多中心 前瞻性輔助治療導(dǎo)致閉經(jīng)的圍絕經(jīng)期女性乳腺癌患者月經(jīng)狀態(tài)變化的臨床觀察性研究 CBCSG009方案介紹 復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院陸勁松 化療對(duì)月經(jīng)的影響 化療對(duì)于卵巢的功能具有一定的影響 通過(guò)對(duì)卵巢直接毒性作用卵巢受損的程度與患者接受治療時(shí)的年齡 化療方案以及藥物累積劑量和療程有關(guān)化療中和 或化療后單純停經(jīng)不是判斷絕經(jīng)狀態(tài)的可靠指標(biāo)化療后患者不能正常排卵或月經(jīng)來(lái)潮 但其卵巢功能仍可能未完全受損而會(huì)逐漸恢復(fù) 月經(jīng)狀態(tài)判斷相關(guān)指標(biāo) 閉經(jīng)時(shí)間 年齡 FSHE2 閉經(jīng) FSH 40U L且E2 10 20pg ml提示卵巢功能衰竭 自然絕經(jīng)以60歲為界藥物誘導(dǎo)停經(jīng)年齡分界 12 24個(gè)月 總體而言年齡 閉經(jīng)時(shí)間和FSH水平是最主要的判斷月經(jīng)狀態(tài)的指標(biāo) 絕經(jīng)狀態(tài)判斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí) 中國(guó)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶抑制劑臨床應(yīng)用共識(shí) 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)2012 3 ImageInfo www wizdata co krNotetocustomers ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly Youmaynotextracttheimageforanyotheruse 中國(guó)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶抑制劑臨床應(yīng)用共識(shí) 停經(jīng)定義對(duì)象分類 未接受化療或內(nèi)分泌治療 沒(méi)有因藥物誘導(dǎo)停經(jīng) 自然形成閉經(jīng)者可根據(jù)NCCN標(biāo)準(zhǔn)判斷月經(jīng)狀態(tài) 接受LH RH激動(dòng)劑或拮抗劑者無(wú)法判斷月經(jīng)狀態(tài) 將不在定義范圍內(nèi) 專家共識(shí)適用于我國(guó)部分乳腺癌患者在藥物治療前未達(dá)到停經(jīng)狀態(tài) 而在接受輔助全身治療 化療或內(nèi)分泌治療 后月經(jīng)不再來(lái)潮者 子宮完整者 年齡 50歲 化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)至少12個(gè)月 且雌二醇及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少三次均達(dá)到絕經(jīng)后水平者 年齡在45至50歲 化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)至少24個(gè)月 且雌二醇及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少三次均達(dá)到絕經(jīng)后水平者 年齡小于45歲者由于卵巢功能恢復(fù)的概率較大 原則上不適用本標(biāo)準(zhǔn) 上述標(biāo)準(zhǔn)中年齡可參考患者家族女性平均停經(jīng)年齡做出個(gè)例調(diào)整 乳腺癌治療前因各種原因?qū)е?不能月經(jīng)來(lái)潮 但卵巢尚保留 仍然能夠分泌雌激素 年齡 50歲 化療后滿一年 且一年內(nèi)至少連續(xù)三次測(cè)定雌二醇及FSH水平達(dá)到絕經(jīng)后水平 年齡在45至50歲 化療后滿兩年 且兩年內(nèi)至少連續(xù)三次測(cè)定雌二醇及FSH水平達(dá)均到絕經(jīng)后水平 年齡小于45歲者由于卵巢功能恢復(fù)的概率較大 原則上不適用本標(biāo)準(zhǔn) 永久性停經(jīng) 絕經(jīng) 判斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí) 子宮不完整或子宮切除者 激素水平檢測(cè) 時(shí)間間隔 1個(gè)月為宜絕經(jīng)后參考值范圍 激素水平受到不同的測(cè)量?jī)x器和方法的影響 可建議依據(jù)測(cè)定單位具體設(shè)備所附注的絕經(jīng)后參考值范圍原則上參考值暫推薦1FSH 40U L且E2 110pmol L 或 30pg ml 待國(guó)內(nèi)臨床資料的進(jìn)一步積累后再作調(diào)整 依照上述推薦標(biāo)準(zhǔn)判斷仍有疑問(wèn)的患者 可結(jié)合雙側(cè)卵巢的經(jīng)陰道超聲探測(cè)聲像 是否有殘留卵泡結(jié)構(gòu)等 輔助判斷是否絕經(jīng) 2012 3版更新 芳香化酶抑制劑使用意見 中國(guó)版 手術(shù)或者化療前未絕經(jīng)患者 在化療后出現(xiàn)閉經(jīng)者原則上建議先行予以SERM治療 不推薦直接AI起始治療 所有在服用AI期間的患者均應(yīng)當(dāng)采取有效的避孕措施 在接受AIs治療過(guò)程中 一旦出現(xiàn)可能是月經(jīng)的出血 應(yīng)立即停藥 同時(shí)進(jìn)行E2 FSH水平測(cè)定和相關(guān)婦科 子宮 宮頸等 檢查 如果臨床診斷為月經(jīng)回復(fù) 應(yīng)終止AI治療 或者雙側(cè)卵巢切除后繼續(xù)服用AI治療 對(duì)于大于45歲因治療而導(dǎo)致停經(jīng)者 符合上述的絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)者 可建議更換采用芳香化酶抑制劑治療 但仍建議定期進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)FSH以及雌激素水平檢測(cè) 一旦定期測(cè)定的E2 FSH水平回復(fù)到絕經(jīng)前水平 應(yīng)當(dāng)立即停用AI 或者雙側(cè)卵巢切除后繼續(xù)服用AI治療 對(duì)于小于45歲的患者不推薦單獨(dú)使用AI 如想應(yīng)用需同時(shí)聯(lián)合卵巢去勢(shì) 根據(jù)上述共識(shí)判斷絕經(jīng)狀態(tài) 在此基礎(chǔ)之上建議AIs使用如下 CBCSG009 該共識(shí)是基于文獻(xiàn)和專家經(jīng)驗(yàn) 其準(zhǔn)確度尚需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證 和必要的修正 ImageInfo www wizdata co krNotetocustomers ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly Youmaynotextracttheimageforanyotheruse CBCSG009 多中心 前瞻性輔助治療導(dǎo)致閉經(jīng)的圍絕經(jīng)期女性乳腺癌患者月經(jīng)狀態(tài)變化的臨床觀察性研究 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì) ImageInfo www wizdata co krNotetocustomers ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly Youmaynotextracttheimageforanyotheruse 研究目的 主要目的評(píng)估輔助治療誘導(dǎo)閉經(jīng) 根據(jù) 共識(shí) 標(biāo)準(zhǔn)判定絕經(jīng)的乳腺癌患者換用芳香化酶抑制劑后的月經(jīng)恢復(fù)率 為進(jìn)一步驗(yàn)證和修正共識(shí)提供資料 次要目的評(píng)估依西美坦治療輔助治療誘導(dǎo)絕經(jīng)患者的療效和安全性 終點(diǎn)指標(biāo) 主要終點(diǎn)指標(biāo)月經(jīng)恢復(fù)率次要終點(diǎn)指標(biāo)無(wú)病生存期總生存期換用依西美坦前后子宮內(nèi)膜厚度變化 研究設(shè)計(jì) 為多中心 前瞻性臨床研究研究人群 雌激素受體陽(yáng)性 術(shù)后輔助治療導(dǎo)致閉經(jīng)的早期乳腺癌婦女收集和分析符合入組條件的1200例患者的療效和安全性數(shù)據(jù) 首次分析2013年12月30日之前收集的符合入組條件的患者計(jì)劃31個(gè)研究單位入組 研究設(shè)計(jì) 符合入組標(biāo)準(zhǔn)者觀察其月經(jīng)狀態(tài)變化根據(jù) 共識(shí) 判斷符合絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)者換用依西美坦 并繼續(xù)觀察患者月經(jīng)狀態(tài)變化 不符合標(biāo)準(zhǔn)者繼續(xù)服用SERM類藥物隨訪 計(jì)劃入組中心 研究流程圖 計(jì)劃入組1200例31個(gè)研究單位 依西美坦 25mg口服片劑患者在每天早餐后口服依西美坦 25mg 每日一次 入選標(biāo)準(zhǔn) 患者為女性 年齡 45歲 組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的早期乳腺癌 且術(shù)后病理證實(shí)ER陽(yáng)性腫瘤 患者在診斷乳腺癌前有月經(jīng) 患者入組時(shí) 年齡 50歲患者 輔助治療誘導(dǎo)閉經(jīng)時(shí)間不少于6個(gè)月 且最近一次性激素水平達(dá)到絕經(jīng)水平 FSH 40U L且E240U L且E2 110pmol L 或 30pg ml 符合下列絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)者予以更換依西美坦 年齡 50歲 化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)至少12個(gè)月 且雌二醇及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少三次均達(dá)到絕經(jīng)后水平者 年齡在45至50歲 化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)至少24個(gè)月 且雌二醇及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少三次均達(dá)到絕經(jīng)后水平者 排除標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)灶ER陰性經(jīng)他莫昔芬等SERM類藥物輔助治療后 接受依西美坦治療前有局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù) 胸腹聯(lián)合CT x線 骨掃描和肝臟超聲 頭顱CT掃描等 已行子宮或卵巢 單側(cè)或雙側(cè) 切除者 通過(guò)放療或藥物去勢(shì)者合并會(huì)影響性激素分泌增加的疾病 如腺垂體腫瘤等 因?yàn)橄虑鹉X 垂體功能亢進(jìn) 促性腺激素分泌增多 從而促進(jìn)卵巢分泌雌激素增加 如卵巢腫瘤 由于卵巢功能亢進(jìn) 可引起雌激素分泌增加如肺癌 胸腺癌等 腺垂體以外的組織分泌異源性促性腺激素 從而導(dǎo)致雌激素分泌增多 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并會(huì)影響性激素分泌降低的疾病 例如 甲狀腺功能亢進(jìn)或減退 肝硬化 嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良 先天卵巢發(fā)育不全 性激素合成酶缺陷 顱內(nèi)腫瘤壓迫 腺垂體萎縮等疾病伴隨服用含有性激素的藥品 保健品 飲料等 有酗酒 飲酒過(guò)量 藥物成癮或?yàn)E用等歷史者 根據(jù)研究者的判斷 存在嚴(yán)重疾病或異常實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的證據(jù) 以致研究者認(rèn)為這會(huì)從根本上影響受試者參與并完成研究的風(fēng)險(xiǎn) 或者妨礙對(duì)受試者的評(píng)價(jià) 既往的治療 在簽署知情同意書之前接受的所有抗乳腺癌治療都應(yīng)記錄在CRF中 無(wú)論這些治療是在何時(shí)進(jìn)行的 其中應(yīng)該包括 任何既往抗腫瘤藥物治療 如治療方案編號(hào) 藥物名稱 每個(gè)藥物的開始和結(jié)束日期 治療原因 適應(yīng)癥 每次終止用藥的原因 與癌癥有關(guān)的外科手術(shù) 如手術(shù)名稱和完成時(shí)間 所有在簽署知情同意書之前14天內(nèi)接受的其他藥物治療和非藥物治療 療法 都應(yīng)在病例報(bào)告表 CRF 中記錄它們的開始日期 結(jié)束日期和適應(yīng)癥 篩選 基線訪視 在篩選時(shí)將收集以下信息 評(píng)估結(jié)果 受試者自愿簽署姓名和注明日期的書面知情同意書 服用依西美坦前資料收集采集人口學(xué)資料 乳腺癌既往病史及治療史 既往 目前的病理學(xué)檢查 原發(fā)灶的大小和病理分級(jí) 淋巴結(jié)狀態(tài) ER狀態(tài) 手術(shù)日期 手術(shù)方式 放療和化療 月經(jīng)情況 末次月經(jīng)時(shí)間 伴隨用藥 SERM類藥物治療開始時(shí)間等 體格檢查記錄 包括坐位血壓 身高和體重 實(shí)驗(yàn)室檢查記錄 血常規(guī) 紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 血紅蛋白 白細(xì)胞計(jì)數(shù) 白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)等 血生化 空腹或餐后 總膽紅素 堿性磷酸酶 AST SGOT ALT SGPT GT 總蛋白 總血鈣 血糖 肌酐 BUN 總膽固醇 HDL和甘油三脂 尿常規(guī) pH和蛋白性激素水平檢測(cè) E2和FSH陰道B超 檢測(cè)子宮內(nèi)膜厚度 治療期間和治療結(jié)束時(shí)的資料收集安全性資料收集包括服用三苯氧胺期間第1 2年每6個(gè)月收集一次資料 以后每12個(gè)月一次 服用依西美坦后第1年每3個(gè)月收集一次資料 即收集第3 6 9 12月的資料 第2年每6個(gè)月收集一次資料 即每年第6 12個(gè)月的資料 以后每12個(gè)月收集一次資料 體格檢查記錄 包括月經(jīng)狀態(tài) 坐位血壓 身高和體重 實(shí)驗(yàn)室檢查記錄 血常規(guī) 紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 血紅蛋白 白細(xì)胞計(jì)數(shù) 白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)等 凝血試驗(yàn) PT APTT血生化 空腹或餐后 總膽紅素 堿性磷酸酶 AST SGOT ALT SGPT GT 總蛋白 總血鈣 血糖 肌酐 BUN 總膽固醇 HDL和甘油三脂 尿常規(guī) pH和蛋白雌激素水平 前3個(gè)月每月檢測(cè)1次 之后每半年檢測(cè)1次陰道B超 檢測(cè)子宮內(nèi)膜厚度 換藥后3個(gè)月 6個(gè)月各檢測(cè)1次不良事件記錄 主要為婦科事件 換藥前后子宮內(nèi)膜厚度變化 任何導(dǎo)致治療停止的不良事件及任何嚴(yán)重不良事件 不良事件需記錄起止時(shí)間 嚴(yán)重程度 處理 與藥物關(guān)系及轉(zhuǎn)歸等 篩選 基線訪視 患者的治療 治療方案 依西美坦25mg 天早餐后口服 依西美坦服用至少3個(gè)月月經(jīng)恢復(fù)的判定 服用依西美坦期間出現(xiàn)陰道流血的患者應(yīng)立即停用依西美坦 檢測(cè)性激素水平結(jié)合卵巢B超結(jié)果中心專家委員會(huì)確認(rèn)月經(jīng)狀態(tài)中心專家委員會(huì)成員包括陸勁松教授 上海腫瘤醫(yī)院 郁琦教授 協(xié)和醫(yī)院 各個(gè)分中心的一位指定負(fù)責(zé)專家組成 判定月經(jīng)恢復(fù)的處理 若月經(jīng)恢復(fù)者換用SERM類藥物治療 若排除月經(jīng)恢復(fù)可能 則繼續(xù)應(yīng)用依西美坦 同時(shí)繼續(xù)監(jiān)測(cè)性激素水平 療效評(píng)估 月經(jīng)恢復(fù) 轉(zhuǎn)換依西美坦治療后重新出現(xiàn)陰道流血 經(jīng)復(fù)查性激素水平 E2和FSH 結(jié)合卵巢B超結(jié)果確認(rèn)卵巢功能恢復(fù) 無(wú)病生存期 患者入組至以下事件的首次發(fā)現(xiàn)日的時(shí)間無(wú)病生存相關(guān)事件包括隨訪中首發(fā)事件為局部復(fù)發(fā) 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 第二原發(fā)癌癥以及死亡事件中的任何一項(xiàng) 復(fù)發(fā)分為 同側(cè)乳腺或腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā) 局部 區(qū)域性 遠(yuǎn)處復(fù)發(fā) 如鎖骨上淋巴結(jié) 遠(yuǎn)處 對(duì)側(cè)乳腺疾病 惡性 第二原發(fā)癌 總生存期 定義為患者入組至死亡事件的發(fā)現(xiàn)日的時(shí)間 在基線水平和以后的隨訪中 對(duì)所測(cè)量和報(bào)告的病灶應(yīng)使用同一測(cè)量方法和技術(shù) 當(dāng)以影像學(xué)為基礎(chǔ)的測(cè)量評(píng)估和臨床檢查兩種方法都用來(lái)評(píng)估治療的抗腫瘤作用時(shí) 最好使用影像學(xué)測(cè)量 安全性評(píng)估 安全性評(píng)估包括體格檢查 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及不良事件記錄 不良事件將采用NCI制訂的CTCAE3 0版標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)判定 監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)換依西美坦前后子宮內(nèi)膜厚度變化任何導(dǎo)致治療停止的不良事件任何嚴(yán)重不良事件 實(shí)驗(yàn)室安全性評(píng)估血常規(guī) 紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 血紅蛋白 白細(xì)胞計(jì)數(shù) 白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)等 凝血試驗(yàn) PT APTT血生化 空腹或餐后 總膽紅素 堿性磷酸酶 AST SGOT ALT SGPT GT 總蛋白 總血鈣 血糖 肌酐 BUN 總膽固醇 HDL和甘油三脂 尿常規(guī) pH和蛋白 不良事件 定義 患者或受試者使用一種藥物或生物制品 或醫(yī)療器械 所發(fā)生的任何不期望的事件 該事件不一定與治療或使用有因果關(guān)系 不良事件包括以下情況 所有可疑的藥物不良反應(yīng)所有由于過(guò)量 濫用 停藥 過(guò)敏或毒性所引起的藥物反應(yīng) 明顯的與疾病本身無(wú)關(guān)的反應(yīng) 包括入選前存在的疾病加重?fù)p傷或事故 心理或體格檢查異常 需要臨床干預(yù)或進(jìn)一步檢查 需要臨床干預(yù)或進(jìn)一步檢查的實(shí)驗(yàn)室檢查值異常 除非這些異常與已經(jīng)報(bào)告的臨床事件有關(guān) 與臨床事件有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常 如黃疸病人的肝酶指標(biāo)升高 應(yīng)記錄在臨床事件報(bào)告的Comments內(nèi) 而不另作不良事件報(bào)告 使用研究藥物前存在的疾病 應(yīng)再作為不良事件報(bào)告 除非其在不良事件報(bào)告期內(nèi)加重或發(fā)作頻度增加 嚴(yán)重不良事件 符合下列一項(xiàng)或多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的不良事件可定義為嚴(yán)重不良事件 死亡危及生命 即有立即死亡的危險(xiǎn) 導(dǎo)致住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間永久性或嚴(yán)重致殘 功能障礙導(dǎo)致先天性畸形 先天性缺陷 受試者終止或退出 受試者可能終止或退出治療階段的原因包括但不限