1、腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲綴沙坦循證匯總與展望目錄腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲綴沙坦循證匯總與展望1簡介1逆轉心室重構3臨床獲益:沙庫巴曲綴沙坦VS.RAS抑制劑3長期治療獲益4心衰惡化與臨床癥狀惡化6總結6參考文獻7PARADIGM-HF試驗結果公布后的5年多時間里，越來越多的數據進一步支持將腦啡肽酶抑制劑加入到傳統(tǒng)的聯(lián)合用藥方案中。近日，JAmCollCardiolHF發(fā)表的一篇文章對沙庫巴曲綴沙坦相關研究結果進行了回顧，并對其前景進行了展望，包括潛在的新適應證。簡介2014年PARADIGM-HF試驗結果公布后，沙庫巴曲+綴沙坦的聯(lián)合用藥一舉成為指南的心衰一級推薦用藥。沙庫巴曲頸沙坦是首個血管緊張

2、素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）,它是血管緊張素口受體拮抗劑（ARB）綴沙坦和腦啡肽酶抑制劑（NEPI）沙庫巴曲兩種成分以1:1摩爾比例結合而成的鹽復合物，同時具有ARB和NEPI的作用，可以通過同時抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶，起到利鈉利尿、舒張血管以及預防和逆轉心肌重構的作用（圖Do心力衰竭NP系統(tǒng)激活RAAS激活ANP/BNPNP受體血管緊張素原Ang1AngII降解ARNI血管舒張1血壓1交感神經活性I醛固酮水平1纖維化1肥大排鈉、利尿AT1AngII作用減弱I，NP活性增強血管收縮f血壓t交感神經活性f醛固酮t纖維化肥大圖1血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑作用機制示意圖注：RAAS,腎素

3、-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；ANP,心房鈉尿肽；BNP,B型利鈉肽；ARNIz血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑；NP,利鈉肽；AT,血管緊張素受體;Ang,血管緊張素相比于依那普利，沙庫巴曲綴沙坦與B型利鈉肽和環(huán)鳥昔單磷酸(cGMP)水平降低相關，cGMP反映了利鈉肽和腦啡肽酶抑制直接/間接作用弓I起的細胞內第二信使數量升高的水平。N末端B型利鈉肽與N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)并不是腦啡肽酶抑制的直接底物，沙庫巴曲綴沙坦治療后肌鈣蛋白水平顯著降低，這反映出心臟壁應力和心肌損傷的明顯改善。在PARADIGM-HF試驗中，沙庫巴曲緞沙坦表現出強大又穩(wěn)定的NT-proBNP水平降低作用，通常發(fā)

4、生在前四周，在其他試驗中更早。除此之夕卜，治療顯著降低了醛固酮、可溶性生長刺激因子基因表達2蛋白(ST2)、基質金屬蛋白酶與其特異性抑制劑水平,反映其抑制心肌纖維化的能力。與依那普利相比,膠原蛋白氨基端前膠原肽1型PINP知111型PIIINP冰平降低膠原合成減少。PROVE-HF試驗將進一步檢測其他生物標記物。逆轉心室重構ACEI、ARB、&受體阻滯劑與削莊再同步化治療的臨床獲益源于對適應性心室擴張和肥厚以及收縮功能減退的作用。有人提出，腦啡肽酶也能夠逆轉這種心室重構。根據PARAMOUNTII期試驗結果，相比綴沙坦單藥治療，沙庫巴曲綴沙坦能夠顯著降低患者的左心房大小與容積;臨床前急

5、性心肌梗死和心力衰竭模型也顯示腦啡肽酶抑制劑可改善心室重構；在心衰或伴明顯二尖瓣反流的患者中，二尖瓣反流與左心舒張末期充盈體積得到顯著改善。PROVE-HF試驗結果表明，沙庫巴曲綴沙坦對心衰患者的左心室射血分數(LVEF)有9.4%(95CI8.8-9.9;P<0.001)的絕對提升，而這一結果與NT-proBNP的變化相關。這些研究也提示，沙庫巴曲綴沙坦的臨床獲益或與其逆轉心室重構的作用相關。正在招募患者的PARADIGM-MI試驗，將會提供心梗后左室功能障礙/心衰的患者中腦啡吠酶抑制劑對心室重構影響方面的更多數據。另外，一項正在進行的試驗比較了沙庫巴曲綴沙坦與綴沙坦在無癥狀患者中的作

6、用。臨床獲益:沙庫巴曲綴沙坦vs.RAS抑制劑PARADIGM-HF試驗結果公布后的事后分析數據，提供了許多更細致的患者獲益的臨床視角。Effectofsacubitril/valsartancomparedwithenalaprilonclinical,mechanistic,andquality-of-lifeoutcomesinpatientswithheartfailureandreducedejectionfractionCVdeathorHFhospitalizationEffectestimate*(95%Cl)0.80(0.73,0.87)CVdeathHFhospitaliz

7、ationAll-causedeathFirstandrecurrentHFhospitalizationsEDvisitforHF.Aconsistentbenefitofsacubitril/valsartanonCVdeathorHFhospitalizationwasobservedinsubgroupsofI!l!HFrEFpatientsexaminedinPARADIGM-HF：<75yrAgeEjectionfraction>35%eGFR<60ml/min/1.73m0.80(071.0.89)0.79(0.71,0.89)0.84(0.76,0.93)0.

8、77(0.67,0.89)0.66(0.52,0.85)0.78(0.71,0.86)0.86(0.72,1.04)0.78(0.72,0.86)0.89(0.68,1.16)0.79(0.69,0.90)0.80(0.71,0.90)>60ml/min/1.73mSystolicBPs120mmHg(median)*>120mmHg(median)*0.79(0.71,0.89)0.81(0.71,0.92)NT-proBNP<l,615pg/ml(median)10.73(0.63,0.84)>1,615pg/ml(median)t0.40.60.81.01.2Sa

9、cubitril/valsartanbetter0.83(0.75,0.93)EnalaprilbetterfNT-proBNPAcGMPITroponinIPro-fibroticsignalingsST2*LVvolumes.57jf0LAvolumeyMitralE/e1ratiofDeclineineGFRAHealth-relatedQOLImprovementsinNYHAfunctionalclassSystolicbloodpressure圖2沙庫巴曲綴沙坦對心衰患者的臨床、病理生理和生活質量結果的影響長期治療獲益有研究者使用一種精算方法評估了PARADIGM-HF試驗中緬沙坦

10、組與沙庫巴曲綴沙坦組55-65歲患者的估算壽命，結果顯示相較綴沙坦單藥治療,沙庫巴曲綴沙坦組患者壽命延長。ASurvivalafterAgeSSYrMeanSurvivalTime(yr)Enalapril:11.6Sacubitnl-valsartan:12.9BFreedomfromPrimaryEndPointafterAgeSSYrMeanSurvivalTime(yr)Enalapril:7.4Sacubitrik-valsartan:9.6EnalaprilSacubitnl-valsartan158280178276274267284210270208807315Enalapri

11、l14S2493S22S326019073131Sacubrtril-valsartan17125832324624419868IS0CSurvivalafterAge65YrDFreedomfromPrimaryEndPointafterAge65YrEnalapril:MeanSurvivalTime(yr)10.0Sacubitril-valsartan:11.4l-OOn0.75-0.50-Sacubitril-valsartan0.25-0.006570Enalapril:Sacubitril-valsartan:Difference:MeanSurvivalTime(yr)7.69

12、.2(95%Cl,0.7to2.S)P<0.0018590957580EnalaprilAge(yr)EnalaprilSacubitril-valsartan388343274267284210270208807314EnalaprilSacubitril-valsartan35232325324626019024419873136815圖3PARADIGM-HF試驗：根據數據模型預估的壽命延長狀況按照美國的人口水平，如果臨床獲益都是通過沙庫巴曲綴沙坦治療得到的而不是ACEI/ARB,那么每年將會避免>28,000例死亡。通過模型估測的PARADIGM-HF試驗中，5年內因心血管

13、事件/心衰住院的患者事件數為14。ACE<inhibitorp-BlockertlftlltlNNT=8MRAffflflfHIHJHfnnt=15CRTNNT=14ARNIvs.ACE-lnhibltortlltttttttttfttttttttSIARNIvs.imputedplacebolllTilTltllNNT=U圖4模型估測的不同治療下需要治療患者數BACVMathaloneCVdeathorunplannedHFhoap<tAkzMonFO10W-UOperiod(5DHR.0.66(9S%CI0.5t0.85|p=0.001GroupASkuMWiVjlMrtmTr

14、MnertOraupB9lMvdHFTfMmerw000ooooooocuxinxjz8121MsssJO8oa0&270FoIowaopenodS)UnplamodHFho$p<Aiiz>bonaloneHU0.62(95%Cl0.48,0.82)p<0.0013530Kxt5w8oooooOS038ro££<8uceodojdAJIcausedeathFrequencyofunplannedHFhospiulizabon圖5另一項薈萃分析中沙庫巴曲綴沙坦與標準治療的獲益比對心衰惡化與臨床癥狀惡化除了PARADIGM-HF試驗中對發(fā)病率和死

15、亡率的降低獲益，腦啡肽酶抑制劑+RAS抑制劑聯(lián)合用藥可減少臨床中患者的其他非致死性惡化。即使在因心衰惡化住院的患者中，沙庫巴曲綴沙坦也能降低重癥監(jiān)護的入住率(RR18%;P=0.005)、靜脈收縮劑使用(RR31%;P<0.001)以及心室輔助裝置植入、心臟移植和CRT植入的復合結局(RR22%;P=0.07)o與依那普利相比，沙庫巴曲綴沙坦治療的NYHA分級得到了改善，在隨機分組后的8個月和12個月，NYHA>1級的患者病情惡化也更少。這一獲益的潛在機制包括減少壁應力、心室擴張、心肌細胞損傷和肥厚以及纖維化等。利鈉肽興奮和交感神經抑制作用也可能提局)電穩(wěn)定性。總結沙庫巴曲綴沙坦是

16、一種有效、安全的藥物，可以提高慢性HFrEF患者的生活質量并延為臨床穩(wěn)定。這個亞組的患者所有終點數值都低于非穩(wěn)定性患者(有心衰住院史)，盡管最終有20%患者達到了臨床終點，17%在隨訪期間死亡。在死亡的患者中，51%死于心血管疾病，此前無心衰住院史，60%的死亡是突然發(fā)生的。這些數據提示，盡管一些HFrEF患者在臨床表現上穩(wěn)定，醫(yī)生也需要給患者提供腦啡肽酶抑制劑治療。正在進行的PARADISE-MI試驗將評估沙庫巴曲緞沙坦在HFpEF合并急性心?；颊咧械呐R床效果。在過去的5年中，沙庫巴曲綴沙坦已成為慢性HFrEF綜合藥物治療方案的基礎；未來5年，可能會看到更廣泛的臨床實踐，適應證也可能進一步拓展。需要注意的是，目前大多數沙庫巴曲綴沙坦相關的研究來源于國外m期臨床試驗，國內研究對象人數較少，仍有諸多問題需要注意、思考。最后，使用沙庫巴曲綴沙坦后，體內內源性利鈉肽升高，血清BNP水平升高，目前所用的檢測BNP的方法均會受到一定影響，那么在解釋BNP水平時就需要考慮到ARNI的影響。參考文獻1. KieranF,VaduganathanM,Slolmon.DS,etal.Sacubitril/Valsartan-NeprilysinInhibition5YearsAfterPARADIGM-HF.J