1、附件1醫(yī)療器械生物學評價指導原那么第1局部：總那么(征求意見稿)一、前言本指導原那么的制定,旨在指導醫(yī)療器械行業(yè)對與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械進行合理充分的生物學評價,以確定人體與器械部件材料接觸是否會產(chǎn)生毒性.本指導原那么主要依據(jù)GB/T16886系列標準,參考美國FDA的指南文件,結合關于印發(fā)?醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知?進行編寫.GB/T16886系列標準是等同轉化國際標準化組織(ISO)制定的醫(yī)療器械生物學評價標準(ISO10993)系列標準.該系列標準的第1局部?醫(yī)療器械的生物學評價第1局部：風險治理過程中的評價與試臉?為醫(yī)療器械的生物學評價提供了一個框架,也可用于指導生物

2、學試驗的選擇.現(xiàn)行的GB/T16886.1-2021標準,已將重點從如何執(zhí)行生物學試臉轉變?yōu)橥ㄟ^現(xiàn)有信息分析的方法來確定是否需要進行生物學試驗.醫(yī)療器械的生物學評價應著眼于優(yōu)先通過化學成分的分析和采用體外模型的方法,使試臉動物的數(shù)量和接觸情況最小化.醫(yī)療器械的生物學評價,應提供最終使用狀態(tài)器械的生物相容性信息,這些信息可以通過風險治理過程或生物相容性測試使用體外和體模型和/或充足的化學表征結合補充的生物相容性信息獲得,信息應能充分揭示器械生物相容性的風險.本指導原那么提供了與使用GB/T16886.1?醫(yī)療器械生物學評價第1局部：風險治理過程中的評價與試臉?相關的更多信息,以支持醫(yī)療器械的注冊

3、申請.本指導原那么將由正文和8個附件組成：附件1:生物學評價終點附件2：生物學評價流程圖附件3：術語附件4：用于生物相容性評價的器械主文件附件5:組件和器械文件例如附件6：文獻檢索和篩選附件7：生物學試臉報告附件8：生物學評價總結表本指導原那么及其附件僅適用于對與人體直接或間接接觸的無菌或未滅菌醫(yī)療器械進行生物學評價.對于特定類型器械應遵循更具有器械針對性的標準,如牙科器械應考慮YY/T0127口腔醫(yī)療器械生物學評價；反之,一些針對特定器械的指導原那么包含了與生物相容性評價相關的建議,應結合GB/T16886.1進行考慮,例如血液透析器.對于藥械組合器械,除了遵循本指導原那么的一般原那么,可能

4、還需要進行附加或改進試臉.例如,生物制劑的樣品制備和測試可能取決于生物制劑類型和評估的終點,而針對生物制品或藥物的生物相容性評價的具體容不在本指導原那么的圍之.由于GB/T16886系列標準包括可用于多種用途的通用方法,并且,在某些情況下,不包含可接受準那么或不對結果進行評價,因此,建議提供完整的生物學試險的測試報告.GB/T16886系列標準或其他生物相容性標準發(fā)生修訂且造本錢指導原那么中的建議出現(xiàn)重大變更時,應酌情對本指導原那么進行更新.本指導原那么是供申請人和審評機構使用的指導文件,不涉及注冊審批等行政事項,亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行.應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原那么.二、生物學評價的

5、根本要求在對新器械進行評價時,如果器械不與組織直接或間接接觸,申請人應明確聲明,且無需提供進一步的生物相容性信息.對與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械進行生物學評價,應遵循以下根本要求：器械制造材料的選擇及其生物相容性評價應首先考慮直接或間接組織接觸的可能性以及任何關于器械制造的有用信息例如,每項組件材料的化學配方,包括粘合劑、和疑似雜質、以及與加工相關的成分.對于由納米材料組成、包含納米材料或會生成納米材料的醫(yī)療器械,由于納米材料潛在的特有性質,可能需要對其生物學評價進行特殊考慮.另夕卜,直接或間接接觸醫(yī)療器械的包裝材料可能將化學物轉移到醫(yī)療器械上,然后間接轉移給患者或者臨床醫(yī)生.因此,醫(yī)療器械

6、的生物學評價還應關注產(chǎn)品的包裝材料可能引起的風險.應考慮制造材料、成品、可能瀝濾的化學物質或降解產(chǎn)物與器械總體毒理學評價的相關性.如有證據(jù)顯示,特定的物理特性對生物相容性有影響,還應關注產(chǎn)品的物理特性.應關注的物理特性包括但不限于孔隙率、粒徑、形狀和外表形態(tài).與生物相容性評價相關的終點應考慮醫(yī)療器械與人體接觸的性質、程度、頻次、時間和條件.可利用該原那么對器械進行分類,以便于在總體生物相容性評價中選擇合理的終點.境申請人提供的醫(yī)療器械生物學評價報告中含有的生物學試臉報告應由具有相應生物學試臉資質的檢測機構出具；境外申請人提供的醫(yī)療器械生物學評價報告中含有生物學試驗報告的,企業(yè)應提供生物學試驗室

7、所在國的GLP證實.應提供完整的試臉數(shù)據(jù),且此數(shù)據(jù)可用于獨立做出結論.申請人應在醫(yī)療器械的整個生命周期評估其生物平安性.對于可重復使用的產(chǎn)品,應對其最大臉證處理周期數(shù)的生物平安性進行評估.如果器械的化學成分、制造工藝、物理結構如大小、幾何構型、外表特性、預期用途或初級包裝發(fā)生任何變更,應針對生物相容性是否發(fā)生變化以及是否需要進行額外生物相容性試驗的情況進行評價.在評價器械改進情況時,如果改進不會變更任何與組織直接或間接接觸的組件,申請人應明確聲明,且無需提供進一步的生物相容性信息.但是,如果變更會對其他未經(jīng)變更的、與組織直接或間接接觸的器械部件造成影響,應進行生物相容性評價以確定變更可能造成的

8、影響.例如,如果新增不與組織接觸的部組件,但是,需要通過加熱使其與其它患者接觸的組件相連,那么在加熱時,可能影響與患者接觸的組件,從而生物相容性也會受到影響,應進行評價.8.在根據(jù)本指導原那么進行生物學評價時,應聯(lián)合考慮其他非臨床研究、臨床研究和上市后經(jīng)險信息,以整合所有有用的相關信息進行平安性評估.三、生物學評價的風險治理根據(jù)GB/T16886.1標準所述,應在風險治理過程中對醫(yī)療器械或該醫(yī)療器械的材料組成進行生物學評價.在這一過程中,首先對器械進行評價,包括材料組成、制造工藝、器械的臨床使用包括預期解剖位置和接觸頻次和時間,以識別生物相容性方面的潛在風險.此類風險可能包括化學毒性、針對器械

9、的物理特性產(chǎn)生無法接受的生物學反響、改變器械物理化學性能并可能造成生物相容性反響發(fā)生變化的制造和工藝方面.一旦識別出風險,申請人應評價針對這些風險可使用哪些信息,并識別出存在的知識缺口.考慮到潛在的生物學影響,應制定一項方案,通過生物相容性試臉或可合理解決風險的其它評價來應對知識缺口問題.應在合理的受益-風險背景下考慮對總體生物相容性評價做出解釋.潛在風險的識別潛在生物相容性風險的評價將不僅包括化學毒性,也包括可能造成不良組織反響的物理特性.這些物理特性包括外表性能、周圍組織受力如機械力、熱力、電磁力、幾何構造和顆粒物等.此外,制造和工藝參數(shù)的改變可能對生物相容性造成影響.潛在生物相容性風險的

10、信息來源包括但不限于制造商之前使用相同材料的經(jīng)驗,最好在相同或相似的解剖位置；由其他制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已報道的經(jīng)臉；由材料供給商提供的信息；最終成品器械的化學分析或外表分析以及公開發(fā)表的文獻.在特定情況下,如上市后監(jiān)管信息等臨床經(jīng)臉可用于提供信息.當利用特定器械的經(jīng)驗數(shù)據(jù)用于新器械申報時,了解如何將供試器械與經(jīng)驗證的器械進行比擬至關重要.通常,供試器械與經(jīng)臉證的器械越相似包括其預期用途,風險信息可能越適用.在特定情況下,申請人可能方案使用存在毒性但是可用于最終用途的材料.在這種情況下,風險評定應考慮預期使用本產(chǎn)品的人群例如,用于臨床醫(yī)生的防護面罩或預期利用本產(chǎn)品進行治療的

11、人群,并且,包括使用選定材料的潛在優(yōu)勢的討論和已考慮的潛在風險消減舉措例如,氣密封等.對器械最終產(chǎn)品中所使用的材料進行化學分析能夠提供大量信息.進行化學分析可能特別有助于證實之前經(jīng)批準的醫(yī)療器械的化學毒性與正接受審評的器械之間存在的相關性.例如,在某些情況下,利用化學分析能夠證實生物相容性浸提物中的浸提物和可溶出物未發(fā)生變化,因此,無需利用該類溶劑額外進行生物相容性試臉.此外,可利用化學分析來評價從器械中洗脫出的化學制品的毒理學風險.最后,可能存在利用現(xiàn)有信息無法解決的潛在危害.在特定情況下,如在標準配方中增加新化學制品,由于材料和新增化學制品之間可能發(fā)生相互作用,因此,新增化學制品和原始材料

12、單獨的毒性信息可能是不充分的.因此,風險評定應考慮關于新增材料、根底材料以及兩者之間的化學相互作用所了解的信息.生物相容性評價是成品醫(yī)療器械的一項評價,在適當情況下,對于滅菌產(chǎn)品,應考慮將滅菌后的產(chǎn)品作為最終成品；對于器械組件組合可能掩蓋或使生物相容性評價之間的相互作用變得復雜化時,應考慮器械組件和組件之間可能發(fā)生的任何生物相容性方面的相互作用.風險評定風險評定應對器械的最終產(chǎn)品進行評價.因此,風險評定不僅應評價器械中所使用的材料,也應評價材料的工藝、制造方法包括滅菌工藝以及在過程中所使用的制造輔助工具的任何殘留物.風險評定應考慮器械申報的臨床使用情況,包括解剖定位、接觸時間和預期使用人群.在

13、評價潛在接觸時間的過程中,也應考慮器械的哪種材料組件可能與組織直接或間接接觸,并且,是否為一次性接觸或持久接觸或存在累積效應的間歇性接觸.對醫(yī)療器械進行生物學評價,以確定因器械組件材料與人體接觸引起的任何潛在不良生物學反響的可接受性.器械材料不應直接例如通過外表結合化學物質或物理特性或通過釋放其材料成分：1產(chǎn)生不良局部或全身反響；2存在致癌性；或3產(chǎn)生不良生殖和/或發(fā)育毒性,除非,經(jīng)確定,使用該材料的優(yōu)勢大于不良生物學反響相關的風險.因此,要求利用全身分析的信息對任何預期用于人體的新器械進行評價,以保證最終成品器械所提供的收益超過在預期持續(xù)時間使用器械材料和在暴露組織或組織上使用器械所引起的任

14、何潛在風險.在為醫(yī)療器械的評價選擇合理的生物學終點時,應考慮如附件1中所述的器械材料化學表征和性質,與人體接觸的程度、頻次和時間即,預期使用.總之,應考慮的生物學終點包括：體外細胞毒性；急性、亞急性、亞慢性和慢性全身毒性；刺激性;致敏；血液相容性；植入后局部組織反響；遺傳毒性；致癌性；生殖毒性,包括：發(fā)育影響.但是,根據(jù)器械的物理性質例如,外表形貌學、器械幾何構造、器械的預期用途、目標人群、和/或與人體接觸的性質,并非需要對所有生物相容性終點進行試臉.相反,在附件1中識別出的生物相容性終點可能缺乏以證實特定器械的生物相容性例如,包含亞微米級或納米級組件的器械.此外,應考慮器械生物相容性終點如神

15、經(jīng)毒性和免疫毒性,在傳統(tǒng)生物相容性研究中未對與植入位置或毒性問題相關的局部毒性或末梢器官毒性進行評價.新器械的特殊臨床使用和在制造過程中所使用的材料將指導選擇合理的生物相容性評價.在可能的情況下,針對器械的指導性文件將包括需要在生物相容性評價背景下進行考慮的其它平安性評價.一些器械由在公開發(fā)表文獻中對物理化學性能進行充分描述和/或在國合法銷售的醫(yī)療器械中具有較長的平安應用史的材料制成.對于本指導原那么附件1中的評價終點,或許無需對全部或局部推薦的生物相容性終點進行試驗.申請人也應利用現(xiàn)有市場應用中的信息來支持確立器械生物相容性的原理.參考本指導原那么第四局部中現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息的評價局部,以獲取如

16、何使用先前信息來替代新試臉的額外信息.同時,參見附件5,組件和器械文件例如,以獲取與合法銷售器械進行比擬的額外信息.四、生物學評價過程一產(chǎn)品與人體的接觸描述申請人應對申報器械在臨床使用中與人體的接觸情況進行清楚的描述,包括預期的解剖位置、接觸時間和頻次以及預期使用人群等.如附件1中所述,器械與人體的接觸情況對于生物學評價終點的選擇是非常重要的.器械與人體的接觸情況的指南可參考GB/T16886.1中第5章的容.二化學評價和物理評價如前所述,醫(yī)療器械潛在的生物學風險不僅包括化學毒性,也包括可能造成不良組織反響的物理特性.因此,根據(jù)器械與人體的接觸時間和接觸性質對醫(yī)療器械的平安性進行評價時,應了解

17、人體與醫(yī)療器械的全部接觸情況,包括器械中所含的所有化學實體和器械的外表和幾何特性.器械所需的物理或化學表征程度取決于對材料配方的了解程度、存在的非臨床和臨床平安性和毒理學數(shù)據(jù)以及醫(yī)療器械與人體接觸的性質和持續(xù)時間.針對植入的醫(yī)療器械或與血液接觸的醫(yī)療器械可能需要一些物理表征信息.如果進行材料物理表征,那么應根據(jù)GB/T16886.19進行.對于與患者接觸局部可能含有有毒化學物質的器械,平安性評價應包括化學風險即毒理學關注點的水平和接觸類型和時間.1 .在下述情況下,可能要求提供額外的化學信息：1對于由之前從未在中國合法銷售的醫(yī)療器械中使用的新材料制成的器械,可能必須提供毒理學信息即,文獻數(shù)據(jù)、

18、最終器械的額外生物相容性試臉或關注化學物質的毒性試驗,因此,可對新材料進行完整毒性評價.或許不必將毒性評價局限于由GB/T16886.1為特定接觸類型和時間而識別出的終點.為更充分地評價可能引起罕見毒理學問題的新材料,建議獲取額外毒物學信息來補充根據(jù)GB/T16886.1提供的信息,從而更充分了解新材料的毒理學風險,以保證這些材料在醫(yī)療器械中使用的平安性.2對于利用新的化學物質來修改材料配方或器械制造工藝例如,外表活性劑、抗氧化劑、可塑劑的產(chǎn)品而可能必須提供毒理學信息即純度和雜質信息、文獻數(shù)據(jù)或針對所關注的化學物質進行的額外毒性試驗來解決GB/T16886.1為相關接觸類型和時間所識別出的生物

19、學評價終點.3對于含毒性的化學物質的器械例如,在藥械組合產(chǎn)品中使用的藥物或生物制劑,采取傳統(tǒng)的生物相容性試臉可能無法消減醫(yī)療器械最終產(chǎn)品的毒理學風險.例如,通過化學表征和文獻回憶可能更好地對遺傳毒性、致癌性和發(fā)育毒性終點進行評價.因此,在這些特殊情況下,可能必須使用化學表征數(shù)據(jù)和文獻中的毒理學信息來支持風險評定.4對于由隨時間變化的材料制成的器械例如,藥械組合產(chǎn)品、可原位吸收或降解的材料,僅利用所制造器械的生物相容性信息來預測器械在植入壽命中的毒性可能是不適宜的.因此,可能必須使用化學表征數(shù)據(jù)和文獻中的毒理學信息來支持風險評定.5對于某些在生物相容性研究中觀察到非預期結果的器械,可能必須使用額

20、外化學表征數(shù)據(jù)和文獻中的毒理學信息來確定毒性原因以及是否需要通過采取額外消減舉措來降低風險.6對于某些器械,如果提供的具有“長期平安應用史的制造材料的證據(jù)缺乏以解釋配方添加劑以及制造方法和條件對醫(yī)療器械最終產(chǎn)品生物相容性的影響,可能必須使用化學表征數(shù)據(jù)和文獻中的毒理學信息來支持風險評定.2 .器械或器械組件的化學信息應包含下述描述性信息：1通過通用名、化學名稱、化學摘要注冊CAS號和商標名對化學品進行識別.2如的化學品的成分、配方和分子量、結構信息以及制造和純度信息,如制造工藝的詳細描述包括所使用的物質、合成使用量、以及反響條件、化學品標準、多批化學品的分析、以及主要雜質的鑒另曙3以器械成分占

21、器械總量例如,口g的重量百分數(shù)形式表示的每種化學品在配方中的具體量.如果無法獲取該信息例如,通過材料供給商,利用最差的估計方法進行風險評定是可接受的.例如,一種可能的假設是在最終器械配方中使用100%的材料例如,樹脂球為關注的化學品即,所提供材料中的任何化學成分.4通過器械名稱、制造商和注冊證號來識別的任何在中國銷售的其他器械的等同性,包括與組織直接或間接接觸的之前使用的化學物以及使用的成分和數(shù)量的比擬性信息.該信息通常僅適用于由相同制造商所制造的成分.如果無法獲取關于成分化學物質的等同性和數(shù)量的信息例如,通過材料供給商,使用極性溶劑例如,水、0.9%生理鹽水、半極性溶劑例如,異丙醇、乙醇、酒

22、精/水和非極性溶劑例如,己烷生成的器械浸提液的化學表征可能足以支持器械的生物相容性評價.溶劑的選擇取決于器械材料并應進行論證.另外,浸提條件即溶劑、溫度和時間不應破壞器械完整性.此外,評價患者與器械或器械組件的接觸情況應提供下述接觸信息:5針對患者直接或間接接觸的每種化學物質包括任何相關雜質的暴露評價.如果可能存在重復劑量,應納入患者接觸量計算的考慮圍.這包括能夠在器械外表或部移動的化學物質.如果需要通過試驗來評價化學物質是否在器械中發(fā)生遷移,可利用前述用于洗脫的化學表征試險方法進行試驗.針對此試臉來提供試驗報告包括試臉條件的詳細信息以確認化學物質在預期使用條件下是穩(wěn)定的.如在風險評定中所討論

23、的,描述性信息或許足以替代任何新試驗.不管是由于器械組件中的化學物質與身體隔絕而與組織無直接或間接接觸,還是基于上述試臉結果,如果這些信息證實器械或器械組件中的化學物質不存在毒性問題,那么無需提供進一步信息.如果上述信息暗示患者與器械或器械組件中的化學物質接觸,應提供下述毒理學信息：6利用文獻中的毒性信息和申請人根據(jù)所有的毒性反應生成的任何可獲得的、未發(fā)表的數(shù)據(jù),對每個化學實體進行安全性評價.在無法通過文獻、供給商和/或之前申請的醫(yī)療器械獲取用于化學實體的全部毒理學特征的情況下,除非提供科學原理來解釋為何無需進行額外試驗,否那么,可能需要對化學實體進行整套毒性試驗即在附件1中概述的試臉以外的試

24、臉,包括但不限于遺傳毒性、生殖和發(fā)育毒性和致癌性.毒理學關注水平應依據(jù)患者與化學實體的接觸情況和可用的毒理學數(shù)據(jù).一種評價方法是考慮患者與器械或器械組件的全部接觸情況與毒量或可能存在毒量的關系.如果可用的毒性信息說明即使釋放出所有化學物質也不會引起毒性問題即接觸量低于存在產(chǎn)生毒性問題的接觸量,那么無需獲取進一步信息.但是,如果在釋放所有化學物質后產(chǎn)生潛在毒性問題,將需要獲取進一步信息來確定釋放了多少化學物質以及體化學物質的歸屬.具體來說,應提供下述信息：7用于證實患者在30天或在臨床使用和平安界限圍可能發(fā)生的最差情況下可能接觸例如,釋放量的化學物質量的數(shù)據(jù).8如果數(shù)據(jù)指示患者將與化學物質例如,

25、通過洗脫接觸,可能必須在臨床相關動物模型中對器械上的化學物質的歸屬進行評價,以評價排泄時間,并進行藥代動力學分析例如,吸收、分布、代和排泄ADMEo三現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息的評價為減少不必要的試驗包括動物研究,建議申請人在進行醫(yī)療器械的生物學評價時考慮所有有用的相關信息.在適當情況下,申請人所考慮的信息可能包含以下方面：1 .已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械：已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械材料的經(jīng)驗例如,前代器械、經(jīng)批準第三類器械、等同器械,同樣可作為在風險評定中進行考慮的問題.當申請人能夠擁有其本身的經(jīng)臉而不是由其它制造商或供給商提供的經(jīng)臉可能不清楚器械的制造和加工過程,這些信息可能更有意義.申請人應在其風險

26、評定中明確如何利用已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械來識別潛在風險和/或消減所識別出的風險.當參考已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械時,包括提交醫(yī)療器械注冊證編號以及所提交的特定檢測報告或數(shù)據(jù)的參考文獻時如適用,申請人應進行明確說明.申請人也應將申報器械材料與已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械材料進行明確比擬.利用附件5中所提供的文件示例來提供這種比擬可能是有用的.2 .醫(yī)療器械標準：針對特定醫(yī)療器械類型或材料的標準在指示風險評定方面是有用的；但是,利用標準的程度可能取決于標準的特異性和/或特定材料.在理想情況下,標準應具有足夠特異性,能夠提供與材料風險相關的有用信息.確定基體材料成分的標準也可以作為將材料特征整合到

27、風險評定的起點來提供信息.鑒于制造和加工過程可能對整合到最終醫(yī)療器械中的聚合物所產(chǎn)生的影響,使用材料標準可能缺乏以識別出由聚合物制成器械的生物相容性風險.3 .文獻和其它公開信息：申請人應審核所有有用的毒性方面的文獻和其它公共信息,以決定其醫(yī)療器械制造所用材料的毒性風險.如果無法獲取用于對復合物平安性進行評價的數(shù)據(jù),那么,可利用毒理學關注閾值TTC來評價局部生物相容性終點.申請人應評審有用文獻和其他公共信息,以識別出與使用其器械相關的特殊風險和可能的風險消減舉措.申請人應選擇通過哪些文獻和其他公共信息來提示其進行風險評定；應在評價信息與特定醫(yī)療器械相關程度的前提下,對所有有用信息進行考慮.此外

28、,當對與特殊器械材料相關的有用文獻進行考慮時,申請人也應評價該信息是否與醫(yī)療器械的制造和加工相關.同樣,當材料或供給商發(fā)生變更時,如臨床資料等文獻或其它公共信息的相關程度會降低.這些變更可能影響醫(yī)療器械的平安性或有效性并在提交的任何風險評定中進行適當考慮.如果目前已有發(fā)表的文獻可用于支持省略某項生物相容性試驗,應遞交與申報器械使用相比的文獻中報告的暴露劑量、途徑和頻次的適用性.此外,盡管文獻可能適用于對某個生物相容性終點進行評價,該文獻可能不適用于豁免進行所有生物相容性試驗.4 .臨床經(jīng)驗：應在器械的總體受益-風險預測條件下考慮臨床經(jīng)臉,通過器械數(shù)據(jù)的總體可用情況可推測更需要進行哪項試驗,或者

29、,是否需要進行全部試臉.通常,臨床研究在識別生物相容性關注問題方面并不敏感.可能無法識別出由非生物相容性材料引起的臨床病癥或亞臨床病癥,或者,這些病癥可能無法與疾病狀態(tài)進行區(qū)分,因此,無法通過臨床資料進行生物相容性評價.臨床研究經(jīng)驗同樣可能指示為下一代器械進行生物相容性評價.但是,也存在無法找到可用于提供相關生物相容性信息的臨床經(jīng)驗的情況.5 .動物研究經(jīng)臉：醫(yī)療器械最終產(chǎn)品的體動物研究數(shù)據(jù)可用于替代一些生物相容性試驗.如果研究旨在包括對生物相容性終點進行評價,可使用相關動物模型中所進行的試臉.這些研究應評價植入到臨床相關植入部位中的供試品所引起的生物學反應.如果動物研究數(shù)據(jù)例如,組織學、尸體

30、剖檢識別出了不良生物學反響,或許會批準進行一些額外的生物相容性試驗.動物研究經(jīng)驗可能預示需要對新一代器械進行生物相容性評價.但是,同樣在某些情況下,未發(fā)現(xiàn)有用的動物研究數(shù)據(jù),因此,無法提供相關的生物相容性信息.四生物學評價終點與GB/T16886.1-2021相似,本指導原那么也采用表格矩陣的形式概括為生物學反響評價提出的建議.本指導原那么認同GB/T16886.1中已確立的用于識別接觸性質和接觸時間的框架例如,重復使用的累積效應.但是,對于GB/T16886.1標準中識別出的評價終點進行了幾項修改,其原因如附件1所示.本表格中的一些終點慢性毒性、致癌性、生殖/發(fā)育毒性和降解性并未作為單獨一列

31、引入到GB/T16886.1-2021的附件A中,而是納入到上一版GB/T16886.1中.此外,為由材料介導的熱原增加一列,該列作為GB/T16886.1-2021中急性全身毒性的子集合.附件2是生物相容性評價流程圖,該流程圖解釋了何時需要進行額外生物相容性評價.如果使用新型材料或新的制造工藝即之前尚未在具有相同接觸類型和接觸時間、在中國境合法銷售的醫(yī)療器械中使用的材料或工藝,超出GB/T16886.1中推薦評價圍的其它評價可能需要對生物相容性特征進行完整描述.如果器械具有多種接觸類型,申請人應該納入信息以解決為器械識別出的每種接觸類型,即使在整個生物相容性評價中可能不必為每種接觸類型進行試

32、驗.如附件1和附件5中所述,申請人應對每項生物相容性終點進行評價,并評價是否需要進行額外試臉.矩陣中包含的所有生物學反響不可能與所有器械相關.因此,修改后的矩陣僅是為選擇進行考慮的終點的一個框架,并非規(guī)定生物相容性試臉的清單.應在為附件1中識別出的每項終點進行申報的文件中納入支持采用之前收集的信息來替代額外生物相容性試臉的科學依據(jù).在為所有醫(yī)療器械進行申報的過程中,并非始終需要化學配方和加工信息；但是,該信息可能有助于申請人為支持豁免為任何推薦終點進行試臉來提供依據(jù).GB/T16886.1-2021,4.1節(jié)指出評價可能包括相關的臨床前和臨床經(jīng)驗研究以及實際試驗.采用這樣的評價,如果材料與設計

33、中器械在規(guī)定的使用途徑和物理形態(tài)具有可證實的平安應用史,即可得出無需進行試驗的結論.為決定無需進行額外的生物相容性試臉,申請人應提供證據(jù)來證實,每種材料與組織接觸的類型和時間、其外形、配方、工藝、成分相互作用和儲存條件與競爭器械使用的材料相同,或與申報器械相比,可證實競爭器械是“最差情況.如有差異,應對差異進行解釋,并證實之前的數(shù)據(jù)如何適用于支持醫(yī)療器械最終產(chǎn)品的生物相容性評價.如果為這些研究收集的數(shù)據(jù)中不存在特定的生物相容性終點,體動物研究數(shù)據(jù)和/或臨床資料的使用可能存在局限性.五、生物學評價數(shù)據(jù)的提交和解釋建議在申報資料中生物學評價章節(jié)的起始局部提供器械的風險評定.根據(jù)上述考前須知,申請人

34、應清楚概括其與風險評定相關的結論并解釋所識別出的生物相容性風險和用于消減所識別出風險的有用信息之前的相關性,并識別任何仍存在的知識缺口.申請人應識別任何生物相容性試臉或其它執(zhí)行用于消減任何剩余風險的評價.申請人也應解釋在其生物相容性試臉或其他評價中識別出的任何毒性和不良反響.作為風險評定的組成局部,申請人應對任何其它可提供額外解釋的有用信息進行討論如體動物研究結果.一般來說,應在考慮器械預期用途的情況下,作為整體受益-風險評定的組成局部,對生物相容性試臉確定的潛在毒性進行評價.在生物相容性評價過程中,如果根據(jù)GB/T16886.18?醫(yī)療器械的生物學評價第18局部：材料的化學表征?或GB/T1

35、6886.19?醫(yī)療器械的生物學評價第19局部：材料的物理化學、形態(tài)學和形貌學表征?進行化學表征試臉,了解這些標準僅包含與多種分析技術相關的一般信息而不含有可接受準那么至關重要.因此,為支持符合性聲明,作為用于支持這些標準使用的補充信息的局部容,建議在提交的結果中提供用于選定方法和方案的原理,因此,能夠評價所獲取的信息是否將為申報的器械的生物相容性提供支持.附件8對生物相容性風險評定總結表進行了舉例說明.申請人可能發(fā)現(xiàn)在進行器械生物相容性風險評定時,利用這種方法和格式是有用的.審評部門將在總體生物相容性評價中對風險評定進行評審,并決定風險、消減舉措和生物相容性試臉或其它信息是否適用于支持醫(yī)療器

36、械的生物相容性.附件1生物學評價終點下述為用于進行生物相容性評價的框架而不是試臉清單.針對特定醫(yī)療器械,要求對不同的生物學終點進行評價,包括附加終點或比適用終點更少的終點.如果不清楚器械的類別,建議查閱特定器械指導原那么或聯(lián)系適宜的審核部門以獲取更多信息.表1生物相容性評價終點醫(yī)療器械分類生物學影響人體接觸性質接觸時間細胞毒性致敏刺激或皮反響急性全身毒性材料介導的致熱源性亞急性/亞慢性毒性基因毒性植入血液相容性慢性毒性致癌性生殖/發(fā)育毒性#降解性分類接觸A一短期W24hB一長期024h30dC一持久30d外表器械完整皮膚AXXXBXXXcXXX黏膜AXXXBXXX0000cXXX00XX00破

37、損或損傷外表AXXX00BXXX0000CXXX00XX000外部接入器械血路,間接AXXXX0XBXXXX00XCXX0X0XX0X00組織7骨/牙本質AXXX00BXXXX0XXXcXXXX0XXX00循環(huán)血液AXXXX00XBXXXX0XXXXcXXXX0XXXX00醫(yī)療器械分類生物學影響人體接觸性質接觸時間細胞毒性致敏刺激或皮反響急性全身毒性材料介導的致熱源性亞急性/亞慢性毒性基因毒性植入血液相容性慢性毒性致癌性生殖/發(fā)育毒性#降解性分類接觸A一短期W24hB一長期024h30dC一持久30d植入器械組織7骨AXXX00BXXXX0XXXcXXXX0XXX00血液AXXXX00XXBX

38、XXX0XXXXcXXXX0XXXX00X代表GB/T16886.1-2021推薦考慮的終點0代表額外推薦考慮的終點備注*應在生物學平安性評價中,利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)、通過額外特定終點試臉或針對為何無需對終點進行額外評價的原理來解決所有X和0.備注的組織包括組織液和皮下間隙.備注.適用于所有的在體外循環(huán)中使用的器械.備注表示對于新材料、具有生殖或發(fā)育毒性的材料、具有相關目標人群如孕期婦女的器械和器械材料在生殖器官中有局部暴露的可能性的器械,應評價生殖和發(fā)育毒性.備注持續(xù)與組織接觸的預期可降解的任何器械、器械組件或材料應提供降解信息.如上述表1所述,建議在比GB/T16886.1-2021概述的圍之外的

39、更大圍中考慮急性全身毒性、亞慢性毒性和植入終點.建議應考慮在比GB/T16886.1-2021概述的圍更廣的器械/組織接觸圍中進行刺激評價.建議應考慮在比GB/T16886.1-2021概述的圍更廣的器械/組織接觸圍中進行遺傳毒,性評價.此外,建議申請人考慮通過單獨評價來評價可能存在熱原的器械材料化學成分.認為這種經(jīng)材料介導的熱原是GB/T16886.1-2021中急性全身毒性的子集合.但是,如果急性全身毒性或植入研究不包含定期溫度測定數(shù)據(jù)例如,最初3個小時,每隔30分鐘進行一次測定或未在合理的動物模型中進行該研究即,家兔,利用該研究數(shù)據(jù)來替代單獨進行的熱原評價是不合理的.附件2生物學評價流程

40、圖附件3術語1 .風險評定(Riskassessment):包括風險分析(系統(tǒng)運用可獲得信息來識別危害并估計其風險)和風險評價(將估計的風險和給定的風險準那么進行比擬,以確定風險可接受性的過程)的全過程.2 .生物相容性(Biocompatibility):某一醫(yī)療器械或材料在特定應用中具有適宜宿主反響的水平.3 .接觸(Contact):a.直接接觸(Directcontact):適用于與人體組織進行物理接觸的器械或器械組件的術語.b.間接接觸(Indirectcontact):適用于在液體或氣體與人體組織進行物理接觸之前所流經(jīng)的器械或器械組件(在這種情況下,器械或器械組件本身不與人體組織發(fā)

41、生物理接觸)的術語.c.不接觸(Non-contact):適用于不直接或間接與人體接觸(例如,獨立軟件或數(shù)據(jù)庫)和適用于除確認不與人體接觸外無需生物相容性信息的器械或器械組件的術語.d.瞬時接觸(Transientcontact):適用于與人體組織發(fā)生極短暫接觸的器械或器械組件的術語(例如,使用不超過一分鐘的皮下注射針).4 .最終成品(Finalfinishedform):適用于經(jīng)歷所有為“待銷售器械進行的制造工藝的器械或器械組件,包括包裝和滅菌(如適用).5 .材料(MateriaI):物質或組成或制成物品的物質.6 .新型材料(NoveImateriaI):之前未在任何在中國合法銷售的醫(yī)

42、療器械中使用的材料.7 .降解(Degradation):器械分解,可能形成新的化學物質或吸收材料,造成器械(器械功能)的機械特性和/或物理特性隨時間喪失.8 .可浸提物(Extractables):某一醫(yī)療器械或材料用浸提溶劑和/或在至少與預期臨床使用相同或更嚴格的條件下浸提時,能釋放出的物質.9 .極限浸提(Exhaustiveextraction):隨后的浸提至浸提液中的可浸提物質的量小于第一次浸提液中10%檢出量的浸提.10 .可濾瀝物(Leachables):醫(yī)療器械與水或使用中有關的液體作用時,從該醫(yī)療器械釋放出的化學物質.11 .毒理學危害(Toxicologicalhazard

43、):某一化合物或材料導致不良生物學反響的潛能,考慮該反響的性質和誘發(fā)反響所需的劑量.12 .毒理學風險(Toxicologicalrisk):針對特定的接觸水平,發(fā)生特定程度不良反響的概率.13 .中毒(Toxic):造成損傷或死亡(特別是通過化學方法)的后果.14 .毒性(Toxicity):物質引起中毒的程度.15 .體動物研究(Invivoanimalstudy):設計旨在為器械平安性、用于生命系統(tǒng)的潛在性能和/或對器械的生物學反響提供初始信息的非臨床動物研究.16 .申請人(Sponsor):制造商、提交者或申請者.編制說明一、指導原那么制訂的目的1 .本指導原那么制訂的目的是為了能夠

44、滿足新法規(guī)、新標準的要求,并用于指導和規(guī)審查人員對與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械生物學評價注冊申報資料的技術審評,同時也可用來指導注冊申請人對醫(yī)療器械生物學評價注冊申報資料的準備及撰寫.2 .本指導原那么旨在讓技術審查人員在產(chǎn)品注冊技術審評時把握根本的要求尺度,以保證產(chǎn)品的生物平安性.二、指導原那么編制的依據(jù)一?醫(yī)療器械監(jiān)督治理條例?國務院令第680號二?醫(yī)療器械注冊治理方法?國家食品藥品監(jiān)督治理總局令第4號三?關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證實文件格式的公告?國家食品藥品監(jiān)督治理總局公告2021年第43號四關于印發(fā)?境第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)的通知?食藥監(jiān)械管2021209號五關

45、于印發(fā)?醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知?國食藥監(jiān)械2007345號六YY/T0316-2021?醫(yī)療器械風險治理對醫(yī)療器械的應用?七YY/T1512-2021?醫(yī)療器械生物學評價風險治理過程中生物學評價的實施指南?八國家食品藥品監(jiān)督治理部門發(fā)布的其他與醫(yī)療器械生物學評價相關的規(guī)性文件三、本指導原那么文本結構說明本指導原那么將由正文和8個附件組成.附件的主要容為：附件1:生物學評價終點,建議納入的生物學評價終點.附件2:生物學評價流程圖,闡述生物學評價的一般流程.附件3：術語,本指導原那么中涉及的專業(yè)用詞的定義.附件4：用于生物相容性評價的器械主文件,建議納入到器械主文件中的信息.附件5:組

46、件和器械文件例如,將供試品與醫(yī)療器械成品進行比擬或將之前在中國合法上市的醫(yī)療器械與申報器械進行比擬時所使用的文件例如.附件6：文獻檢索和篩選,建議文獻檢索和篩選的一般流程和文件格式.附件7生物學試驗報告,建議實險報告應包含的信附件8：生物學評價總結表,建議用于注冊申報時提交的生物相容性信息概述的例如表.四、指導原那么中具體容的編寫考慮及說明一本指導原那么適用于與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械的生物學評價的考慮,提出了醫(yī)療器械生物學評價的總那么.醫(yī)療器械生物學評價的重點將從簡單項選擇擇哪些生物學試臉向綜合分析已有的信息,從而考慮選擇局部或全面豁免生物學試險轉移,因此本指導原那么供申請人在準備生物學

47、評價注冊資料和審評人員對注冊資料技術審評時參考.二本指導原那么的容重點參考美國FDA的指南文件UseofInternalionaIStandardISO10093-1,BiologicalevaluationofmedicaIdevices-Part1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess發(fā)布于2021年6月16日,同時結合關于印發(fā)?醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知?國食藥監(jiān)械2007345號和ISO109937：2021BiologicalevaluationofmedicaIdevicesPart1:Evaluationandt

48、estingwithinariskmanagementprocess中的相關容,力求使本指導原那么的評價理念接近于國際上目前關于醫(yī)療器械生物學評價的熟悉.三有關潛在風險的識別在正文中刪減的一些舉例在編制說明中給出,以幫助對正文的理解.潛在生物相容性風險的評價將不僅包括化學毒性,也包括可能造成不良組織反響的物理特性.這些物理特性包括表面性能、周圍組織受力如機械力、熱力、電磁力、幾何構造和顆粒物等.此外,制造和工藝參數(shù)的改變可能對生物相容性造成影響.例如,植入器械的初始工藝可能包括將器械置于酸浴中,以便于對植入物外表進行鈍化處理.如果改變此鈍化工藝,消除酸浴,以便采用其它方法對外表進行鈍化處理,那

49、么,消除酸浴可能意外造成熱原物質消除程度降低,從而在植入器械后引發(fā)熱原反響發(fā)熱.其它可能影響生物相容性的常見改變是變更樹脂供給商.例如,如果新的樹脂供給商未去除所有加工溶劑其中一些可能是的有毒化合物,如甲醛,跟利用原始樹脂制造的器械相比,制造出的最終器械可能產(chǎn)生未知毒性例如,細胞毒性、刺激、致敏、遺傳毒性.潛在生物相容性風險的信息來源包括但不限于制造商之前使用相同材料的經(jīng)臉,最好在相同或相似的解剖位置；由其他制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已報道的經(jīng)驗；由材料供給商提供的信息；最終成品器械的化學分析或外表分析以及公開發(fā)表的文獻.在特定情況下,如上市后監(jiān)管信息等臨床經(jīng)驗可用于提供信息.例如,在有限時間,患者關于與皮膚接觸器械的經(jīng)臉包括關于可能發(fā)生刺激或致敏的信息可能有助于風險評定.當利用特定器械的經(jīng)險數(shù)據(jù)用于新器械申報時,了解如何將供試器械與研究器械進行比擬至關重要.通常,供試器械與研究器械越相似包括其預期用途,風險信息可能越適用.例如,對于由某種聚合物組成的血管導管,引用血液接觸器械中相同聚合物的經(jīng)臉將比僅接觸粘膜的器械中使用類似聚合物的經(jīng)驗更適用.類似地,使用相同配方和加工制成的器械組件的經(jīng)驗例如