抗菌藥物的合理使用及多重耐藥菌防控,細菌,廣義：原核生物。是指一大類細胞核無核膜包裹，只存在稱作擬核區(qū)（nuclearregion)（或擬核）的裸露DNA的原始單細胞生物，包括真細菌（eubacteria）和古生菌（archaea）兩大類群。狹義：原核微生物的一類，是一類形狀細短，結構簡單，多以二分裂方式進行繁殖的原核生物，是在自然界分布最廣、個體數(shù)量最多的有機體，是大自然物質(zhì)循環(huán)的主要參與者。,表層結構，包括細胞壁、細胞膜等；內(nèi)部結構，包括細胞漿、核蛋白體、核質(zhì)、質(zhì)粒及芽胞等特殊附件，包括鞭毛和菌毛、莢膜等,細菌的結構對細菌的生存、致病性和免疫性等均有一定作用。,革蘭陽性菌：厚厚的肽聚糖組成；革蘭陰性菌：薄薄的肽聚糖層及外膜組成。,細菌細胞壁位于細胞漿膜之外，而人體細胞無細胞壁，這也是抑制細胞壁合成的抗菌藥物對人體細胞幾乎沒有毒性的原因。,分類,大多數(shù)化膿性球菌都屬于革蘭氏氏陽性菌，它們能產(chǎn)生外毒素使人致病。大多數(shù)腸道菌多屬于革蘭氏陰性菌，它們產(chǎn)生內(nèi)毒素，靠內(nèi)毒素使人致病。,常見的革蘭氏陽性菌：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、破傷風桿菌等；常見的革蘭氏陰性菌：痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、百日咳桿菌、霍亂弧菌及腦膜炎雙球菌等,球菌：葡萄球菌屬（屬于正常菌群的表皮葡萄球菌和對人類致病的金黃色葡萄球菌）、鏈球菌屬、腸球菌屬和奈瑟菌屬根據(jù)革蘭氏染色的不同，球菌分成革蘭氏陽性和革蘭氏陰性兩類。G球菌：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎鏈球菌和腸球菌G球菌：腦膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌等。,結核分歧桿菌,厭氧菌,非發(fā)酵革蘭氏陰性菌綠膿桿菌Pseudomonasaeruginosa不動桿菌Acinetobacterspp.嗜麥芽窄食單胞菌Stenotrophomonasmaltophilia其他細菌棒狀桿菌屬鮑特菌屬軍團菌屬假單胞菌屬彎曲菌屬窄食單胞菌屬不動桿菌屬莫拉菌屬氣單胞菌屬李斯特菌素放線菌屬與諾卡菌屬衣原體支原體立克次體螺旋體,綠膿桿菌,不動桿菌,1.干擾細菌細胞壁合成2.抑制細菌蛋白質(zhì)合成3.抑制細菌核酸合成4.損傷細菌細胞膜5.增強吞噬細胞的功能,細菌結構與抗生素作用示意圖,(一)-內(nèi)酰胺類：青霉素類和頭孢菌素類的分子結構中含有-內(nèi)酰胺環(huán)。近年來又有較大發(fā)展，如硫酶素類(thienamycins)、單內(nèi)酰環(huán)類(monobactams)，-內(nèi)酰酶抑制劑(-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素類(methoxypeniciuins)等。(二)氨基糖甙類：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。(三)四環(huán)素類：包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強力霉素等。(四)氯霉素類：包括氯霉素、甲砜霉素等。(五)大環(huán)內(nèi)脂類：臨床常用的有紅霉素、白霉素、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。(六)作用于G+細菌的其它抗生素：如林可霉素、氯林可霉素、萬古霉素、桿菌肽等。(七)作用于G菌的其它抗生素：如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、利福平等。(八)抗真菌抗生素：如灰黃霉素。(九)抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。(十)具有免疫抑制作用的抗生素：如環(huán)孢霉素。,抗生素分類,1、-內(nèi)酰胺類抗生素(-LactamAntibiotics),事實上，-內(nèi)酰胺類抗生素又可分為以下幾類：,青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類,頭霉素類單環(huán)-內(nèi)酰胺類,影響抗菌作用的主要因素有：藥物透過革蘭陽性菌細胞壁或陰性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的難易；對-內(nèi)酰胺酶（第二道酶水解屏障）的穩(wěn)定性；對抗菌作用靶位PBPs的親和性。,2、四環(huán)素類抗生素（TetracyclineAntibiotics）,作用機制：是與核蛋白體的30S亞單位結合，從而阻止氨?；?tRNA進入A位，從而阻止核糖核蛋白體結合。,與克林霉素、氯霉素拮抗。細菌耐藥、交叉耐藥。,3、氨基糖苷類抗生素(AminoglycosideAntibiotics),氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結構的抗生素。分類：鏈霉素(AminoglycosideAntibiotics)卡那霉素及其衍生物(KanamycinanditsDerivatives)慶大霉素C及其衍生物(GentamicinanditsDerivatives),鏈霉素卡那霉素慶大霉素,作用機制：抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。（誘導細菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成的蛋白釋放）作用點：在細胞30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區(qū)的A部位。,其殺菌作用具有如下特點：1.殺菌作用呈濃度依賴性。2.僅對需氧菌有效，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用強。3.具有明顯的抗生素后效應。4.具有首次接觸效應。5.在堿性環(huán)境中抗菌活性增強。,4、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MacrolideAntibiotics),大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，對G+及支原體抑制作活性高。分類：紅霉素及其衍生物(ErythromycinanditsDerivatives)羅紅霉素Roxithromycin克拉霉素（Clarithromycin）氟紅霉素(Flurithromycin)阿奇霉素Azithromycin麥迪霉素及其衍生物(MedemycinsanditsDerivatives)螺旋霉素及衍生物(SpiramycinsanditsDerivatives),作用機制：通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細菌的蛋白質(zhì)合成。作用點：敏感細胞的50S核糖體亞單位。,5、其他抗生素(MiscellaneousAntibiotics),在這一類抗生素中主要包含：,氯霉素及其衍生物：,氯霉素甲砜霉素,琥珀氯霉素棕櫚氯霉素,抑制細菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它能與細菌的70S核糖體的50S亞基可逆性結合，從而特異性地阻斷氨酰tRNA與核糖體上受體結合，抑制肽鏈的延長。人的某些細胞線粒體中的70S核糖體與細菌相同，因此氯霉素可通過抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰嬰綜合癥。,林可霉素及其衍生物：,磷霉素：,作用于敏感菌核糖體的50S亞基，阻止肽鏈的延長，從而抑制細菌細胞的蛋白質(zhì)合成。,作用機制：能與一種細菌細胞壁合成酶相結合，阻礙細菌利用有關物質(zhì)合成細胞壁的第一步反應，從而起殺菌作用。主要用于敏感的革蘭陰性菌引起的尿路、皮膚及軟組織、腸道等部位感染。腎組織濃度最高，可透過血腦屏障。與-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷等抗生素合用常呈協(xié)同作用，并同時減少或延遲細菌耐藥性的產(chǎn),某種抗生素能抑制和殺滅的微生物的范圍叫抗菌譜,常用術語,PK/PD,（g/mL）,BC,MIC2,殺菌效能隨濃度增加而提高,評價：PK/PD相關參數(shù)AUC/MIC，Cmax/MIC,代表藥物：氨基糖苷類（阿米卡星、妥布霉素）；喹諾酮類；四環(huán)素；克拉霉素；阿奇霉素；甲硝唑，兩性霉素B等。,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。,動物實驗與臨床資料顯示Cmax/MIC810AUC0-24h/MIC25-125臨床治療可以獲得良好的治療效果，并可以防止在治療過程中產(chǎn)生耐藥菌株,這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。,但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。,致死性肺炎球菌感染的動物模型，青霉素/頭孢菌素等抗生素的血藥濃度TMICMIC40-50%MortalityMIC（MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率）,代表藥物：-內(nèi)酰胺類包括青霉素類、頭孢類，以及碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素；糖肽類如萬古霉素；林可霉素類。,抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關，與血藥峰濃度關系并不密切。,當血藥濃度致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應也不再增加。,對該類藥物應提高TMIC這一指標來增加臨床療效。,CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217,延長注射時間,MattoesHMetal.ClinTher2004;26:1187-1198,MIC,TMIC具體方法：每日應用的抗菌素劑量可以分成較小劑量、而多次給藥；適當延長靜脈給藥時間。,不合理使用抗生素的危害,細菌產(chǎn)生耐藥性,菌群失調(diào)，導致二重感染,藥不對癥，感染加重惡化,引起藥源性不良反應反應，輕者不適，重者致殘，乃至死亡,浪費藥物資源，增加醫(yī)療費用負擔,抗菌藥物通過殺滅細菌發(fā)揮治療感染的作用,細菌作為一類廣泛存在的生物體，也可以通過多種形式獲得對抗菌藥物的抵抗作用，逃避被殺滅的危險。這種抵抗作用被稱為“細菌耐藥”。獲得耐藥能力的細菌就被稱為“耐藥細菌”。,多重耐藥菌（，）指對通常敏感的常用的類或類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細菌。（如頭孢菌素類、氟喹諾酮類、氨基糖甙類）多重耐藥也包括：泛耐藥（，）全耐藥（，）,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（）耐萬古霉素腸球菌（）產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（）腸桿菌科細菌（如大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌）耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（CRE）或產(chǎn)碳青霉烯酶（KPC酶）的腸桿菌科細菌耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌(CR-AB)多重耐藥銅綠假單胞菌（-）多重耐藥鮑曼不動桿菌（-）等。,“超級細菌”引發(fā)的細菌耐藥已經(jīng)成為全球抗感染領域關注的難點、熱點問題。,由細菌基因所決定的天然耐藥性。始終如一的,由細菌的種屬特性所決定的。,細菌接觸抗生素后，通過某種機制所產(chǎn)生的不被藥物殺傷的抵抗力。,主因,細菌的主要耐藥機制,藥物作用靶位改變產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶藥物達到作用靶位量的減少（外?？椎鞍淄ㄍ感韵陆担馀疟玫倪^度表達）等,MRSA主要為攜帶mecA基因編碼的青霉素結合蛋白2與-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力極低，而青霉素結合蛋白據(jù)具有進細菌細胞壁合成作用，使得-內(nèi)酰胺抗生素不能阻礙細胞壁肽聚糖層合成而耐藥、VRE對萬古霉素多數(shù)由于染色體和質(zhì)粒上的耐藥基因簇引起。產(chǎn)ESBLs是腸桿菌可細菌對-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的主要機制。,葡萄球菌的天然耐藥：氨曲南、黏菌素、美西林、匹美西林、替莫西林腸球菌的天然耐藥：頭孢菌素、氨基糖苷類、磺胺類、克林霉素。肺炎鏈球菌的天然耐藥：氨曲南、黏菌素、美西林、匹美西林、替莫西林。大腸埃希菌的天然耐藥：未發(fā)現(xiàn)對-內(nèi)酰胺藥物天然耐藥的菌株。陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌的天然耐藥：氨芐西林、阿莫西林-克拉維酸、氨芐西林-舒巴坦、頭孢唑林、頭孢噻吩、頭孢呋辛、頭孢西丁。沙門菌、志賀菌的天然耐藥：第1、2代頭孢菌素、氨基糖苷類藥物、頭霉菌素。奇異變形桿菌的天然耐藥：呋喃妥因、四環(huán)素、黏菌素。銅綠假單胞菌的天然耐藥：青霉素苯唑西林、阿莫西林-克拉維酸、1代頭孢、2代頭孢、青霉菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松。鮑曼不動桿菌的天然耐藥：青霉素、氨芐西林、苯唑西林、阿莫西林-克拉維酸、1代頭孢、2代頭孢、頭霉菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松。嗜麥芽窄食單胞菌的天然耐藥：碳青霉烯類、青霉素、氨芐西林、苯唑西林阿莫西林-克拉維酸、1代頭孢、2代頭孢、頭霉菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松。毛霉菌的天然耐藥：氟康唑、氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈。曲霉菌的天然耐藥：氟康唑、氟胞嘧啶?？巳崮钪榫奶烊荒退帲悍颠?、氟胞嘧啶。光滑念珠菌的天然耐藥：對氟康唑低度天然耐藥、氟胞嘧啶。,細菌的天然耐藥情況,在美國，每年至少有200萬耐藥菌感染患者，其中死亡人數(shù)高達2.3萬,國外耐藥菌感染的現(xiàn)狀,2013年9月發(fā)布的美國2013年抗生素耐藥性威脅報告,“緊迫”“嚴重”“關注”,健康影響經(jīng)濟影響感染率預計10年后感染率傳播難易度尚存的有效抗生素和預防難易度,18種耐藥菌,從重到輕,艱難梭菌、耐碳青霉烯類腸桿菌、耐藥淋球菌（對頭孢菌素類藥物耐藥）緊迫,我國是抗生素應用大國，也是抗生素不合理使用較為嚴重的國家之一，細菌耐藥問題亦相當嚴重，因耐藥菌引起的醫(yī)院感染人數(shù)已占住院感染患者總人數(shù)的30%左右,國內(nèi)耐藥菌感染的現(xiàn)狀,2011年國家衛(wèi)生與計劃生育委員會全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)對49家醫(yī)院的細菌耐藥監(jiān)測,總分離菌株72397株，腸桿菌科31278株，占陰性桿菌60.1%,2012年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測,G-中的大腸埃希菌及腸桿菌；腸球菌中的屎腸球菌、糞腸球菌,主要致病菌,最多見者依次為大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬。,國內(nèi)耐藥菌感染的現(xiàn)狀,CHINET三級甲等醫(yī)院的細菌耐藥監(jiān)測結果,國內(nèi)耐藥菌感染的現(xiàn)狀,MRSA,MRCNS,耐美平銅綠,耐泰能銅綠,耐萬古糞腸球菌,耐美平鮑曼,耐泰能鮑曼,耐萬古屎腸球菌,湖南省2011年度細菌耐藥監(jiān)測結果,有發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等！,MDRO感染的危險因素,1、老年2、免疫功能低下（包括糖尿病、慢阻肺、肝硬化、尿毒癥等，以及長期使用免疫抑制劑治療，或者接受放化療的腫瘤患者）3、接受中心靜脈插管、機械通氣、泌尿道插管等各種侵入性操作4、近期（90d）接受3種及以上抗菌藥物治療5、既往多次獲長期住院6、既往有MDRO定值或感染史,MDRO感染的危害,1、MDRO感染患者病死率高于敏感菌感染或未感染患者；2、感染后住院時間和住重癥監(jiān)護室時間延長；3、用于感染診斷及治療的費用明顯增加；4、抗菌藥物不良反應的風險增加；5、成為傳播源。,耐藥菌增加的原因,耐藥菌產(chǎn)生增加（抗生素選擇性壓力）：由于醫(yī)生過多地使用抗生素，造成對基因突變及耐藥基因轉(zhuǎn)移的耐藥菌進行了篩選耐藥菌傳播增加：通過醫(yī)護人員尤其手的接觸，細菌在病人間交叉寄生造成耐藥菌株在醫(yī)院內(nèi)的傳播，以及隨后通過宿主病人的轉(zhuǎn)移，耐藥菌在醫(yī)院間甚至社區(qū)進行傳播,治療應用的基本原則,治療應用的基本原則1.指征,明確感染方有指征,治療應用的基本原則1.指征,詳細病史癥狀體征體溫咳嗽咳痰腹痛尿急尿頻血尿,影像學檢查CTPET超聲,實驗室檢查血常規(guī)尿常規(guī)CRPESR涂片、培養(yǎng)G、GM試驗,綜合分析判定存在感染,治療應用的基本原則2.病原學,理想狀態(tài)必須在開始抗菌藥物治療前留取相應標本送培養(yǎng)根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結果選擇,很難實現(xiàn)病情危重盡快給予治療留標本培養(yǎng)陰性結果或假陽性結果醫(yī)生沒有意識患者不配合,判斷最常見的最可能的致病菌,明確病原學選藥有依據(jù),醫(yī)院內(nèi)感染住院48小時后出院48小時內(nèi)細菌為主致病力弱耐藥性強,社區(qū)（醫(yī)院外感染）細菌/病毒/支原體致病力強通常不耐藥,治療應用的基本原則2.病原學,呼吸道感染上呼吸道感染：病毒為主，通常無需抗感染治療社區(qū)獲得性肺炎：肺炎球菌/流感嗜血桿菌/卡他莫拉菌/支原體/衣原體/軍團菌/病毒醫(yī)院獲得性肺炎：銅綠假單孢菌/MRSA/不動桿菌/產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌,治療應用的基本原則2.病原學,泌尿道感染社區(qū)（非復雜性）：大腸桿菌(90%)院內(nèi)（復雜性）：變形桿菌、銅綠假單孢菌、腸球菌、克雷伯桿菌、念珠菌膿腫：金葡菌、大腸桿菌,腹腔感染腹膜炎腹腔膿腫胰腺炎膽道感染闌尾炎,腹腔感染的特點：復雜的混合感染、G-桿菌和厭氧菌為主,治療應用的基本原則2.病原學,中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,治療應用的基本原則2.病原學,血腦屏障,皮膚軟組織感染癤/癰/丹毒:金葡菌/化膿鏈球菌壞死性筋膜炎:化膿性鏈球菌、嗜鹽弧菌、親水氣單胞菌屬氣性壞疽:產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌、敗血梭狀芽胞桿菌、溶組織梭菌或諾維梭菌I類切口手術后:G+球菌（葡萄球菌、鏈球菌）II、III類切口手術后：需氧菌和厭氧菌的混合感染(結腸/膽道/陰道等),治療應用的基本原則2.病原學,循環(huán)系統(tǒng)（心內(nèi)膜炎、敗血癥）醫(yī)院外的感染性心內(nèi)膜炎：草綠色鏈球菌/葡萄球菌/腸球菌人工瓣膜的感染性心內(nèi)膜炎：腸桿菌科/腸球菌/金葡球菌（MRSA/CNS）/念珠菌化膿性心包炎：金葡菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸桿菌風濕熱：A族鏈球菌敗血癥：血培養(yǎng)結果金標準,治療應用的基本原則2.病原學,治療應用的基本原則3.藥物選擇,根據(jù)病原菌種類和藥敏結果選擇經(jīng)驗性治療病原體、部位注意體外試驗的局限性根據(jù)作用特點和藥代動力學特點靶向性局部器官組織濃度根據(jù)患者病生理情況選擇肝功異常腎功異常老年人兒童妊娠哺乳期,治療應用的基本原則4.方案選擇,給藥途徑病情嚴重程度生物利用度單次劑量和次數(shù)病情嚴重程度PK/PD理論特殊病生理,療程的選擇注意評估療效權衡利弊聯(lián)合用藥,聯(lián)合用藥指征：病因未明的嚴重感染（感染性休克、重癥肺炎單一抗菌藥物難以控制的混合感染（需氧和厭氧單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染（IE）聯(lián)合用藥可顯著增加抗菌作用(銅綠、隱球菌)感染部位抗菌藥物不易滲入(化膿性腦膜炎)較長期用藥細菌易產(chǎn)生耐藥（結核）,分級管理制度表,抗菌藥物合理應用原則,1、嚴格掌握應用指征,經(jīng)癥狀、體征以及各項化驗初步診斷細菌性感染者；或病原學確診者。,MDRO醫(yī)院感染預防與控制,怎么做?,中國感染控制雜志年月第卷第期,手衛(wèi)生管理,暴發(fā)醫(yī)院感染控制（調(diào)查、處置）,特殊防控措施,多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制中國專家共識,手套是無菌的，所以摘除手套后不用洗手！事實上，如果醫(yī)護人員能仔細清洗雙手，理論上沒有絕對必要用手套。因大部分的醫(yī)護人員洗手不徹底，為預防手部的致病菌散播而帶手套。雖然手套有提供屏障之效，但并不能保證絕對沒有穿透性。手套在隔絕細菌與病毒上的功能有限。手套帶給護理人員一種安全感的假象：戴手套時間過長，手套內(nèi)的雙手溫濕，更有利于細菌的滋長，且致病菌可能會經(jīng)由手套縫隙或在脫手套時污染雙手。,用帶手套來取代洗手,發(fā)生在身邊實例,手衛(wèi)生,2014年世界手衛(wèi)生日:拯救生命,清潔你的手,5月5日世界手衛(wèi)生日,國外有研究表明，通過加強手衛(wèi)生可降低30的醫(yī)院感染。有研究表明3040耐藥菌感染是由于手衛(wèi)生不當所致。,五個重要時刻,隔離預防措施的實施,醫(yī)院隔離計數(shù)規(guī)范規(guī)定了醫(yī)院隔離的管理要求、建筑布局與隔離要求、醫(yī)務人員防護用品的使用和不