四子王旗人民醫(yī)院外科三基三嚴培訓(xùn) 支氣管哮喘 （Bronchial Asthma）,1.掌握本病的定義、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、并發(fā)癥。 2.掌握本病急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期及緩解期的防治方法。 3.熟悉本病的病因及發(fā)病機制。,講授目的和要求,概述 病因和發(fā)病機制 病理 臨床表現(xiàn) 實驗室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,講授主要內(nèi)容,概 述,由于哮喘和醫(yī)生的束手無策而死于維也納,1770-1827,支氣管哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、嗜中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解. Global initiative for asthma GINA,定 義,流行病學(xué),流行病學(xué)： 世界各地的哮喘患病率在0.1132% 。 哮喘患病率各國均有上升趨勢，發(fā)達國家哮喘患者患病率明顯高于發(fā)展中國家 。 我國則僅為1% 3% 。,認識過程,認識過程： 最早認識：癥狀-痙攣學(xué)說。 變態(tài)反應(yīng)，但不能解釋全部；內(nèi)源性和外源性。 氣道高反應(yīng)性（AHR）。 慢性氣道炎癥、細胞網(wǎng)絡(luò)學(xué)說、基因?qū)W說。,哮喘的本質(zhì),Inflammation 多種細胞和細胞組份參與的慢性氣道炎癥 吸入糖皮質(zhì)激素為主的抗炎治療,Infection 特異性炎癥： 紅，腫，痛，熱 中性粒細胞浸潤為主 抗生素為主的抗感染治療,一、病因 宿主因素：指易感者個體或保護機體并防止哮喘發(fā)展的因素。 包括：遺傳易感性、個體特應(yīng)性、氣道高反應(yīng)性、性別。,病因和發(fā)病機制,環(huán)境因素：指影響易感個體，加速哮喘惡化或?qū)е鲁掷m(xù)出現(xiàn)哮喘癥狀的因素。包括：變應(yīng)原、職業(yè)性致敏物質(zhì)、煙草、空氣污染、呼吸道感染、飲食、社會經(jīng)濟狀況和家系大小。 吸入物塵螨、花粉、真菌、動物毛屑、二氧化硫等； 感染如病毒、細菌、寄生蟲等； 食物如魚、蝦蟹、蛋、牛奶； 藥物心得安、阿斯匹林； 氣候變化、運動。,二、發(fā)病機制 發(fā)病機制不完全清楚 免疫機制學(xué)說 氣道炎癥學(xué)說 氣道高反應(yīng)學(xué)說 神經(jīng)機制學(xué)說,IgE,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigen presentation,IL-12,CD8,MCP-3,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,IFN-,PGD2,histamine,IL-1,PAF,chemokines,LTD-4,IL-4,GM-CSF,C-kit,IL-6,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,TNF-,IL-1,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-,IL-2,IFN-,Th-0,GM-CSF,IL-2,IFN-,IL-4,histamine,cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,IL-6,IL-8,TNF-,TGF-1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1,IL-6,MPO,O species,BIP,IL-8,LTB-4,LTC-4,adhesion molecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,L-selectin,PGS,TNF-,ET-2,ET-1,IL-1,G-CSF,IL-6,TGF-,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGEN I, II, V,IL-8,MCP-1,PGE2,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,LTC-4,MCP-3,IL-4,IL-6,IL-10,LTD-4,O2,PDGF-B,ECP,IL-5,IL-8,HB-EGF,TGF,GM-CSF,TXB-2,RANTES,TNF-,IL-3,IL-1,EDP,MBP,15-HETE,IL-2,PAF,0 species,IFN-,IL-13,MIP-1,CR-3,EDN,ICAM-1,MCP-2,MCP-1,IL-,IL-5,MCP-3,MIP-1,iNOS,PAF,IL-10,LTB-4,EAF,IL-1,TNF-,IL-6,IL-1,eotaxin,PGE2,IL-12,IFN-,RANTES,IL-3,GM-CSF,0 species,IL-8,protease,MCP-1,IL-5,IL-3,15-LD,SLPI,NEP,COX2,iNOS,15-LT5,PGF2,PGE2,IGF-I,CGRP,FGF,IL-16,IL-8,CPLA2,adhesion molecules,GRO-,NO,GM-CSF,MCP-2,RANTES,IL-1,TNF-,IL-6,IL-11,ET-1,VIP,9/13 HODE,15-HETE,eotaxin,IL-17,PDGF,IL-10,MIP-1,ICAM-1,RANTES,cytokines,eotaxin,GM-CSF,IL-8,MCP-1,PGE2,MCP-2,MCP-3,MCP-3,MIP-1,NO,IL-1,TNF-,eotaxin,PGE2,IFN-,RANTES,IL-3,0 species,IL-2,TXA2,IL-8,cytokines,IL-6,IL-10,IL-12,LTB-4,LTC-4,ICAM-1,G-CSF,IFN-,B細胞,樹突狀細胞,肥大細胞,嗜酸性細胞,神經(jīng)細胞,神經(jīng)激肽,肌成纖維細胞,嗜堿性細胞,嗜中性細胞,內(nèi)皮細胞,成纖維細胞,平滑肌細胞,巨噬細胞,上皮細胞,ICS+LABA 介質(zhì)釋放調(diào)節(jié),單核細胞,許多的細胞及組分在哮喘疾病中起作用,淋巴細胞是主要的調(diào)控細胞 嗜酸粒細胞是主要的效應(yīng)細胞 Th1/Th2細胞因子失衡,哮喘發(fā)病機制,危險因素 (哮喘的發(fā)生),氣道高反應(yīng)性,危險因素 (哮喘的發(fā)作),癥狀,氣道阻塞,宿主因素 使個體易于或免于發(fā)生哮喘的因素,環(huán)境因素 使易感的個體發(fā)生哮喘，或誘發(fā)癥狀，或使癥狀加重/持續(xù),速發(fā)性哮喘反應(yīng)(immediate asthmatic reaction，IAR ) 1530分鐘達到高峰，2小時后逐漸恢復(fù)正常。 遲發(fā)性哮喘反應(yīng)( lateasthmatic reaction, LAT) 數(shù)10小時后方始發(fā)作哮喘，持續(xù)時間長，可達數(shù)天。,哮喘病理生理學(xué),支氣管高反應(yīng)性 平滑肌增生/ 體積增大 炎癥介質(zhì)釋放增多,炎癥細胞數(shù)增加 黏膜水腫 支氣管高反應(yīng) 氣道分泌物增加 上皮損傷,細胞增生 （平滑肌細胞、黏液腺） 基質(zhì)蛋白沉積增加 基膜增厚 血管新生,平滑肌 功能障礙,氣道 炎癥,氣道重塑,早期肉眼可無異常。 隨后支氣管壁增厚、黏膜充血腫脹，黏液栓塞 。鏡下可見氣道上皮下有肥大細胞、肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞與中性粒細胞浸潤，氣道粘膜下組織水腫，微血管通透性增加，支氣管平滑肌痙攣，杯狀細胞增殖。 長期反復(fù)發(fā)作，支氣管平滑肌肌層肥厚，氣道上皮細胞下纖維化等，致氣道重構(gòu)和周圍肺組織對氣道的支持作用消失。,病 理,上皮損傷,炎癥細胞浸潤,血管擴張,黏液腺肥大,水腫,黏液,基膜增厚,NAEP, Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991.,氣道平滑肌,哮喘時的氣道形態(tài)學(xué)改變,病 理,管腔,上皮,上皮下膠原沉積,Holloway et al. Asthma and Rhinitis.1995.,輕度哮喘時的上皮下膠原沉積,病 理,成肌纖維細胞,平滑肌,Gizycki et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;16:664-673.,病 理,Holloway et al. Asthma and Rhinitis. 1995.,管腔,上皮下膠原,平滑肌,哮喘時的平滑肌肥大,病 理,上皮受損,P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998,基底膜增厚,平滑肌增生,哮喘的氣道重塑：不完全可逆的改變,癥狀,肺功能受損,氣道高反應(yīng)性氣道阻塞,氣道炎癥 （黏液分泌 水腫 血漿滲出）,引起慢性氣道炎癥的危險因素,哮喘的發(fā)病金字塔,一、癥狀 反復(fù)發(fā)作性喘息、呼氣性呼吸困難、胸悶或咳嗽。 常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇。 可自行或經(jīng)治療緩解，緩解后如同常人。 部分患者僅僅有咳嗽而沒有氣喘，這部分哮喘稱為咳嗽變應(yīng)性哮喘。,臨床表現(xiàn),二、體檢 廣泛哮鳴音，呼氣音延長，輕度或非常嚴重時可不出現(xiàn)。寂靜肺 （silent lung） 呼吸肌疲勞表現(xiàn)為反常呼吸。 奇脈： 重癥哮喘：呼吸窘迫、話語不連貫、心率增快、奇脈、呼吸乏力、紫紺、意識變化等。,(一)、血液檢查: 嗜酸性粒細胞增多 (二)、痰液檢查 嗜酸性粒細胞增多及退化形成的尖棱結(jié)晶（Charcort-Leyden結(jié)晶體），黏液栓（Curschmann螺旋體）和透明的哮喘珠（Laennec珠）,實驗室和其他檢查,( (三)、呼吸功能檢查 1. 通氣功能: FEV1 、 FEV1/FVC、PEF、最大呼氣中期流速均減少，殘氣量和功能殘氣量增加。緩解期可恢復(fù)正常。 2. 氣道激發(fā)試驗： 吸入激發(fā)劑（乙酰甲膽堿、組織胺和冷空氣）誘發(fā)支氣管痙攣，通氣功能下降，在設(shè)定的激發(fā)劑量范圍內(nèi)如：FEV1下降20%，診斷陽性。 3. 支氣管舒張試驗： 吸入支氣管擴張后，如FEV1用藥后比用藥前：FEV112%，且其絕對值增加200ml。 4. PEF變異率： 晝夜變異率20%。,實驗室和其他檢查,(四)、動脈血氣分析 1. 初期正常 2. 低氧血癥和低二氧化碳血癥，可出現(xiàn)呼吸性堿中毒 3. 低氧血癥和高二氧化碳血癥，可出現(xiàn)呼吸性酸中毒,實驗室和其他檢查,(五)、胸部X線檢查 1. 局限性肺氣腫； 2. 如合并感染時，可出現(xiàn)炎性侵潤； 3. 氣胸、縱隔氣腫、肺不張。 (六)、特異性變應(yīng)原的檢測 1. 體內(nèi)檢測：特異性IgE 2. 體外檢測： 皮膚變應(yīng)原測試、吸入變應(yīng)原測試,實驗室和其他檢查,1.反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理化學(xué)剌激、病毒感染、運動等有關(guān)。 2.可聞哮鳴音。 3.上述癥狀可經(jīng)治療或自行緩解。 4.癥狀不典型者(如無明顯喘息和體征)至少應(yīng)有下列三項中的一項陽性（1）支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；（2）支氣管舒張試驗陽性；（3）呼氣流量峰值（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動率20 5.除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽。 符合14條或4、5條者，可診斷。,診斷標(biāo)準(zhǔn),(一)分期 急性發(fā)作期（exacerbation） 慢性持續(xù)期（persistent） 臨床緩解期: 緩解期系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持3個月以上。,(二)病情嚴重程度分級 主要用于治療前或初始治療時嚴重程度的判斷：包括新發(fā)生的哮喘患者和既往已診斷為哮喘而長時間未應(yīng)用藥物治療。,表1 正規(guī)治療前哮喘嚴重度分級,治療前的臨床表現(xiàn),癥狀,夜間癥狀,PEF,STEP 4 重度持續(xù),STEP 3 中度持續(xù),STEP 2 輕度持續(xù),STEP 1 間歇發(fā)作,連續(xù)有癥狀 限制日常活動,每天又有癥狀 每天需用2-激動劑 發(fā)作時影響活動,1 次/周但 1次/天,1 次/周,頻繁,1 次/周,2 次/月,2 次/月,30%,60% - 30%,80% 預(yù)計值 變異率 20-30%,80% 預(yù)計值 變異率 20%,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2003年),2、控制水平分級：,表3 哮喘急性發(fā)作時病情嚴重程度的分級,氣胸、縱膈氣腫、肺不張、慢支、肺氣腫、 支氣管擴張、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化和肺源性心 臟病。,并發(fā)癥,一、左心衰引起呼吸困難(心源性哮喘): 有高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病等病史 陣發(fā)性咳嗽伴粉紅色泡沫痰 兩肺底可聞及細小水泡音，心界擴大，奔馬律 X線胸片提示心臟擴大 二、喘息性慢性支氣管炎 支氣管哮喘和慢性支氣管炎合并，多見于老人。,鑒別診斷,三、支氣管肺癌 多為吸氣性呼吸困難，進行性加重 伴有咳嗽和血痰，痰中可找到癌細胞 X線胸片和CT可以發(fā)現(xiàn)病灶 四、變態(tài)反應(yīng)性肺浸潤 癥狀較輕 常合并有發(fā)熱 X線胸片可發(fā)現(xiàn)侵潤性病灶，可自行消失 肺組織活檢有助于鑒別,鑒別診斷,治 療,(一)治療目標(biāo) 1有效控制急性發(fā)作癥狀并維持最輕的癥狀，甚至無任何癥狀。 2防止哮喘的加重。 3盡可能使肺功能維持在接近正常水平。 4保持正?；顒樱òㄟ\動）的能力。 5避免哮喘藥物的不良反應(yīng)。 6防止發(fā)生不可逆的氣流受限。 7防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率。,(二)哮喘控制的標(biāo)準(zhǔn) 1最少（最好沒有）慢性癥狀，包括夜間癥狀。 2哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少。 3無需因哮喘而急診。 4最少（或最好不）按需使用2受體激動劑。 5沒有活動(包括運動)限制。 6PEF晝夜變異率20。 7PEF正?；蚪咏！?8最少或沒有藥物不良反應(yīng)。,一、脫離變應(yīng)原 二、藥物治療,包括： 緩解性藥物：舒張支氣管，包括2受體激動劑、抗膽堿藥物、茶堿類藥物等。 控制性藥物：治療氣道炎癥，抗炎藥，包括：糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、色甘酸鈉、酮替芬等。,治 療,(一)糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是最有效的抗變態(tài)反應(yīng)炎癥的藥物。 給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應(yīng)用等。,治 療,1.吸入給藥： 局部抗炎作用強 藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較少 全身性不良反應(yīng)較少,治 療,表4 常用吸入型糖皮質(zhì)激素劑量高低與互換關(guān)系,2.口服給藥： 急性發(fā)作病情較重的哮喘或重度持續(xù)（四級）哮喘吸入大劑量激素治療無效的患者 一般使用半衰期較短的糖皮質(zhì)激素，如潑尼松、潑尼松龍或甲強龍等。,治 療,3.靜脈用藥： 嚴重急性哮喘發(fā)作時，應(yīng)經(jīng)靜脈及時給予大劑量琥珀酸氫化可的松（4001500mgd）或甲基潑尼松龍（80500mgd）。 無糖皮質(zhì)激素依賴傾向者，可在短期（35天）內(nèi)停藥： 有激素依賴傾向者應(yīng)延長給藥時間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量。,治 療,(二) 2受體激動劑,作用于呼吸道2受體，激活腺苷環(huán)化酶，細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）增加，游離鈣減少，平滑肌松弛，支氣管舒張。 近年來推薦聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長效2受體激動劑治療哮喘。 長期應(yīng)用可造成治療效果下降。,治 療,茶堿具有舒張支氣管平滑肌作用，并具有強心、利尿、擴張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用。低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。 1、口服給藥：包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿。用于輕中度哮喘發(fā)作和維持治療。一般劑量為每日6l0mgkg。 2、靜脈給藥：氨茶堿加入葡萄糖溶液中，緩慢靜脈注射或靜脈滴注，適用于哮喘急性發(fā)作且近24h內(nèi)未用過茶堿類藥物的病人。負荷劑量為46mgkg，維持劑量為0.60.8mgkg.h。 多索茶堿的作用與氨茶堿相同，但不良反應(yīng)較輕。,(三)茶堿,治 療,(四)抗膽堿能藥物,吸入抗膽堿能藥物，可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，通過降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管。分為速效如溴化異丙托品等和長效噻托溴胺。,治 療,白三烯調(diào)節(jié)劑包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5一脂氧化酶抑制劑，是一類新的治療哮喘藥物。目前在國內(nèi)應(yīng)用的主要是半胱氨酰白三烯受體拮抗劑。 在哮喘治療中的地位： 可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化。 作用不如吸入型糖皮質(zhì)激素，也不能取代糖皮質(zhì)激素。 本品可減少中一重度哮喘患者吸入糖皮質(zhì)激素的劑量，并可提高吸入糖皮質(zhì)激素治療的臨床療效。,(五)白三烯調(diào)節(jié)劑,治 療,1色甘酸鈉 2抗組胺藥物 3. 變應(yīng)原特異性免疫療法（SIT）：特異性和非特異性。 4. 中藥：可辨證施治，并酌情使用某些確有療效的中（成）藥。,(六)其他治療哮喘藥物,目的盡快緩解氣道阻塞，糾正低氧血癥，恢復(fù)肺功能，預(yù)防進一步惡化或再次發(fā)作