發(fā)生的最差情況下可能接觸例如,釋放量的化學(xué)物質(zhì)量的數(shù)據(jù).8如果數(shù)據(jù)指示患者將與化學(xué)物質(zhì)例如,

25、通過(guò)洗脫接觸,可能必須在臨床相關(guān)動(dòng)物模型中對(duì)器械上的化學(xué)物質(zhì)的歸屬進(jìn)行評(píng)價(jià),以評(píng)價(jià)排泄時(shí)間,并進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析例如,吸收、分布、代和排泄ADMEo三現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息的評(píng)價(jià)為減少不必要的試驗(yàn)包括動(dòng)物研究,建議申請(qǐng)人在進(jìn)行醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)考慮所有有用的相關(guān)信息.在適當(dāng)情況下,申請(qǐng)人所考慮的信息可能包含以下方面：1 .已獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證的器械：已獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證的器械材料的經(jīng)驗(yàn)例如,前代器械、經(jīng)批準(zhǔn)第三類器械、等同器械,同樣可作為在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中進(jìn)行考慮的問(wèn)題.當(dāng)申請(qǐng)人能夠擁有其本身的經(jīng)臉而不是由其它制造商或供給商提供的經(jīng)臉可能不清楚器械的制造和加工過(guò)程,這些信息可能更有意義.申請(qǐng)人應(yīng)在其風(fēng)險(xiǎn)

26、評(píng)定中明確如何利用已獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證的器械來(lái)識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)和/或消減所識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn).當(dāng)參考已獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證的器械時(shí),包括提交醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)以及所提交的特定檢測(cè)報(bào)告或數(shù)據(jù)的參考文獻(xiàn)時(shí)如適用,申請(qǐng)人應(yīng)進(jìn)行明確說(shuō)明.申請(qǐng)人也應(yīng)將申報(bào)器械材料與已獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證的器械材料進(jìn)行明確比擬.利用附件5中所提供的文件示例來(lái)提供這種比擬可能是有用的.2 .醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)：針對(duì)特定醫(yī)療器械類型或材料的標(biāo)準(zhǔn)在指示風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定方面是有用的；但是,利用標(biāo)準(zhǔn)的程度可能取決于標(biāo)準(zhǔn)的特異性和/或特定材料.在理想情況下,標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具有足夠特異性,能夠提供與材料風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的有用信息.確定基體材料成分的標(biāo)準(zhǔn)也可以作為將材料特征整合到

27、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的起點(diǎn)來(lái)提供信息.鑒于制造和加工過(guò)程可能對(duì)整合到最終醫(yī)療器械中的聚合物所產(chǎn)生的影響,使用材料標(biāo)準(zhǔn)可能缺乏以識(shí)別出由聚合物制成器械的生物相容性風(fēng)險(xiǎn).3 .文獻(xiàn)和其它公開(kāi)信息：申請(qǐng)人應(yīng)審核所有有用的毒性方面的文獻(xiàn)和其它公共信息,以決定其醫(yī)療器械制造所用材料的毒性風(fēng)險(xiǎn).如果無(wú)法獲取用于對(duì)復(fù)合物平安性進(jìn)行評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù),那么,可利用毒理學(xué)關(guān)注閾值TTC來(lái)評(píng)價(jià)局部生物相容性終點(diǎn).申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)審有用文獻(xiàn)和其他公共信息,以識(shí)別出與使用其器械相關(guān)的特殊風(fēng)險(xiǎn)和可能的風(fēng)險(xiǎn)消減舉措.申請(qǐng)人應(yīng)選擇通過(guò)哪些文獻(xiàn)和其他公共信息來(lái)提示其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定；應(yīng)在評(píng)價(jià)信息與特定醫(yī)療器械相關(guān)程度的前提下,對(duì)所有有用信息進(jìn)行考慮.此外

28、,當(dāng)對(duì)與特殊器械材料相關(guān)的有用文獻(xiàn)進(jìn)行考慮時(shí),申請(qǐng)人也應(yīng)評(píng)價(jià)該信息是否與醫(yī)療器械的制造和加工相關(guān).同樣,當(dāng)材料或供給商發(fā)生變更時(shí),如臨床資料等文獻(xiàn)或其它公共信息的相關(guān)程度會(huì)降低.這些變更可能影響醫(yī)療器械的平安性或有效性并在提交的任何風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中進(jìn)行適當(dāng)考慮.如果目前已有發(fā)表的文獻(xiàn)可用于支持省略某項(xiàng)生物相容性試驗(yàn),應(yīng)遞交與申報(bào)器械使用相比的文獻(xiàn)中報(bào)告的暴露劑量、途徑和頻次的適用性.此外,盡管文獻(xiàn)可能適用于對(duì)某個(gè)生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià),該文獻(xiàn)可能不適用于豁免進(jìn)行所有生物相容性試驗(yàn).4 .臨床經(jīng)驗(yàn)：應(yīng)在器械的總體受益-風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)條件下考慮臨床經(jīng)臉,通過(guò)器械數(shù)據(jù)的總體可用情況可推測(cè)更需要進(jìn)行哪項(xiàng)試驗(yàn),或者

29、,是否需要進(jìn)行全部試臉.通常,臨床研究在識(shí)別生物相容性關(guān)注問(wèn)題方面并不敏感.可能無(wú)法識(shí)別出由非生物相容性材料引起的臨床病癥或亞臨床病癥,或者,這些病癥可能無(wú)法與疾病狀態(tài)進(jìn)行區(qū)分,因此,無(wú)法通過(guò)臨床資料進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià).臨床研究經(jīng)驗(yàn)同樣可能指示為下一代器械進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià).但是,也存在無(wú)法找到可用于提供相關(guān)生物相容性信息的臨床經(jīng)驗(yàn)的情況.5 .動(dòng)物研究經(jīng)臉：醫(yī)療器械最終產(chǎn)品的體動(dòng)物研究數(shù)據(jù)可用于替代一些生物相容性試驗(yàn).如果研究旨在包括對(duì)生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià),可使用相關(guān)動(dòng)物模型中所進(jìn)行的試臉.這些研究應(yīng)評(píng)價(jià)植入到臨床相關(guān)植入部位中的供試品所引起的生物學(xué)反應(yīng).如果動(dòng)物研究數(shù)據(jù)例如,組織學(xué)、尸體

30、剖檢識(shí)別出了不良生物學(xué)反響,或許會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行一些額外的生物相容性試驗(yàn).動(dòng)物研究經(jīng)驗(yàn)可能預(yù)示需要對(duì)新一代器械進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià).但是,同樣在某些情況下,未發(fā)現(xiàn)有用的動(dòng)物研究數(shù)據(jù),因此,無(wú)法提供相關(guān)的生物相容性信息.四生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)與GB/T16886.1-2021相似,本指導(dǎo)原那么也采用表格矩陣的形式概括為生物學(xué)反響評(píng)價(jià)提出的建議.本指導(dǎo)原那么認(rèn)同GB/T16886.1中已確立的用于識(shí)別接觸性質(zhì)和接觸時(shí)間的框架例如,重復(fù)使用的累積效應(yīng).但是,對(duì)于GB/T16886.1標(biāo)準(zhǔn)中識(shí)別出的評(píng)價(jià)終點(diǎn)進(jìn)行了幾項(xiàng)修改,其原因如附件1所示.本表格中的一些終點(diǎn)慢性毒性、致癌性、生殖/發(fā)育毒性和降解性并未作為單獨(dú)一列

31、引入到GB/T16886.1-2021的附件A中,而是納入到上一版GB/T16886.1中.此外,為由材料介導(dǎo)的熱原增加一列,該列作為GB/T16886.1-2021中急性全身毒性的子集合.附件2是生物相容性評(píng)價(jià)流程圖,該流程圖解釋了何時(shí)需要進(jìn)行額外生物相容性評(píng)價(jià).如果使用新型材料或新的制造工藝即之前尚未在具有相同接觸類型和接觸時(shí)間、在中國(guó)境合法銷售的醫(yī)療器械中使用的材料或工藝,超出GB/T16886.1中推薦評(píng)價(jià)圍的其它評(píng)價(jià)可能需要對(duì)生物相容性特征進(jìn)行完整描述.如果器械具有多種接觸類型,申請(qǐng)人應(yīng)該納入信息以解決為器械識(shí)別出的每種接觸類型,即使在整個(gè)生物相容性評(píng)價(jià)中可能不必為每種接觸類型進(jìn)行試

32、驗(yàn).如附件1和附件5中所述,申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)每項(xiàng)生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià),并評(píng)價(jià)是否需要進(jìn)行額外試臉.矩陣中包含的所有生物學(xué)反響不可能與所有器械相關(guān).因此,修改后的矩陣僅是為選擇進(jìn)行考慮的終點(diǎn)的一個(gè)框架,并非規(guī)定生物相容性試臉的清單.應(yīng)在為附件1中識(shí)別出的每項(xiàng)終點(diǎn)進(jìn)行申報(bào)的文件中納入支持采用之前收集的信息來(lái)替代額外生物相容性試臉的科學(xué)依據(jù).在為所有醫(yī)療器械進(jìn)行申報(bào)的過(guò)程中,并非始終需要化學(xué)配方和加工信息；但是,該信息可能有助于申請(qǐng)人為支持豁免為任何推薦終點(diǎn)進(jìn)行試臉來(lái)提供依據(jù).GB/T16886.1-2021,4.1節(jié)指出評(píng)價(jià)可能包括相關(guān)的臨床前和臨床經(jīng)驗(yàn)研究以及實(shí)際試驗(yàn).采用這樣的評(píng)價(jià),如果材料與設(shè)計(jì)

33、中器械在規(guī)定的使用途徑和物理形態(tài)具有可證實(shí)的平安應(yīng)用史,即可得出無(wú)需進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)論.為決定無(wú)需進(jìn)行額外的生物相容性試臉,申請(qǐng)人應(yīng)提供證據(jù)來(lái)證實(shí),每種材料與組織接觸的類型和時(shí)間、其外形、配方、工藝、成分相互作用和儲(chǔ)存條件與競(jìng)爭(zhēng)器械使用的材料相同,或與申報(bào)器械相比,可證實(shí)競(jìng)爭(zhēng)器械是“最差情況.如有差異,應(yīng)對(duì)差異進(jìn)行解釋,并證實(shí)之前的數(shù)據(jù)如何適用于支持醫(yī)療器械最終產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià).如果為這些研究收集的數(shù)據(jù)中不存在特定的生物相容性終點(diǎn),體動(dòng)物研究數(shù)據(jù)和/或臨床資料的使用可能存在局限性.五、生物學(xué)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的提交和解釋建議在申報(bào)資料中生物學(xué)評(píng)價(jià)章節(jié)的起始局部提供器械的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定.根據(jù)上述考前須知,申請(qǐng)人

34、應(yīng)清楚概括其與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定相關(guān)的結(jié)論并解釋所識(shí)別出的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)和用于消減所識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)的有用信息之前的相關(guān)性,并識(shí)別任何仍存在的知識(shí)缺口.申請(qǐng)人應(yīng)識(shí)別任何生物相容性試臉或其它執(zhí)行用于消減任何剩余風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià).申請(qǐng)人也應(yīng)解釋在其生物相容性試臉或其他評(píng)價(jià)中識(shí)別出的任何毒性和不良反響.作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的組成局部,申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)任何其它可提供額外解釋的有用信息進(jìn)行討論如體動(dòng)物研究結(jié)果.一般來(lái)說(shuō),應(yīng)在考慮器械預(yù)期用途的情況下,作為整體受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的組成局部,對(duì)生物相容性試臉確定的潛在毒性進(jìn)行評(píng)價(jià).在生物相容性評(píng)價(jià)過(guò)程中,如果根據(jù)GB/T16886.18?醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)第18局部：材料的化學(xué)表征?或GB/T1

35、6886.19?醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)第19局部：材料的物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和形貌學(xué)表征?進(jìn)行化學(xué)表征試臉,了解這些標(biāo)準(zhǔn)僅包含與多種分析技術(shù)相關(guān)的一般信息而不含有可接受準(zhǔn)那么至關(guān)重要.因此,為支持符合性聲明,作為用于支持這些標(biāo)準(zhǔn)使用的補(bǔ)充信息的局部容,建議在提交的結(jié)果中提供用于選定方法和方案的原理,因此,能夠評(píng)價(jià)所獲取的信息是否將為申報(bào)的器械的生物相容性提供支持.附件8對(duì)生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定總結(jié)表進(jìn)行了舉例說(shuō)明.申請(qǐng)人可能發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行器械生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定時(shí),利用這種方法和格式是有用的.審評(píng)部門將在總體生物相容性評(píng)價(jià)中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定進(jìn)行評(píng)審,并決定風(fēng)險(xiǎn)、消減舉措和生物相容性試臉或其它信息是否適用于支持醫(yī)療器

36、械的生物相容性.附件1生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)下述為用于進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)的框架而不是試臉清單.針對(duì)特定醫(yī)療器械,要求對(duì)不同的生物學(xué)終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià),包括附加終點(diǎn)或比適用終點(diǎn)更少的終點(diǎn).如果不清楚器械的類別,建議查閱特定器械指導(dǎo)原那么或聯(lián)系適宜的審核部門以獲取更多信息.表1生物相容性評(píng)價(jià)終點(diǎn)醫(yī)療器械分類生物學(xué)影響人體接觸性質(zhì)接觸時(shí)間細(xì)胞毒性致敏刺激或皮反響急性全身毒性材料介導(dǎo)的致熱源性亞急性/亞慢性毒性基因毒性植入血液相容性慢性毒性致癌性生殖/發(fā)育毒性#降解性分類接觸A一短期W24hB一長(zhǎng)期024h30dC一持久30d外表器械完整皮膚AXXXBXXXcXXX黏膜AXXXBXXX0000cXXX00XX00破

37、損或損傷外表AXXX00BXXX0000CXXX00XX000外部接入器械血路,間接AXXXX0XBXXXX00XCXX0X0XX0X00組織7骨/牙本質(zhì)AXXX00BXXXX0XXXcXXXX0XXX00循環(huán)血液AXXXX00XBXXXX0XXXXcXXXX0XXXX00醫(yī)療器械分類生物學(xué)影響人體接觸性質(zhì)接觸時(shí)間細(xì)胞毒性致敏刺激或皮反響急性全身毒性材料介導(dǎo)的致熱源性亞急性/亞慢性毒性基因毒性植入血液相容性慢性毒性致癌性生殖/發(fā)育毒性#降解性分類接觸A一短期W24hB一長(zhǎng)期024h30dC一持久30d植入器械組織7骨AXXX00BXXXX0XXXcXXXX0XXX00血液AXXXX00XXBX

38、XXX0XXXXcXXXX0XXXX00X代表GB/T16886.1-2021推薦考慮的終點(diǎn)0代表額外推薦考慮的終點(diǎn)備注*應(yīng)在生物學(xué)平安性評(píng)價(jià)中,利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)、通過(guò)額外特定終點(diǎn)試臉或針對(duì)為何無(wú)需對(duì)終點(diǎn)進(jìn)行額外評(píng)價(jià)的原理來(lái)解決所有X和0.備注的組織包括組織液和皮下間隙.備注.適用于所有的在體外循環(huán)中使用的器械.備注表示對(duì)于新材料、具有生殖或發(fā)育毒性的材料、具有相關(guān)目標(biāo)人群如孕期婦女的器械和器械材料在生殖器官中有局部暴露的可能性的器械,應(yīng)評(píng)價(jià)生殖和發(fā)育毒性.備注持續(xù)與組織接觸的預(yù)期可降解的任何器械、器械組件或材料應(yīng)提供降解信息.如上述表1所述,建議在比GB/T16886.1-2021概述的圍之外的

39、更大圍中考慮急性全身毒性、亞慢性毒性和植入終點(diǎn).建議應(yīng)考慮在比GB/T16886.1-2021概述的圍更廣的器械/組織接觸圍中進(jìn)行刺激評(píng)價(jià).建議應(yīng)考慮在比GB/T16886.1-2021概述的圍更廣的器械/組織接觸圍中進(jìn)行遺傳毒,性評(píng)價(jià).此外,建議申請(qǐng)人考慮通過(guò)單獨(dú)評(píng)價(jià)來(lái)評(píng)價(jià)可能存在熱原的器械材料化學(xué)成分.認(rèn)為這種經(jīng)材料介導(dǎo)的熱原是GB/T16886.1-2021中急性全身毒性的子集合.但是,如果急性全身毒性或植入研究不包含定期溫度測(cè)定數(shù)據(jù)例如,最初3個(gè)小時(shí),每隔30分鐘進(jìn)行一次測(cè)定或未在合理的動(dòng)物模型中進(jìn)行該研究即,家兔,利用該研究數(shù)據(jù)來(lái)替代單獨(dú)進(jìn)行的熱原評(píng)價(jià)是不合理的.附件2生物學(xué)評(píng)價(jià)流程

40、圖附件3術(shù)語(yǔ)1 .風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定(Riskassessment):包括風(fēng)險(xiǎn)分析(系統(tǒng)運(yùn)用可獲得信息來(lái)識(shí)別危害并估計(jì)其風(fēng)險(xiǎn))和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)(將估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)和給定的風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)那么進(jìn)行比擬,以確定風(fēng)險(xiǎn)可接受性的過(guò)程)的全過(guò)程.2 .生物相容性(Biocompatibility):某一醫(yī)療器械或材料在特定應(yīng)用中具有適宜宿主反響的水平.3 .接觸(Contact):a.直接接觸(Directcontact):適用于與人體組織進(jìn)行物理接觸的器械或器械組件的術(shù)語(yǔ).b.間接接觸(Indirectcontact):適用于在液體或氣體與人體組織進(jìn)行物理接觸之前所流經(jīng)的器械或器械組件(在這種情況下,器械或器械組件本身不與人體組織發(fā)

41、生物理接觸)的術(shù)語(yǔ).c.不接觸(Non-contact):適用于不直接或間接與人體接觸(例如,獨(dú)立軟件或數(shù)據(jù)庫(kù))和適用于除確認(rèn)不與人體接觸外無(wú)需生物相容性信息的器械或器械組件的術(shù)語(yǔ).d.瞬時(shí)接觸(Transientcontact):適用于與人體組織發(fā)生極短暫接觸的器械或器械組件的術(shù)語(yǔ)(例如,使用不超過(guò)一分鐘的皮下注射針).4 .最終成品(Finalfinishedform):適用于經(jīng)歷所有為“待銷售器械進(jìn)行的制造工藝的器械或器械組件,包括包裝和滅菌(如適用).5 .材料(MateriaI):物質(zhì)或組成或制成物品的物質(zhì).6 .新型材料(NoveImateriaI):之前未在任何在中國(guó)合法銷售的醫(yī)

42、療器械中使用的材料.7 .降解(Degradation):器械分解,可能形成新的化學(xué)物質(zhì)或吸收材料,造成器械(器械功能)的機(jī)械特性和/或物理特性隨時(shí)間喪失.8 .可浸提物(Extractables):某一醫(yī)療器械或材料用浸提溶劑和/或在至少與預(yù)期臨床使用相同或更嚴(yán)格的條件下浸提時(shí),能釋放出的物質(zhì).9 .極限浸提(Exhaustiveextraction):隨后的浸提至浸提液中的可浸提物質(zhì)的量小于第一次浸提液中10%檢出量的浸提.10 .可濾瀝物(Leachables):醫(yī)療器械與水或使用中有關(guān)的液體作用時(shí),從該醫(yī)療器械釋放出的化學(xué)物質(zhì).11 .毒理學(xué)危害(Toxicologicalhazard

43、):某一化合物或材料導(dǎo)致不良生物學(xué)反響的潛能,考慮該反響的性質(zhì)和誘發(fā)反響所需的劑量.12 .毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)(Toxicologicalrisk):針對(duì)特定的接觸水平,發(fā)生特定程度不良反響的概率.13 .中毒(Toxic):造成損傷或死亡(特別是通過(guò)化學(xué)方法)的后果.14 .毒性(Toxicity):物質(zhì)引起中毒的程度.15 .體動(dòng)物研究(Invivoanimalstudy):設(shè)計(jì)旨在為器械平安性、用于生命系統(tǒng)的潛在性能和/或?qū)ζ餍档纳飳W(xué)反響提供初始信息的非臨床動(dòng)物研究.16 .申請(qǐng)人(Sponsor):制造商、提交者或申請(qǐng)者.編制說(shuō)明一、指導(dǎo)原那么制訂的目的1 .本指導(dǎo)原那么制訂的目的是為了能夠

44、滿足新法規(guī)、新標(biāo)準(zhǔn)的要求,并用于指導(dǎo)和規(guī)審查人員對(duì)與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng),同時(shí)也可用來(lái)指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫.2 .本指導(dǎo)原那么旨在讓技術(shù)審查人員在產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)時(shí)把握根本的要求尺度,以保證產(chǎn)品的生物平安性.二、指導(dǎo)原那么編制的依據(jù)一?醫(yī)療器械監(jiān)督治理?xiàng)l例?國(guó)務(wù)院令第680號(hào)二?醫(yī)療器械注冊(cè)治理方法?國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理總局令第4號(hào)三?關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證實(shí)文件格式的公告?國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理總局公告2021年第43號(hào)四關(guān)于印發(fā)?境第二類醫(yī)療器械注冊(cè)審批操作規(guī)的通知?食藥監(jiān)械管2021209號(hào)五關(guān)

45、于印發(fā)?醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知?國(guó)食藥監(jiān)械2007345號(hào)六YY/T0316-2021?醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)治理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用?七YY/T1512-2021?醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)治理過(guò)程中生物學(xué)評(píng)價(jià)的實(shí)施指南?八國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理部門發(fā)布的其他與醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)的規(guī)性文件三、本指導(dǎo)原那么文本結(jié)構(gòu)說(shuō)明本指導(dǎo)原那么將由正文和8個(gè)附件組成.附件的主要容為：附件1:生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn),建議納入的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn).附件2:生物學(xué)評(píng)價(jià)流程圖,闡述生物學(xué)評(píng)價(jià)的一般流程.附件3：術(shù)語(yǔ),本指導(dǎo)原那么中涉及的專業(yè)用詞的定義.附件4：用于生物相容性評(píng)價(jià)的器械主文件,建議納入到器械主文件中的信息.附件5:組

46、件和器械文件例如,將供試品與醫(yī)療器械成品進(jìn)行比擬或?qū)⒅霸谥袊?guó)合法上市的醫(yī)療器械與申報(bào)器械進(jìn)行比擬時(shí)所使用的文件例如.附件6：文獻(xiàn)檢索和篩選,建議文獻(xiàn)檢索和篩選的一般流程和文件格式.附件7生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告,建議實(shí)險(xiǎn)報(bào)告應(yīng)包含的信附件8：生物學(xué)評(píng)價(jià)總結(jié)表,建議用于注冊(cè)申報(bào)時(shí)提交的生物相容性信息概述的例如表.四、指導(dǎo)原那么中具體容的編寫考慮及說(shuō)明一本指導(dǎo)原那么適用于與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)的考慮,提出了醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的總那么.醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的重點(diǎn)將從簡(jiǎn)單項(xiàng)選擇擇哪些生物學(xué)試臉向綜合分析已有的信息,從而考慮選擇局部或全面豁免生物學(xué)試險(xiǎn)轉(zhuǎn)移,因此本指導(dǎo)原那么供申請(qǐng)人在準(zhǔn)備生物學(xué)

47、評(píng)價(jià)注冊(cè)資料和審評(píng)人員對(duì)注冊(cè)資料技術(shù)審評(píng)時(shí)參考.二本指導(dǎo)原那么的容重點(diǎn)參考美國(guó)FDA的指南文件UseofInternalionaIStandardISO10093-1,BiologicalevaluationofmedicaIdevices-Part1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess發(fā)布于2021年6月16日,同時(shí)結(jié)合關(guān)于印發(fā)?醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知?國(guó)食藥監(jiān)械2007345號(hào)和ISO109937：2021BiologicalevaluationofmedicaIdevicesPart1:Evaluationandt

48、estingwithinariskmanagementprocess中的相關(guān)容,力求使本指導(dǎo)原那么的評(píng)價(jià)理念接近于國(guó)際上目前關(guān)于醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的熟悉.三有關(guān)潛在風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別在正文中刪減的一些舉例在編制說(shuō)明中給出,以幫助對(duì)正文的理解.潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)將不僅包括化學(xué)毒性,也包括可能造成不良組織反響的物理特性.這些物理特性包括表面性能、周圍組織受力如機(jī)械力、熱力、電磁力、幾何構(gòu)造和顆粒物等.此外,制造和工藝參數(shù)的改變可能對(duì)生物相容性造成影響.例如,植入器械的初始工藝可能包括將器械置于酸浴中,以便于對(duì)植入物外表進(jìn)行鈍化處理.如果改變此鈍化工藝,消除酸浴,以便采用其它方法對(duì)外表進(jìn)行鈍化處理,那

49、么,消除酸浴可能意外造成熱原物質(zhì)消除程度降低,從而在植入器械后引發(fā)熱原反響發(fā)熱.其它可能影響生物相容性的常見(jiàn)改變是變更樹(shù)脂供給商.例如,如果新的樹(shù)脂供給商未去除所有加工溶劑其中一些可能是的有毒化合物,如甲醛,跟利用原始樹(shù)脂制造的器械相比,制造出的最終器械可能產(chǎn)生未知毒性例如,細(xì)胞毒性、刺激、致敏、遺傳毒性.潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的信息來(lái)源包括但不限于制造商之前使用相同材料的經(jīng)臉,最好在相同或相似的解剖位置；由其他制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已報(bào)道的經(jīng)驗(yàn)；由材料供給商提供的信息；最終成品器械的化學(xué)分析或外表分析以及公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn).在特定情況下,如上市后監(jiān)管信息等臨床經(jīng)驗(yàn)可用于提供信息.例如,在有限時(shí)間,患者關(guān)于與皮膚接觸器械的經(jīng)臉包括關(guān)于可能發(fā)生刺激或致敏的信息可能有助于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定.當(dāng)利用特定器械的經(jīng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)用于新器械申報(bào)時(shí),了解如何將供試器械與研究器械進(jìn)行比擬至關(guān)重要.通常,供試器械與研究器械越相似包括其預(yù)期用途,風(fēng)險(xiǎn)信息可能越適用.例如,對(duì)于由某種聚合物組成的血管導(dǎo)管,引用血液接觸器械中相同聚合物的經(jīng)臉將比僅接觸粘膜的器械中使用類似聚合物的經(jīng)驗(yàn)更適用.類似地,使用相同配方和加工制成的器械組件的經(jīng)驗(yàn)例如