慢性炎癥與2型糖尿病主講人 炎癥學(xué)說溯源 90年代初 已有人發(fā)現(xiàn)一些促炎細(xì)胞因子 proinflammatorycytokines 包括腫瘤壞死因子 TNF 白細(xì)胞介素 IL 1 IL 6 IL 8 干擾素 INF 等在多種組織中可影響葡萄糖濃度的穩(wěn)定性 近年的研究揭示 C反應(yīng)蛋白與糖尿病及其大血管并發(fā)癥有關(guān) 對(duì)糖尿病未來風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測具有一定的價(jià)值 第62屆ADA年會(huì)及一些權(quán)威雜志報(bào)道了另外一些炎癥及免疫標(biāo)志物如 白細(xì)胞計(jì)數(shù) 血漿纖溶酶原激活物抑制因子 1 PAI 1 血清淀粉樣A蛋白 SAA 等也與糖尿病的發(fā)病相關(guān) 由此推測 炎癥在肥胖和2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中起了一定的作用 脂肪內(nèi)分泌學(xué)的重要貢獻(xiàn) 現(xiàn)已公認(rèn)脂肪細(xì)胞是一種分泌細(xì)胞 已知脂肪細(xì)胞分泌數(shù)十種脂肪細(xì)胞因子 其中不少因子如TNF IL 6 FFA 瘦素 leptin 脂聯(lián)素 抵抗素 纖溶酶原激活物抑制物 1 PAI 1 等均可引起 介導(dǎo)或直接 間接參與炎癥反應(yīng) 脂肪細(xì)胞通過其所分泌的多種激素與中樞神經(jīng)系統(tǒng) 肝臟 肌肉 胰臟 心臟 血管內(nèi)皮系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)形成復(fù)雜的神經(jīng) 內(nèi)分泌 免疫網(wǎng)絡(luò) 形成各組織 細(xì)胞間的對(duì)話 intercellularcrosstalking 調(diào)控細(xì)胞代謝 也調(diào)控免疫 炎癥反應(yīng) 肥胖者在2型糖尿病中很大的比例 肥胖特別是內(nèi)臟型肥胖脂肪細(xì)胞增生或肥大 而以肥大為主 分泌大量促炎或炎癥因子 所以 肥胖實(shí)際上是處于一種 低度的炎癥狀態(tài) low gradeinflammatorystate 再者 內(nèi)臟肥胖者肝臟 肌肉 細(xì)胞 心 內(nèi)皮細(xì)胞等非脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)異位沉積 ectopicdepositionoflipids 是引起系統(tǒng)性胰島素抵抗 2型糖尿病及心血管事件的強(qiáng)力獨(dú)立危險(xiǎn)因素 其中炎癥機(jī)制起了重要作用 炎癥學(xué)說的主要內(nèi)容 炎癥因子的種類 1 免疫炎癥反應(yīng)細(xì)胞 白細(xì)胞 主要是淋巴細(xì)胞及其亞類 巨噬細(xì)胞 單核細(xì)胞等 2 急性期反應(yīng)蛋白 如C反應(yīng)蛋白 CRP 3 細(xì)胞因子 TNF IL系列 主要為IL 6 leptin 脂聯(lián)素和抵抗素 4 凝血因子 纖維蛋白原 第 因子 PAI 1等 5 血脂成分 如FFA TG 脂質(zhì)氧化應(yīng)激中間產(chǎn)物 如oxLDC 6 其他 唾液酸 血清類黏蛋白 球蛋白 結(jié)合珠蛋白及內(nèi)皮黏附分子等 ICAM 1 SVCAM 1 以上種種均可統(tǒng)稱炎性標(biāo)志物 markersofinflammation 炎癥學(xué)說研究涉及的主要方面有 糖耐量正常 NGT 向糖耐量減低 IGT 及糖尿病轉(zhuǎn)化過程中炎癥因子的預(yù)測作用 炎癥因子在血管病變及冠心病發(fā)生發(fā)展中的作用 2型糖尿病及冠心病時(shí)炎癥因子的水平及其與疾病和其他危險(xiǎn)因素的相關(guān)性 藥物 他汀類藥物 格列酮類 ACEI 過氧化物酶體增殖激活受體 PPAR 激活劑等干預(yù)對(duì)減少糖尿病 心血管事件發(fā)生率的作用以及抗炎機(jī)制 2型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù) 1 在ADA會(huì)上Duncan報(bào)告了美國4個(gè)社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)性 ARIC 研究 10397例9年隨訪研究結(jié)果 作者的結(jié)論是 輕度慢性炎癥狀態(tài)于糖尿病之前即已存在 并預(yù)示成年人糖尿病的發(fā)生發(fā)展 同一研究追蹤7年時(shí)的另一報(bào)告指出 白細(xì)胞 WBC 纖維蛋白原 抗胰蛋白酶及球蛋白增高及低白蛋白血癥亦能預(yù)測糖尿病的發(fā)生 2型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù) 2 Lindsay等報(bào)告在2530例皮馬 pima 印地安人群研究中高 球蛋白水平預(yù)測2型糖尿病及IGT的發(fā)生發(fā)展 同時(shí)作者還報(bào)告脂聯(lián)素水平降低也預(yù)測糖尿病的發(fā)生 并提出脂聯(lián)素可能與炎癥及繼之而來的2型糖尿病的發(fā)生有關(guān) 2型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù) 3 在美國婦女健康研究 的大型初級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中 在調(diào)整了肥胖及空腹血清胰島素水平的影響之后 CRP仍為糖尿病發(fā)生的強(qiáng)力獨(dú)立預(yù)測因子 2型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù) 4 在毛里求斯9693人的群體研究中 Soderberg等在5年及11年隨訪研究中發(fā)現(xiàn) 瘦素能預(yù)測男性糖尿病的發(fā)生 糖尿病炎癥學(xué)說的意義 綜上所述 不難看出炎癥學(xué)說與目前已經(jīng)共識(shí)的關(guān)于2型糖尿病的病因 發(fā)病機(jī)制的基本理論并無相悖 而是植根于前述理論之中 青出于蘭而勝于蘭 炎癥學(xué)說的系統(tǒng)化概括出以下幾個(gè)鮮明概念 2型糖尿病是一種炎癥性疾病 2型糖尿病是一種天然免疫系統(tǒng) innateimmunesystem 的疾病 糖尿病 動(dòng)脈粥樣硬化是血管內(nèi)皮功能紊亂的疾病 糖尿病是一種代謝綜合征 這些概念使我們對(duì)2型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的本質(zhì)的認(rèn)識(shí)更深化一步 即強(qiáng)化了糖尿病不僅是高血糖的疾病 而粥樣硬化冠心病也不僅是膽固醇的疾病 炎癥學(xué)說的提出將在幾方面產(chǎn)生巨大影響 強(qiáng)化關(guān)于代謝綜合征 共同土壤學(xué)說 促進(jìn)其研究發(fā)展 促進(jìn)代謝相關(guān)疾病抗炎癥新藥物的開發(fā)與研究以及老藥新機(jī)制的研究 如他汀類