2023罕見腫瘤的免疫治療

一—摘要一一

美國癌癥協(xié)會估計，2022年美國約有190萬新病例被診斷。男性中

最常見的癌癥是肺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌，而女性通?；加腥橄侔?、

肺癌和結(jié)直腸癌。相反，某些癌癥，如默克爾細(xì)胞癌癥、各類肝膽癌、

間皮瘤和腎上腺癌(以及其他癌癥)的發(fā)病率較低，屬于罕見癌癥。

美國國家癌癥研究所(USNationalCancerInstitute)將罕見癌癥定

義為每年每10萬人中少于15例的癌癥，而歐盟(EuropeanUnion)

將每年每10萬人中少于6例的癌癥包括在內(nèi)。大約200種不同的癌

癥被歸為這一類，它們的發(fā)病率加在一起高于任何特定的癌癥。然而，

這些癌癥的臨床結(jié)果通常是嚴(yán)峻的。這些癌癥很難診斷，通常只有在

癌癥發(fā)展到晚期后才被識別。較低的發(fā)病率將導(dǎo)致用于臨床前研究(活

檢或手術(shù)組織、患者衍生細(xì)胞系)和用于評估新干預(yù)措施或治療策略

的臨床試驗的樣本數(shù)量較少。這些事實突出了研究這些癌癥和確定最

有效的治療策略以改善患者預(yù)后的重要性。在過去十年中，癌癥的治

療和管理有了巨大的改進(jìn)，特別是通過免疫療法的實施。

四種最流行的基于免疫的療法是

免疫檢查點抑制劑的使用

巨噬細(xì)胞治療

嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療

基于新抗原的治療

在此綜述中，研究者重點討論了這些不同的方法及其在治療各種罕見

癌癥中的應(yīng)用。此外，討論了它們的局限性和克服它們的潛在策略，

以提高這些方法的治療效果。最后，提出了未來的方向和其他可能用

于治療罕見癌癥的免疫療法。

——腫瘤治療手段一一

常見和罕見癌癥的常規(guī)治療手段包括手術(shù)、化療、放療，通常是這些

治療手段的多種組合。這些療法的傳統(tǒng)作用機(jī)制是通過干擾腫瘤細(xì)胞

的生長和存活來靶向和消除癌癥細(xì)胞。不幸的是，這也限制了這些治

療手段的有效性，因為癌癥往往在獲得性突變和腫瘤干細(xì)胞的幫助下

逃逸，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。此外，這些療法通常會產(chǎn)生大量有害的副作用。

這些問題成為當(dāng)下免疫療法研究和臨床的熱點。與其他疾病類似，免

疫系統(tǒng)（先天性和適應(yīng)性）在癌癥發(fā)生時被激活。免疫系統(tǒng)通過參與

癌癥反應(yīng)的各個方面，在抑制和促講癌癥方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用：

消除癌細(xì)胞

維持腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的平衡

促進(jìn)免疫活性宿主微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞的生長

隨著人們對免疫系統(tǒng)和新抗原識別的深入了解，人們開始關(guān)注如何識

別和開發(fā)增強(qiáng)免疫反應(yīng)的策略，以消除這些癌癥細(xì)胞，并在癌癥復(fù)發(fā)

時借助記憶細(xì)胞重新激活抗腫瘤反應(yīng)。

在這篇綜述中，研究者討論了各種基于免疫的治療方法及其在罕見癌

癥治療中的現(xiàn)狀、它們的局限性和克服它們的潛在策略、生物標(biāo)志物

鑒定的最新進(jìn)展以及罕見癌癥免疫治療的未來方向。

F(ZZ1

L-1RAr^-l

MacrophagesYmW

CD級卞井勺國

Enhanc?

.todoq^cactivity,

promotecel

growth,Mswe

TNFqll-U&L4,H.-12X-23,CXCU.

CXCL10.CXCL11.CXCL1I.CCL5

IL-12RCOW

3TtR-*TLU-2

1Mosq

differtniation

TNFqHdp.IL4.11-10,CCL1

TUMECD20C

TNF-a,IL-lalL-ip,IL-6,IL-12,

IL-23,CXCL9,CXCL10,

￡XCI11,CXCI16,CC"

ProinflammatoryactivityIL-10.TGF-0.CCL16,CCL18,CXCL13

Tumoractivity

TissuedamageK..10RIL-12R

Promotetumor

S?S?Cellreceptor,Cytokinesredprogression

blueincolorincolor

Mac,0ph*吧黑流黑Mia罪211-10,VEGF

圖1.巨噬細(xì)胞在腫瘤生長和進(jìn)展中的作用

巨噬細(xì)胞參與與腫瘤生長和進(jìn)展相關(guān)的幾個過程，包括實體腫瘤微環(huán)

境中的炎癥、免疫調(diào)節(jié)、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移。每一種巨噬細(xì)胞亞

型的特征是特定細(xì)胞因子、趨化因子和toll樣受體的表達(dá)。

圖2.CAR-T細(xì)胞介導(dǎo)其抗腫瘤作用

CAR-T細(xì)胞需要運輸?shù)侥[瘤細(xì)胞表面，以便它們可以與靶受體結(jié)合以

介導(dǎo)抗腫瘤作用。主要靶標(biāo)包括免疫檢查點、趨化因子受體網(wǎng)絡(luò)、腫

瘤脈管系統(tǒng)、免疫抑制細(xì)胞和細(xì)胞因子。

圖3.正在評估用于癌癥免疫治療的不同類型疫苗

正在評估用于治療靶向的三種主要類型的疫苗是核酸、樹突狀細(xì)胞和

基于肽的疫苗。

________亡S夕士________

心土口

隨著對各種基于免疫的治療策略背后的多種作用機(jī)制和耐藥機(jī)制的了

解，腫瘤免疫療法可能會變得更加個性化,也能有效改進(jìn)治療藥物的

研發(fā)策略，進(jìn)而克服當(dāng)前治療方法的缺陷,免疫聯(lián)合方案在未來可能

進(jìn)一步得到發(fā)展和應(yīng)用。例如，兩種免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合療法是

其中的一種免疫聯(lián)合策略。

一些已完成的和正在進(jìn)行的臨床試驗報告了這種雙免聯(lián)合方法治療腫

瘤，療效得到了進(jìn)一步提高。例如，納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合

治療在III期試驗中對復(fù)發(fā)性惡性胸膜間皮瘤患者顯示出顯著療效，支

持其作為一線治療標(biāo)準(zhǔn)。同樣，據(jù)報道，在治療肉瘤患者和一些膽道

腫瘤患者時，納武利尤單抗和伊匹木單抗的聯(lián)合治療比納武利尤單抗

單藥具有更高的療效。在肝細(xì)胞癌中，阿替利珠單抗和貝伐珠單抗的

聯(lián)合治療對比索拉非尼單獨治療產(chǎn)生更好的患者獲益。

相反，一些試驗的初步數(shù)據(jù)表明，某些組合可能對患者有毒。免疫球

蛋白PRODIGE57試驗的結(jié)果表明，在膽道腫瘤患者中，紫杉醇與抗

PD-L1和抗CTLA-4的同時給藥導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生率大幅度提升。

另一種組合方法是在常規(guī)療法中加入一種免疫療法，或?qū)⒍喾N免疫療

法組合在一起。

在晚期惡性胸膜間皮瘤患者中，在順鈉和培美曲塞一線化療期間和之

后使用單抗的II期試驗的結(jié)果顯示了有希望的結(jié)果，支持了進(jìn)一步的

試驗驗證。

結(jié)合多種形式的基于免疫的治療方法，其中的一個例子是

CD19-TriCAR-T療法。這種方法同時靶向CD19陽性非霍奇金淋巴瘤

細(xì)胞,抑制PD-L1信號傳導(dǎo)，并刺激T/NK細(xì)胞的活化和擴(kuò)增。

CD19-TriCAR-T治療正在I期(NCT03720496)和II期

(NCTO3497533)試驗中進(jìn)行評估。這種治療策略的成功可能會帶

來巨大的益處。除了它們比單一藥物更有效之外，理論上，它還可以

減少時間消耗，提高成本