2023肝細胞癌免疫聯(lián)合治療多學科中國專家共識（完整版）

摘要

基于免疫節(jié)點抑制劑（IQs）的肝細胞癌免疫聯(lián)合治療在臨床研究和臨床

實踐中已取得了顯著的療效，且已成為目前不可切除肝細胞癌治療的最常

用和最主要的療法。為了更好地幫助臨床醫(yī)師合理、有效、安全地應(yīng)用免

疫聯(lián)合治療藥物和方案，編委會組織了本領(lǐng)域的多學科專家團隊共同進行

研討，采用彳惠爾菲（Delphi）〃共識形成方法，在2021版基礎(chǔ)上修訂完

成了《肝細胞癌免疫聯(lián)合治療多學科中國專家共識（2023版）1該共識

主要聚焦于IQs聯(lián)合療法臨床應(yīng)用的原則和方法，結(jié)合最新的研究進展和

專家經(jīng)驗，總結(jié)歸納出臨床應(yīng)用的推薦意見，旨在為肝癌治療專業(yè)人員提

供臨床應(yīng)用依據(jù)。

關(guān)鍵詞

肝細胞癌；免疫治療；聯(lián)合治療；免疫節(jié)點抑制劑；多學科診療；共識

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一。國家癌癥中心最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率位列我國常見惡性腫瘤的第四位、病死率的第二位

[1]o肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）占原發(fā)性肝癌的

75%?85%（本共識中的‘肝癌〃僅指HCCX乙型肝炎病毒（hepatitisB

virus,HBV）感染引起的肝硬化是我國肝癌最為重要的危險因素，但近年

來非酒精性脂肪性肝病導(dǎo)致的肝癌呈逐漸上升趨勢。目前，外科根治性

治療仍然是肝癌最威的治療手段，早期肝癌患者適合于手術(shù)切除、局部

消融、肝移植等根治性治療，中位生存期可超過5年。然而由于肝癌起病

隱匿，導(dǎo)致我國肝癌患者初診時70%以上已處于中晚期，失去了外科根治

的機會。并且，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，5年內(nèi)總復(fù)發(fā)率高達70%左右,復(fù)

發(fā)后大多失去再次手術(shù)治療機會。因此，目前系統(tǒng)抗腫瘤治療，尤其是基

于免疫節(jié)點抑制劑(immunecheckpointinhibitors,ICIs)的聯(lián)合治療，

已成為不可切除肝癌最常用和最主要的治療手段［2L

2007年索拉非尼成為肝癌首個獲批的一線治療靶向藥物。自2018年后,

更多靶向藥物如侖伐替尼、阿帕替尼和多納非尼等陸續(xù)上市。近年來，隨

著對腫瘤免疫學的深入探索JCIs的臨床應(yīng)用開辟了腫瘤治療新局面。以

ICIs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療模式在肝癌治療中不斷獲得新的突破，進一步提升

了肝癌患者的臨床獲泡3LIQs包括程序性死亡［蛋白卜1(programmed

death-1,PD-1)抗體、程序性死亡［蛋白］配體-1(PD-L1)抗體、細

胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associated

antigen-4,CTLAd)抗體等。其中PD-1抗體包括納武利尤單克隆抗體

(簡稱單抗，Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab\信迪利

單抗(Sintilimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、替雷利珠單抗

(Tislelizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、派安普利單抗

(Penpulimab)等;PD-L1抗體包括阿替利珠單抗(Atezolizumab\

度伐利尤單抗(Durvalumab\恩沃利單抗(Envafolimab)等；CTLA-

4抗體包括伊匹木單抗(Ipilimumab)和替西木單抗(Tremelimumab\

《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［2］和2022版中國臨床腫瘤學會

（ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO）《原發(fā)性肝癌診療指

南》［4］中均對肝癌免疫治療進行了推薦。然而，因篇幅所限，論述相對

簡略，難以完全滿足臨床應(yīng)用的需要。《肝細胞癌免疫聯(lián)合治療多學科中

國專家共識（2023版）》（以下簡稱本共識）以ICIs為核心，聚焦于ICIs

聯(lián)合療法的肝癌臨床應(yīng)用原則與方法，包括治療方案選擇、圍手術(shù)期應(yīng)用、

轉(zhuǎn)化治療、適宜/禁用人群選擇、療效評估及不良反應(yīng)管理等方面。在《基

于免疫節(jié)點抑制劑的肝細胞癌免疫聯(lián)合治療多學科中國專家共識（2021

版）》［5］的基礎(chǔ)上，結(jié)合最新研究進展和專家經(jīng)驗，總結(jié)歸納出翔實的

臨床應(yīng)用細則，最終修訂完成了本共識，旨在為ICIs在肝癌治療中的全程

管理提供參考。

一、方法學

本共識參考國家衛(wèi)生健康委員會《原發(fā)性肝癌診療指南（2022版）》［2］,

采用GRADE（GradingofRecommendations,Assessment,

DevelopmentandEvaluation）證據(jù)評價和推薦意見分級系統(tǒng)，分為5

個證據(jù)級別（1~5）和3個推薦強度［強推薦（A級1中等強度推薦（B

級）和弱推薦（C級）1同時針對目前缺乏皓床研究證據(jù)，但臨床實踐中

經(jīng)常遇到和亟待解決的問題使用Delphi法得出專家共識強度來確定推薦

意見。Delphi法，又名專家意見法，采用函詢調(diào)查的形式,依據(jù)系統(tǒng)的程

序，采用匿名發(fā)表意見的方式，通過多輪次調(diào)查專家關(guān)于共識有關(guān)問題的

看法，再反復(fù)征詢、歸納、修改和統(tǒng)計處理，最后匯總成專家意見作為結(jié)

果［6］本共識Delphi法流程如下:（1）匯總共識草案中缺乏臨床證據(jù)

的問題。（2）組建專家團隊。（3）第一輪討論：確定爭議問題（電子郵件

等方式\（4）第二輪討論：回顧匯總問題，開始形成共識；前兩輪討論

通過定性分析，為后續(xù)討論提供依據(jù)，并通過開放式問題或李克特量表對

問題進行澄清。（5）第三輪討論：要求專家組修正/回顧判斷，在本輪討

論后形成共識。（6）第四輪討論（視前三輪討論結(jié)果而定該議題是否進行

第四輪討論）：要求專家小組對前述討論中的異議做出最終判斷，并說明

理由。（7）得出最后結(jié)論：使用標準統(tǒng)計分析工具進行分析，總結(jié)共識結(jié)

果。有效性受到應(yīng)答率影響,一致意見的程度應(yīng)275%,最終形成共識結(jié)

論［71此外，本共識針對專家關(guān)于臨床實踐的偏好進行了補充調(diào)研，調(diào)

研采用選擇題形式。

二、肝癌的IQs治療方案

（-）免疫治療一線方案

1.免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物:IMbrave150研究是一項國際多中心m

期臨床研究，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗中位總生存期（median

overallsurvivalzmOS）可達到19.2個月，中位疾病無進展生存期

（medianprogress-freesurvival,mPFS）達到6.9個月，客觀緩解率

（overallresponserate,ORR）為30%［8］在中國亞組人群更具療

效優(yōu)勢，聯(lián)合治療組OS達到24.0個月（表1）［9］基于該研究，美國

食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）和國家

藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministrationofChina,

NMPA）分別于2020年5月和10月批準阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗

治療既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除HCQ10L目前該方案為CSCO.

美國肝病學會（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,

AASLDX歐洲腫瘤學會（EuropeanSocietyforMedicalOncology,

ESMO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancer

Network;NCCN1《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［2］等各大學

會和指南的優(yōu)先一線系統(tǒng)治療推薦（證據(jù)等級2,推薦A%

ORIENT-32研究是一項國內(nèi)開展的多中心DI期臨床研究。信迪利單抗聯(lián)合

IBI305（貝伐珠單抗類似物）的mOS雖尚未達到，但mOS顯著優(yōu)于索

拉非尼組，mPFS達到4.6個月QRR為21%（RECIST1.1I"I表1\

基于該研究，NMPA于2021年6月批準信迪利單抗聯(lián)合IBI305一線治

療不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC,該聯(lián)合治療方案被《原發(fā)性肝癌診療指南

（2022年版》［212022版CSCO《免疫檢查點抑制劑臨床應(yīng)用指南》

［12］以及2022版CSCO《原發(fā)性肝癌診療指南》［4］納入一線治療推

薦（證據(jù)等級2,推薦AI

2.免疫治療聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors,TKI）:

多項免疫聯(lián)合靶向治療組合在肝癌一線治療中開展臨床探索。Studyl17

研究［13］（侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗）及Keynote524研究［14］（侖

伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗）均證實ICIs聯(lián)合侖伐替尼在一線治療中有較好

的腫瘤應(yīng)答。Keynote524研究結(jié)果顯示，基于mRECIST和RECIST1.1

標準的客觀緩解率分別達到46.0%和36.0%,mPFS分別為9.3個月和8.6

個月,mOS為22個月，基于此研究進一步開展了該聯(lián)合治療策略的HI期

確證性探索（Leap-002研究）［15］,2022年ESMO會議Leap-002結(jié)

果公布未達到預(yù)設(shè)的主要研究終點OS和PFSOCOSMIC-312研究發(fā)現(xiàn)，

卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗治療相較于索拉非尼可顯著延長肝癌患者的

mPFS（6.8個月與4.2個月，HR=0.63,P=0.0012）,而mOS差異無

統(tǒng)計學意義（HR=0.90,P=0.438）（證據(jù)等級3,推薦C）［16LHI期

SHR-1210-DI-310研究證實，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比索拉非尼一

線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC,達到主要終點，2022年ESMO會議公布

基于RECIST1.1評估的mOS和PFS分別為22.1個月和5.6個月，ORR

為25.4%,均明顯優(yōu)于對照組，同時正在中國及美國同步申請相關(guān)適應(yīng)證

（證據(jù)等級2,推薦A\2022年CSCO肝癌指南將阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利

珠單抗作為晚期HCC一線治療推薦，將侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或納

武利尤單抗作為印級專家推薦［4L以上一線免疫聯(lián)合治療I期/口期研

究/小樣本臨床研究的療效數(shù)據(jù)詳見附錄20

3.雙免疫聯(lián)合治療：HIMALAYA研究是全球多中心、開放m期研究，既往

未接受過系統(tǒng)治療的不可切除肝癌受試者接受替西木單抗聯(lián)合度伐利尤

單抗雙免疫治療，ORR為20.1%（基于RECIST1.1）,mPFS達到3.8個

月，OS達到16.4個月［17］（表112022CSCO肝癌指南將度伐利尤

單抗聯(lián)合替西木單抗（STRIDE方案）作為I級專家推薦（證據(jù)等級2,

推薦B）［41HI期RATIONALE301研究證實，在不可切除HCC一線治

療中替雷利珠單抗OS不劣于索拉非尼，mOS分別為15.9.14.1個月

（HR=0.85,P=0.0398）,OS未滿足優(yōu)效性檢驗，mPFS分別為2.1、

3.4個月，ORR分別為14.3%、5.4%[18L

4.系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療：局部治療是中晚期肝癌治療的重要手段。多項

指南推薦局部治療聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療，包括分子靶向藥物、免疫治療等，

以進一步提高臨床療效?，F(xiàn)已達成共識（89.32%）,認為中晚期不可切除

肝癌患者一線治療推薦選擇系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療。目前，多項以ICIs為

基礎(chǔ)、聯(lián)合局部治療的研究正在開展，可大致分為3類：（1）免疫治療單

藥聯(lián)合局部治療。（2）免疫治療、靶向治療聯(lián)合局部治療。（3）雙免疫聯(lián)

合局部治療（詳見附錄1X

推薦意見1:免疫藥物聯(lián)合抗血管生成藥物，如阿替利珠單抗+貝伐珠單

抗/信迪利單抗+IBI305/卡瑞利珠單抗+阿帕替尼聯(lián)合方案可作為不可切

除HCC的一線治療方案（證據(jù)等級2,推薦A）;雙免疫療法替西木單抗

聯(lián)合度伐利尤單抗可作為備選方案（證據(jù)等級2,推薦B）;帕博利珠單抗

聯(lián)合侖伐替尼可作為替代方案（證據(jù)等級3,推薦C1

中晚期不可切除肝癌患者也可以系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療作為一線治療，如

經(jīng)動脈插管化療栓塞術(shù)（tanscatheterarterialchemoembolization,

TACE）+系統(tǒng)治療（專家共識度97.83%）和肝動脈灌注化療（hepatic

arteryinfusionchemotherapy,HAIC）+系統(tǒng)治療（專家共識度83.70%工

（二）免疫治療二線及后線方案

1.肝癌系統(tǒng)治療已獲批二線方案：目前，國內(nèi)外已獲批的肝癌二線靶向藥

物有：瑞戈非尼、卡博替尼、阿帕替尼、雷莫西尤單抗［2］在IQs二線

治療方案中，基于n期臨床研究，卡瑞利珠單抗在我國被批準用于既往接

受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鋁系統(tǒng)化療的晚期HCC患者（證據(jù)等級

4,推薦A）［20］基于RATIONALE208研究，替雷利珠單抗被批準用

于至少經(jīng)過一次系統(tǒng)抗腫瘤治療肝癌患者的治療（證據(jù)等級4,推薦A）

［211基于Keynote224研究，F(xiàn)DA于2018年11月附條件批準帕博

利珠單抗用于晚期HCC的二線治療（證據(jù)等級3,推薦B）［22］隨后

的確證性m期研究Keynote240,OS和PFS差異無統(tǒng)計學意義，但從療

效和安全性數(shù)據(jù)看，帕博利珠單抗治療在Keynote240和Keynote224

保持了較好的一致性，仍具有一定的臨床意義［231且m期研究Keynote

394證實帕博利珠單抗在亞洲人群中相較于安慰劑可顯著延長患者的

mOS［24L綜合以上數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA保留帕博利珠單抗用于HCC二線治療

的適應(yīng)證獲批決定。同時，2022年10月基于Keynote394研究的結(jié)果，

NMPA批準了帕博利珠單抗單藥用于既往接受過索拉非尼或含奧沙利粕

化療的HCC患者的治療（證據(jù)等級3,推薦A\CheckMate040研究

中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗亞組數(shù)據(jù)顯示：該聯(lián)合方案為肝癌患者

帶來明顯的生存獲益，F(xiàn)DA附條件批準該聯(lián)合治療方案用于既往索拉非尼

治療后進展或無法耐受索拉非尼的肝癌患者（證據(jù)等級4，推薦BX25L

此外，多項免疫聯(lián)合靶向和雙免疫聯(lián)合的肝癌二線治療研究正在開展，包

括納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈非尼（GOING研究）［261替雷利珠單抗聯(lián)合

Sitravatinib（BGB900T04研究）［27］及信迪利單抗聯(lián)合IBI310（Ib

期研究）［28］等。

2.二線治療調(diào)研結(jié)果：一線免疫聯(lián)合治療方案失敗的患者，二線臨床方案

的選擇目前尚無大型m期臨床試驗證據(jù)現(xiàn)有的I/n期二線系統(tǒng)治療相關(guān)

臨床研究入組標準多為一線索拉非尼或F0LF0X4治療進展后的患者。隨

著免疫聯(lián)合治療臨床研究和臨床實踐的開展，以及患者OS的不斷延長，

需要區(qū)別對待疾病進展的方式以及可能的免疫分型，在多學科會診（multi

-disciplinarytreatment,MDT）模式下個體化地實施后線治療方案,在

兼顧后線治療療效的同時，還應(yīng)考慮二線治療方案的安全性和耐受性C

目前，還沒有明確的免疫治療療效預(yù)測的生物標志物，部分肝癌患者在一

線治療中未能獲得良好的療效甚至出現(xiàn)超進展的情況，對于這部分患者,

應(yīng)調(diào)整治療思路，但超進展患者后續(xù)應(yīng)避免ICIS治療，更換其他方案。既

往接受ICIs聯(lián)合TKI方案的患者可考慮選擇系統(tǒng)化療；既往接受ICIs聯(lián)合

抗血管生成治療藥物的患者可考慮使用侖伐替尼或瑞戈非尼。對于緩慢進

展的病例，建議根據(jù)治療后進展的方式區(qū)別對待：（1）肝外病灶穩(wěn)定，僅

肝內(nèi)病灶進展，建議針對肝內(nèi)病灶行局部治療，如TACE、HAIC.射頻消

融等。（2）肝內(nèi)出現(xiàn)新病灶或肝外病灶進展，建議調(diào)整為二線治療方案，

選擇作用機制不同的組合或單藥方案。（3）新出現(xiàn)門靜脈或肝靜脈癌栓或

原有脈管癌栓進展，而其他靶病灶穩(wěn)定，建議針對門靜脈癌栓進行放療。

肝癌疾病演進過程復(fù)雜，且進展較快，因此，對二線治療的患者可縮短評

估間隔時間、密切隨訪，同時注意患者癥狀、一般狀況、肝功能指標、腫

瘤標志物等的變化。如條件允許，患者在一線治療后可考慮行肝活檢，明

確腫瘤性質(zhì)變化，有利于判斷前線治療失敗的原因及二線方案的選擇C

推薦意見2:對于肝癌二線治療方案的選擇,在一線免疫聯(lián)合治療失敗后，

需區(qū)別對待疾病進展的方式以及一線具體方案的應(yīng)用，在兼顧二線治療方

案的抗癌機制和療效證據(jù)以及安全性和耐受性的前提下合理選擇相應(yīng)的

新方案（專家共識度100%、

3.后線治療：目前，對于肝癌后線治療，尚無大樣本HI期臨床試驗證據(jù)，

肝癌診療指南中對于二線以后的治療策略仍缺乏明確推薦。目前的機制研

究表明，治療方式與腫瘤的生物學特征和免疫微環(huán)境變化呈現(xiàn)相互影響相

互演化的關(guān)系，后線治療可能面臨更為復(fù)雜的局面。對于病情緩慢進展的

患者，在二線免疫聯(lián)合治療失敗后，需區(qū)別對待疾病進展方式、一線和二

線具體方案構(gòu)成，在MDT模式下按照HCC不同治療方式的協(xié)同機制合理

選擇后線治療策略仍可使患者獲益。根據(jù)目前肝癌治療方案中的作用機制，

若前線治療未使用免疫聯(lián)合抗血管治療策略或雙免疫聯(lián)合治療策略，可考

慮選擇既往未曾使用過的聯(lián)合治療方案；若前線治療已充分接受免疫聯(lián)合

治療，可考慮使用侖伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼等（既往未曾使用）的

靶向治療或奧沙利柏為主的系統(tǒng)化療（既往未曾使用）；此外，對于部分

符合要求的后線治療患者可考慮參與肝癌新藥臨床試驗。肝癌后線治療的

目標，在盡可能保證患者生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上，最大程度地使患者臨床獲益。

同時，也可以考慮行基因檢測，發(fā)現(xiàn)有意義的基因突變，以便應(yīng)用相應(yīng)的

治療藥物。

推薦意見3:各肝癌指南對于二線以后的治療策略仍缺乏明確推薦，需區(qū)

別對待疾病進展方式、一線和二線具體方案構(gòu)成，在MDT模式下按照肝

癌不同治療方式的協(xié)同機制合理選擇后線治療策略（專家共識度100%\

（三）免疫治療在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用

1.轉(zhuǎn)化治療概念轉(zhuǎn)化治療是指對評估為不可切除HCC患者經(jīng)干預(yù)手段轉(zhuǎn)

化為可切除，既包括將外科學意義上的不可切除轉(zhuǎn)化為可切除，也包括將

切除后療效較差的患者［中國肝癌分期（Chinalivercancerstaging,

CNLC）nb和ma期］轉(zhuǎn)化為切除后療效可能更好的患者（即腫瘤學意義

上的轉(zhuǎn)化）［351

2.HCC轉(zhuǎn)化治療存在爭議：目前，轉(zhuǎn)化治療的研究多為小樣本臨床試驗，

多數(shù)轉(zhuǎn)化治療的回顧性研究存在較大的選擇偏倚，對不可切除肝癌的定義、

轉(zhuǎn)化治療方案、轉(zhuǎn)化治療周期、手術(shù)切除的時機選擇等未有統(tǒng)一標準，從

而影響生存數(shù)據(jù)及轉(zhuǎn)化切除率的可比性。因此，轉(zhuǎn)化治療適宜人群的選擇、

轉(zhuǎn)化治療方式、不同治療策略及藥物組合對肝臟和后續(xù)手術(shù)安全性的影響、

可能出現(xiàn)的并發(fā)癥、風險獲益比及轉(zhuǎn)化治療后后續(xù)治療方案等還有待進一

步臨床研究的探索。

3.轉(zhuǎn)化治療方案：根據(jù)《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）》［35］,

轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域已有相關(guān)證據(jù)支持及經(jīng)驗累積，在臨床實踐中可綜合患者情

況進行轉(zhuǎn)化治療。建議采取高強度、多模式的抗腫瘤治療策略進行肝癌的

轉(zhuǎn)化治療，系統(tǒng)性抗腫瘤治療是轉(zhuǎn)化治療的主要方式之一。多項回顧性及

真實世界研究發(fā)現(xiàn)靶向治療聯(lián)合免疫治療作為肝癌轉(zhuǎn)化治療方式，轉(zhuǎn)化切

除率可達到10.2%?15.9%[36-38L一項單中心、單臂、開放的H期研

究中，信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼作為轉(zhuǎn)化治療方案,ORR達到38%

(RECIST1.1),轉(zhuǎn)化切除率達到34%[391另外一項lb期研究使用卡

博替尼聯(lián)合納武利尤單抗轉(zhuǎn)化治療，轉(zhuǎn)化切除率達到80%[401

系統(tǒng)治療聯(lián)合TACE、HAIC等局部治療手段也可為初始不可切除的肝癌患

者創(chuàng)造潛在的手術(shù)切除機會，并改善患者的生存獲益。系統(tǒng)性抗腫瘤治療

聯(lián)合局部治療有望獲得更高的腫瘤緩解率及更高的轉(zhuǎn)化切除率。兩項回顧

性研究結(jié)果提示系統(tǒng)性抗腫瘤治療聯(lián)合局部治療的ORR分別達到59.2%

和84.0%(RECIST1.1),轉(zhuǎn)化切除率分別為12.7%和56.0%[4142L

一項前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)侖伐替尼與抗PD-1抗體聯(lián)合TACE的ORR可

達到84.2%(mRECIST),轉(zhuǎn)化切除率達到50.0%[431目前，已有多

項以免疫治療為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化治療研究正在開展，詳見附錄3。

4.轉(zhuǎn)化治療調(diào)研結(jié)果：臨床實踐中，針對潛在可切除肝癌患者轉(zhuǎn)化治療的

方案選擇尚無定論。從目前肝癌一線系統(tǒng)治療的臨床研究數(shù)據(jù)分析，侖伐

替尼較索拉非尼具有更高的ORR；而以侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、貝伐

珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗、貝伐珠單抗類似物聯(lián)合信迪利單抗、阿帕替尼

聯(lián)合卡瑞利珠單抗為代表的靶免疫聯(lián)合方案，治療不可切除肝癌時

ORR>20%,較單藥治療具有更好的轉(zhuǎn)化潛力（轉(zhuǎn)化治療相關(guān)研究療效數(shù)

據(jù)詳見附錄31目前，缺乏不同藥物組合之間的比較研究，并且由于入組

標準、手術(shù)時機等偏倚，導(dǎo)致現(xiàn)有研究缺乏可比性。在挑選轉(zhuǎn)化治療方案

時，一方面需要考慮縮瘤的效果，另一方面也要考慮其在安全性和可及性

上的特點。在潛在可切除肝癌患者中進行轉(zhuǎn)化治療現(xiàn)已達成共識

（99.03%X

推薦意見4:對潛在可切除肝癌患者，通過免疫聯(lián)合方案轉(zhuǎn)化治療后行根

治性手術(shù)，可使患者生存獲益。推薦對于潛在可切除肝癌患者進行轉(zhuǎn)化治

療（專家共識度99.03%入目前，對于潛在可切除患者的診斷標準、轉(zhuǎn)化

治療的潛在優(yōu)勢方案、手術(shù)時機的選擇以及后續(xù)輔助治療建議等，需經(jīng)

MDT共同討論決策，以O(shè)S為主要終點指標進行合理選擇。

（四）肝癌免疫治療圍手術(shù)期方案

目前，肝癌新輔助和輔助治療高級別證據(jù)有限，新輔助及輔助治療在肝癌

患者選擇標準方面仍然存在爭議，在多個指南中對肝癌的新輔助及輔助治

療的免疫療法方案未有明確推薦?，F(xiàn)階段進行了多項新輔助治療及輔助治

療的初步探索，具體內(nèi)容見附錄4e

新輔助治療的目標是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長術(shù)后生存期。結(jié)合中國指南及

具體國情，對于初始可切除（包括CNLCIa~ma期/BCLCA期，或超

出BCLC標準但仍可切除），同時存在術(shù)后高危復(fù)發(fā)因素的患者，在術(shù)前均

可考慮行新輔助治療。高危復(fù)發(fā)風險因素需符合以下任一定義：（1）有以

下2個或以上特征：最大腫瘤直徑>5cm;>3個病灶；血管侵犯；病理低

分化；術(shù)前血清甲胎蛋白（alphafetoprotein,AFP）>400|jg/Le（2）

有癌栓。由于目前肝癌新輔助治療高級別證據(jù)有限，CNLC工a期、1b

期和部分Ua期可直接實現(xiàn)R0切除的患者不建議在臨床實踐中進行新輔

助治療。對于可行手術(shù)切除但存在高復(fù)發(fā)風險的肝癌患者是否進行新輔助

治療仍存在爭議，52.43%的專家認為在該群肝癌患者中應(yīng)行新輔助治療，

45.63%的專家認為根據(jù)臨床研究結(jié)果可選擇性地進行，另外，有1.94%

的專家反對在可行手術(shù)切除但存在高復(fù)發(fā)風險的肝癌患者中行新輔助治

療。因此，若綜合考慮患者情況后（明確術(shù)后高危復(fù)發(fā)因素、無法保證R0

切除）可行新輔助治療，建議通過倫理審查后于臨床試驗中開展。CNLCn

b期、ma期技術(shù)可切除患者因存在明確高危復(fù)發(fā)因素，建議新輔助治療

后行手術(shù)治療，以達到減少術(shù)后復(fù)發(fā)的目的。一項隨機、開放的n期研究，

探索了圍手術(shù)期（包括新輔助及輔助治療）使用納武利尤單抗單藥（n=13）

或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（n=14）（NCT03222076）,聯(lián)合治療組

mPFS為19.5個月，單藥治療組為9.4個月。20例患者接受手術(shù)切除，

其中9例單藥治療患者中有3例（33%）出現(xiàn)主要病理緩解，而11例聯(lián)

合治療患者中有3例（27%）出現(xiàn)主要病理緩解；這些患者與未出現(xiàn)主要

病理緩解的患者相比，無復(fù)發(fā)生存率顯著提高［44L

輔助治療通常是手術(shù)后給予的治療，以消滅體內(nèi)件可殘余的腫瘤細胞，從

而降低腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性。然而隨著STORM研究的失敗,肝癌的

術(shù)后輔助治療一直缺乏公認的治療手段。對于STORM研究失敗的原因分

析，該研究入組患者的基線情況僅53%?55%為中高風險，而早期肝癌患

者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率偏低，因而STORM研究得出索拉非尼與安慰劑對根治

性手術(shù)或消融術(shù)后肝癌患者的無復(fù)發(fā)生存期相當?shù)慕Y(jié)果并不意外［45L

CSCO指南結(jié)合我國肝癌診療現(xiàn)狀，明確提出肝癌術(shù)后輔助治療以減少復(fù)

發(fā)為主要目標。對于具有高危復(fù)發(fā)因素的患者，臨床上應(yīng)給予高度重視，

常采取積極的輔助治療措施?，F(xiàn)已達成共識（96.12%）,認為肝癌切除術(shù)

后高復(fù)發(fā)風險患者需行輔助治療。對于具有高危復(fù)發(fā)風險的患者，兩項隨

機對照研究證實術(shù)后TACE治療具有減少復(fù)發(fā)、延長生存期的效果［46-471

對于HBV感染的肝癌患者，核甘（酸）類似物抗病毒治療不僅能夠控制

基礎(chǔ)肝病，還有助于降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。術(shù)后用免疫治療、靶向藥物、

免疫調(diào)節(jié)劑、HAIC單獨或聯(lián)合應(yīng)用的策略正在積極探索中［21以免疫

治療為基礎(chǔ)的肝癌相關(guān)輔助治療研究詳見附錄4。

推薦意見5:肝癌新輔助及輔助治療的療效目前仍缺乏高級別臨床研究證

據(jù)，尚無明確推薦方案。對于術(shù)后高危復(fù)發(fā)風險患者推薦行輔助治療（專

家共識度96.12%X免疫治療作為肝癌術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者的新輔助/輔助

治療尚無成熟的川期臨床試驗證據(jù)，建議肝癌術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者的免疫新

輔助/輔助治療方案于臨床試驗中開展。

三、肝癌IQs治療的全程管理

(-)免疫治療的優(yōu)勢人群

肝炎病毒感染是肝癌最重要的病因，在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致肝癌的病因類型中，

HBV占54%,丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)占31%o而我

國HBV相關(guān)性肝癌患者占總體肝癌的63.9%，~90.0%[48-491

在肝癌系統(tǒng)性治療的臨床研究中，根據(jù)病因?qū)W分層，多項研究顯示ICIs治

療在HBV和/或HCV感染人群中具有療效優(yōu)勢。ORIENT32研究OS亞

組分析顯示，信迪利單抗聯(lián)合IBI305治療在HBV相關(guān)人群中有更好的生

存獲益(HR=0.58,95%CI為0.43~0.76)[11LImbrave150研究OS

亞組分析顯示，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗的聯(lián)合治療策略在HBV

(HR=0.51z95%CI為0.32~0.81)及HCV(HR=0.43,95%CI為

0.22-0.87)相關(guān)人群中均有更好的OS獲益[10]HIMALAYA研究OS

亞組分析，替西木單抗與度伐利尤單抗的雙免疫聯(lián)合治療策略在HBV相

關(guān)人群中有更好的生存獲益(HR=0.64,95%CI為0.48-0.86117,501

基于以上研究的亞組分析，IQs在HBV或HCV感染人群中可能具有療效

優(yōu)勢，但對于肝炎病毒感染是否為免疫治療的優(yōu)勢人群，還有待進一步臨

床數(shù)據(jù)的驗證。目前，已經(jīng)開展了多項針對肝炎病毒感染相關(guān)肝癌的臨床

研究，詳見附錄5。對于合并肝炎病毒感染的肝癌患者，臨床管理中需定

期監(jiān)測病毒學指標，在抗腫瘤治療的同時抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過程。

HBV再激活是HBV相關(guān)肝癌患者常見并發(fā)癥，合理的抗病毒治療及定期

監(jiān)測同樣有助于預(yù)防免疫治療導(dǎo)致的HBV再激活。

同時，從患者特征和疾病情況分析Jmbrave150研究OS亞組分析也顯

示，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗的聯(lián)合治療策略在男性(HR=0.64,95%Q

為0.49?0.831BCLCC期(HR=0.63,95%Q為0.48?0.82\AFP<400

pg/L(HR=0.58,95%CI為0.42~0.81)、大血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移

(HR=0.64,95%。為0.49~0.851PD-L1表達陽性(HR=0.52,95%。

為0.32?0.87師既往未接受過局部治療(HR=0.61,95%。為0.44~0.86)

相關(guān)人群也有更好的OS獲益［9L

目前，尚未發(fā)現(xiàn)明確的生物標志物能夠預(yù)測肝癌免疫治療療效。PD-L1表

達、腫瘤突變負荷、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性/錯配修復(fù)缺陷等在其他腫瘤類型

中作為ICIs治療優(yōu)勢人群的選擇依據(jù)已有相關(guān)報道和臨床應(yīng)用，但在肝癌

中的研究較少或者因發(fā)生頻率較低等原因而并不具備很好的臨床轉(zhuǎn)化價

值，肝癌中對于ICIs治療的優(yōu)勢人群仍需進一步研究和臨床試驗的探索。

推薦意見6:ICIs在HBV感染的肝癌患者中具有療效優(yōu)勢(專家共識度

95.15%),對于HCV感染、男性、BCLCC期、AFP<400|jg/Lx大血管

侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移等特征的優(yōu)勢傾向仍有待進一步臨床試驗數(shù)據(jù)的驗證。

(-)ICIs治療的適宜人群

目前，IQs治療主要應(yīng)用于無外科手術(shù)指征的晚期肝癌患者，隨著臨床試

驗的進一步探索，免疫治療在可手術(shù)切除且伴有高危復(fù)發(fā)風險的肝癌患者

中也可能被應(yīng)用于新輔助及輔助治療，并且在潛在可切除患者中作為轉(zhuǎn)化

治療手段。ICIs同樣適用于肝癌患者的后線治療，多個ICIs單藥已獲批用

于肝癌二線治療（NMPA或FDA工

結(jié)合免疫治療臨床研究入組標準及近來的臨床研究和應(yīng)用成果，并且參考

目前的肝癌診療指南，建議計劃采用ICIs治療的肝癌患者應(yīng)滿足以下條件

（專家共識度90.29%）:（1）經(jīng)組織學/細胞學確診,或經(jīng)詢問病史、影

像學、血液生物化學檢查后被臨床確診的局部晚期或晚期肝癌患者-2）

無法實施根治性治療（如手術(shù)、消融或移植）o（3）具有高復(fù)發(fā)風險的肝

癌切除患者可考慮免疫治療相關(guān)的新輔助治療或輔助治療。（4）具有良好

的肝功能和體能評分。（5）治療前甲狀腺功能基本正常，促甲狀腺激素

（thyroid-stimulatinghormone,TSH1總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）或

游離T3和游離甲狀腺素（T4）在正常范圍內(nèi)或接近正常。

推薦意見7:ICIs的臨床應(yīng)用主要針對無外科手術(shù)指征的晚期HCC患者,

并同時具備良好的肝臟功能和體能評分。治療前應(yīng)盡可能完善相關(guān)血液生

物化學指標、心肺功能的檢測和評估，以預(yù)防藥物不良反應(yīng)的發(fā)生（專家

共識度95.21%工

（三）IQs治療的慎用、禁用人群

根據(jù)ICIs的臨床應(yīng)用文獻報道和專家經(jīng)驗，結(jié)合機制研究的推論，總結(jié)歸

納了具有以下情況的患者應(yīng)慎用、禁用ICIs:

1.對計劃接受或已接受器官移植或骨髓移植的患者，優(yōu)先使用分子靶向治

療等其他治療方式，ICIs的應(yīng)用應(yīng)作為〃最后的選擇"。接受過肝移植的患

者建議進行肝活檢，檢測PD-L1的表達量，高表達者應(yīng)禁用PD-1/PD-L1

抑制劑。使用過程中應(yīng)逐步降低免疫抑制藥物的使用量，同時進行密切監(jiān)

測。

2.罹患自身免疫性疾病，包括但不限于重癥肌無力、肌炎、自身免疫性肝

炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、抗磷脂抗體綜合征、

韋格納肉芽腫、Sjogren綜合征、格林-巴利綜合征或多發(fā)性硬化等，正處

于活動期或正在接受治療的患者不建議使用ICIso疾病控制良好的患者可

在密切觀察下謹慎使用，但其疾病一旦復(fù)發(fā)后可導(dǎo)致嚴重后果的患者仍不

建議使用。

3.伴隨出血或有高出血風險的未經(jīng)治療或未完全治療的胃底靜脈曲張患者,

在使用免疫聯(lián)合抗血管生成治療前，必須接受食管胃十二指腸鏡檢評估胃

底靜脈曲張的情況，并依據(jù)診斷標準進行預(yù)處理，待病情穩(wěn)定后方可使用

（專家共識度95.15%'

4.建議老年患者慎用CTLA4抑制劑進行單藥或聯(lián)合治療；近期的一項多

中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡組（＜65、65?74、＞75歲）的晚期或轉(zhuǎn)

移性腫瘤患者經(jīng)PD-1抗體和/或CTLA4抗體治療后,不良事件的發(fā)生率

差異無統(tǒng)計學意義，但薈萃分析的結(jié)果顯示老年患者（265歲）經(jīng)CTLA

力抑制劑治療后的生存獲益更少，而經(jīng)PD-1和PD-L1抑制劑治療后不同

年齡組的生存獲益相似［51L考慮到CTLA-4抑制劑有較高的3~4級毒

性,因此，建議老年患者慎重選擇CTLA-4抑制劑治療［521

5.超進展指標陽性的患者應(yīng)謹慎使用IQs;MDM2/MDM4擴增和血管內(nèi)

皮生長因子受體突變可能是潛在的預(yù)測超進展發(fā)生的分子標志物。但這些

超進展相關(guān)指標目前尚處于研究階段，仍需大量的臨床數(shù)據(jù)驗證［531

6.特發(fā)性肺纖維化、機化性肺炎（例如閉塞性細支氣管炎1藥物性肺炎或

特發(fā)性肺炎，或在近期胸部計算機斷層掃描（CT）圖上可見活動■市炎證

據(jù)的患者應(yīng)謹慎使用ICIso

7.重大心腦血管疾?。ㄈ缭陂_始治療之前3個月內(nèi)有紐約心臟學會H級或

更嚴重心臟病、心肌梗死或腦血管意外），不穩(wěn)定型心律失?；虿环€(wěn)定型

心絞痛的患者應(yīng)謹慎使用ICIso

8.曾對嵌合或人源化抗體或融合蛋白出現(xiàn)重度變態(tài)/過敏反應(yīng)的患者應(yīng)謹

慎使用ICIso

9.中、重度腹水患者和嚴重感染患者建議治療改善后再酌情使用。

10.針對人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）感

染者，在近來發(fā)表的資料中顯示HIV感染者無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，也未明顯

影響其療效的產(chǎn)生，建議在密切隨訪的情況下可謹慎使用［54L

11.初步報道提示非酒精性脂肪性肝病患者和高表達Wnt/p-catenin的

HCC患者可能療效不佳,應(yīng)謹慎選擇。

推薦意見8:基于臨床經(jīng)驗和ICIs的作用機制，ICIs臨床應(yīng)用需特別關(guān)注

慎用人群和禁用人群，防止以上患者在使用過程中發(fā)生嚴重不良事件（專

家共識度100%\以上ICIs臨床慎用和禁用指征是近年來臨床應(yīng)用的經(jīng)

驗總結(jié)，及結(jié)合ICIs作用機制可能導(dǎo)致潛在不良事件的推論，仍有待更多

臨床研究證據(jù)的支持。

（四）ICIs療程中的評估和隨訪

ICIs阻斷T淋巴細胞負性調(diào)控信號解除免疫抑制、增強T淋巴細胞抗腫瘤

效應(yīng)的同時，也可能同時異常放大自身的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡,

累及到正常組織時表現(xiàn)出自身免疫病樣的炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反

應(yīng)（immune-relatedadverseevents,irAEs工在開始ICIs藥物治療前，

臨床醫(yī)師必須進行基線檢查以評估患者發(fā)生irAEs的易感性和可能性，并

對接受治療的患者進行irAEs相關(guān)的患者教育。參考CSCO《免疫檢查點

抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[55],推薦進行以下項目的基線檢查：

1.病史詢問：詢問患者有無自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病及感染性疾病

（HBV、HCV或HIV等感染）病史以及既往接受抗腫瘤治療的情況和基

線用藥情況，此外，還應(yīng)了解患者的吸煙史、家族病史、妊娠狀況和排便

習慣。

2.體格檢查，包括心、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器、系統(tǒng)的功能檢查。

3.影像學檢查：包括胸、腹和盆腔CT檢查,及心電圖和心臟彩色多普勒

超聲檢查；若有癥狀，也應(yīng)對特定部位進行檢查，如胰腺影像學檢查、腦

MRI、全身骨掃描和24h動態(tài)心電圖等。

4.血液學檢查：包括血常規(guī)，生物化學指標（包括血糖、血脂、心肌酶譜

等），感染性疾病指標篩查［HBVDNA、HCVRNA、HIV抗體和HW抗

原（p24）等］;巨細胞病毒抗體、T細胞斑點、心肌梗塞標志物（如肌鈣

蛋白I或T等）、腦鈉肽或氨基末端B型腦鈉肽前體；如果血糖升高，可

行糖化血紅蛋白檢測?；驒z測目前在部分中心已有開展，但相關(guān)指標的

臨床意義尚不明確，有條件的情況下可以開展，作為臨床決策參考并有利

于臨床研究的資料收集。

5.皮膚黏膜檢查：尤其針對有自身免疫性皮膚病史患者。

6.甲狀腺、垂體和腎上腺功能檢查：包括TSH、游離甲狀腺素、T3和T4、

早晨8點血漿皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素等垂體功能指標（I級推薦）；

黃體生成素、卵泡刺激素和睪酮等激素，如果TSH高，查抗甲狀腺過氧化

物酶抗體，如果TSH低，查促甲狀腺激素受體抗體。

7.肺功能：既往有肺部疾病的患者，可行肺功能檢查和6min步行試驗,

以及靜息或活動時血氧飽和度。

8.類風濕性/骨骼肌檢查：對既往有相關(guān)疾病的患者，酌情行關(guān)節(jié)檢查/功

能評估；對懷疑有自身免疫性疾病患者，行自身抗體、紅細胞沉降率等檢

查。

推薦意見9:ICIs每個周期治療前的相關(guān)病史、體征、血液生物化學指標、

基本臟器功能評估應(yīng)作為必要條件。根據(jù)患者的癥狀和體征定期和不定期

復(fù)查實驗室指標和評估臟器功能，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生（專家共識度

100%^

9.肝炎病毒載量監(jiān)測：我國HCC患者大多數(shù)都存在基礎(chǔ)肝病，其中病毒性

肝炎是我國HCC的主要病因，大多數(shù)是HBV感染引起,少數(shù)是HCV。

因此，同一患者往往同時存在HCC以及基砧肝病，在治療時需要統(tǒng)籌兼

顧、全程管理。在做好抗腫瘤治療的同時，做好基礎(chǔ)肝病的管理，其中肝

炎患者的抗病毒治療是重要環(huán)節(jié)。對HBsAg陽性患者，無論HBVDNA

是否陽性，均建議抗病毒治療，首選恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或富馬

酸丙酚替諾福韋片。如規(guī)范抗病毒治療24周HBVDNA>2000IU/mL/

須及時請肝病科醫(yī)師會診，調(diào)整抗病毒治療方案。HBsAg陰性、抗-HBc

陽性患者，若HBVDNA陽性，需要積極抗病毒治療；若HBVDNA陰性,

可每1~3個月監(jiān)測HBVDNA和HBsAg,一旦HBVDNA或HBsAg轉(zhuǎn)

為陽性，應(yīng)立即啟動抗病毒治療[56-63L對抗+1CV陽性患者，應(yīng)采用

靈敏度高的實時定量PCR試劑檢測HCVRNA（檢測下限＜15IU/mL）,

如果高敏的HCVRNA檢測不可及,可使用非高敏HCVRNA檢測（檢測

下限OOOIU/mL如果基線HCVRNA陽性，建議檢測HCV基因型

并在肝病科醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用無干擾素方案的直接抗病毒藥物（directanti

"virusagents,DAAs）抗病毒治療。如病情允許，建議在抗病毒治療2

周后或HCVRNA檢測陰性后開始ICIs的治療。DAAs治療期間定期監(jiān)測

HCVRNA和肝功能，在第4周、治療結(jié)束時、治療結(jié)束后12或24周檢

測HCVRNA。如果基線HCVRNA陰性，建議ICIs起始治療后每12或

24周檢測HCVRNA[64]

推薦意見10:對于合并HBV感染的肝癌患者進行ICIs治療,最好在肝癌

系統(tǒng)性治療前1周或至少同時開始抗病毒治療，并定期監(jiān)測HBVDNA、

HBsAg和抗-HBc（專家共識度95.15%\對于合并HCV感染者進行ICIs

治療，HCVRNA應(yīng)＜103拷貝/mL,需在ICIs治療的同時接受DAAs或

干擾素抗病毒治療但仍需定期監(jiān)測HCVRNA水丑專家共識度97.09%\

10.腫瘤影像學評估：建議開始治療后每6?8周評估1次；1年后可每

12?24周評估1次，直至出現(xiàn)影像學疾病進展，或不再有臨床獲益。在使

用ICIs治療期間，建議每3~6周隨訪1次,以及時發(fā)現(xiàn)并評估ICIs藥物

引起的不良反應(yīng)。

推薦意見11:用藥后患者的監(jiān)測和隨訪是必要的方案，建議設(shè)立隨訪電話

隨時與患者溝通不良反應(yīng)發(fā)生的情況；常規(guī)隨訪檢查間隔可為3~6周1

次，影像學療效評估建議6周1次。

（五）ICIs治療相關(guān)irAE及其處理

ICIs帶來的irAEs為免疫系統(tǒng)激活所導(dǎo)致,irAEs常累及皮膚、結(jié)腸、內(nèi)

分泌器官、肝臟和肺臟等。大多數(shù)irAEs為G1/2，但極少數(shù)情況下比較

嚴重，甚至危及生命（＜1%）,如間質(zhì)性肺炎和免疫性心肌炎等。

免疫治療常見不良反應(yīng)主要包括以下幾個方面：（1）皮膚：皮疹、黏膜炎。

（2）心血管：血壓升高、免疫性心肌炎。（3）消化道：惡心、嘔吐、腹

脹、腹瀉、腸炎。（4）內(nèi)分泌異常：甲狀腺炎、甲狀腺功能異常、腎上腺

功能異常、腦垂體炎。（5）肺部：免疫性肺炎。（6）腎臟：腎功能異?；?/p>

不全。（7）肝臟：轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高、肝功能異常。HCC患者ICIs治

療后irAEs的整體發(fā)生率與其他腫瘤患者無明顯的差異，但免疫性肝炎發(fā)

生率有所增加。

irAEs的處理原則：關(guān)于免疫治療相關(guān)毒性的管理,目前已有多個國內(nèi)外

指南和共識，包括CSCO《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南九551

NCCN《免疫療法相關(guān)毒性管理》[651ESMO《免疫治療毒性管理%66]

等。對于irAEs,針對累及的器官、不良事件的等級及嚴重程度，對ICIs

治療進行分級劑量調(diào)整，包括劑量暫停、減量或終止，并給予對應(yīng)的治療

措施。

糖皮質(zhì)激素是大部分irAE治療的主要手段，在需要使用時應(yīng)早期給予，延

遲使用(>5d)可能會影響部分irAEs的轉(zhuǎn)歸。為了防止irAEs的反復(fù),

激素減量需緩慢進行，一般需>4周，有時持續(xù)6?8周或更長。對于心臟、

肺、肝和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，有時來勢兇險，則首先使用高劑量糖皮質(zhì)激素。

對于甲狀腺功能減退、糖尿病等一些內(nèi)分泌毒性，采用激素替代治療。G2

的皮膚和內(nèi)分泌毒性可繼續(xù)ICIs治療。糖皮質(zhì)激素治療無效的情況下可考

慮其他免疫抑制劑，包括麥考酚酯、他克莫司及抗胸腺細胞球蛋白等。英

夫利昔單抗有潛在的肝臟毒性，在免疫性肝毒性患者中不考慮使用。不同

類型irAEs的具體管理措施請參考指南,此處不做詳細陳述。

推薦意見12:ICIs不良反應(yīng)發(fā)生率較高，大部分較輕微，但因目前的常用

治療策略均為聯(lián)合治療方案，不良反應(yīng)相應(yīng)疊加，發(fā)生率顯著升高；發(fā)生

較嚴重的不良反應(yīng)后應(yīng)盡早盡快處理，同時建議咨詢專科醫(yī)師進行MDT

診療(專家共識度100%\

對于ICIs肝癌治療相關(guān)的特殊irAE,需密切觀察和有效處理：

1.ICIs所致肝炎：首次使用ICIs后的任意時間均可能發(fā)生藥物相關(guān)的肝臟

毒性，其中出現(xiàn)頻率最高的時間段為用藥后8?12周。在使用ICIs對HCC

患者進行治療前，確?；颊叩母喂δ芑菊?，且病毒得到有效控制，治

療期間需常規(guī)定期監(jiān)測患者的肝功能。對于轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高的患者,

需進一步明確是肝功能失代償引起還是由肝臟腫瘤本身進展導(dǎo)致。ICIs相

關(guān)的肝臟損傷通常預(yù)后良好，較少情況下可能引起肝衰竭和死亡。多數(shù)患

者經(jīng)過對癥治療并停藥1?3個月后肝功能恢復(fù)至基線狀態(tài)。

(1)肝臟毒性為G1的患者：建議繼續(xù)行ICIs治療，并每周監(jiān)測1次肝

功能,如果肝功能穩(wěn)定，可適當降低監(jiān)測頻率。

(2)肝臟毒性為G2的患者：建議暫停ICIs治療，并口服潑尼松

0.5-1.Omg/kg,如果肝功能好轉(zhuǎn)，潑尼松緩慢減量至410mg/d(總療程

之4周)；當肝臟毒性41級，可再次啟用ICIs治療，期間每3d檢測1次

肝功能，可考慮肝活檢。

(3)肝臟毒性為G3的患者：建議停用ICIs治療,口服潑尼松或靜脈使

用甲基潑尼松龍(1~2mg/kg),期間每1~2d檢測1次肝功能。待肝臟

毒性降至G2后，可等效改換口服的潑尼松并繼續(xù)緩慢減量。若肝功能無

好轉(zhuǎn)，考慮加用麥考酚酯(500-1OOOmg,2次/d1潑尼松劑量減至W

10mg/d,且肝臟毒性WG1，經(jīng)MDT討論后可再次啟用ICIs治療。如果

麥考酚酯效果仍不佳，可加用他克莫司，請肝病專家會診，進行肝臟CT

或超聲檢查，或考慮肝活檢。

(4)肝臟毒性為G4的患者：建議永久停用ICIs治療，靜脈使用甲基潑

尼松龍(1~2mg/kg),待肝臟毒性降至G2后，可等效改換口服的潑尼松

并繼續(xù)緩慢減量，總療程至少4周；3d后若肝功能無好轉(zhuǎn)，考慮加用麥

考酚酯（500-1OOOmg,2次/d）,不推薦使用英夫利西單抗。可考慮住

院治療。

2.ICIs所致肺怒immunecheckpointinhibitorsinducedpneumonitis,

CIP）:其主要癥狀表現(xiàn)為ICIs治療后新出現(xiàn)的咳嗽、氣短、呼吸困難、發(fā)

熱、胸痛等，或在原有癥狀的基礎(chǔ)上突然加重，其中氣促及呼吸困難最常

見，其次是咳嗽，發(fā)熱和胸痛相對少見，部分患者可能沒有任］可癥狀，其

主要靠影像學檢查發(fā)現(xiàn)［39LCIP在影像學上表現(xiàn)各異，肺部CT表現(xiàn)為

以靠近外周的磨玻璃和網(wǎng)格狀模糊陰影多見，也可發(fā)展成肺實變，部分患

者也可出現(xiàn)肉瘤樣肉芽腫或胸腔積液。病變累及下葉較累及中葉、上葉更

常見，且以多種形態(tài)混合和多部位累及為主要特點。同時符合以下3條可

考慮CIP診斷：（1）患者接受過ICIs治療；（2）影像學表現(xiàn)：新出現(xiàn)的

肺部陰影；（3）需排除肺部感染、肺部腫瘤進展及其他原因引起的肺間質(zhì)

性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水腫等。臨床中還需進一步除外QP合并

感染、腫瘤進展等復(fù)雜情況。ICIs所致肺炎按嚴重程度分為5級：

G1無癥狀，僅為胸部CT發(fā)現(xiàn)炎癥局限于一個肺葉或不超過肺實質(zhì)25%。

治療方案：無需治療，考慮在3?4周后復(fù)查胸部CT及肺功能。如影像學

好轉(zhuǎn)，密切隨訪并恢復(fù)治療；如影像學進展，升級治療方案，暫停ICIs治

療；如影像學無改變，考慮繼續(xù)治療并密切隨訪直至出現(xiàn)新的癥狀。

G2:出現(xiàn)新的癥狀/或癥狀惡化，包括呼吸短促、咳嗽、胸痛、發(fā)熱和缺

氧。涉及多個肺葉且達到25%~50%的肺實質(zhì),影響日常生活,需要使用

藥物干預(yù)治療。

治療方案：暫停ICIs治療,直至降至WG1。靜脈滴注甲基潑尼松龍,

1~2mg/(kgd),治療48~72h后，如癥狀改善，激素在4?6周內(nèi)按照

每周5Tomg逐步減量；若癥狀無改善，按照G3~G4反應(yīng)治療；如不

能完全排除感染，需考慮加用經(jīng)驗性抗感染治療。3~4周后復(fù)查胸部CT,

臨床癥狀和影像學緩解至4G1,免疫藥物可在評估后使用。

G3:嚴重的新發(fā)癥狀；累及所有肺葉或超過50%肺實質(zhì)；日常生活不能

自理；低氧血癥，需要吸氧，需要住院治療。

治療方案：永久停用ICIs,住院治療。如果尚未完全排除感染，需經(jīng)驗性

抗感染治療，必要時請呼吸科或感染科醫(yī)師會診；靜脈滴注甲基潑尼松龍

2mg/(kg-d),酌情行肺通氣治療；激素治療48h后，若臨床癥狀改善,

繼續(xù)治療至癥狀改善至4G1，然后4?6周逐步減量；若無明顯癥狀改善，

考慮接受英夫利西單抗(5mg/kg),靜脈滴注(在14d后可重復(fù)給藥),

或嗎啡麥考酚1?1.5g/次、2次/d,或靜脈注射免疫球蛋白。

G4:危及生命的呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征；需要氣管切開或插管等

緊急治療。

G5:死亡。

3.ICIS相關(guān)心肌炎：其發(fā)病率不高，但嚴重心肌炎的預(yù)后較差，病死率較

高。在用藥后出現(xiàn)的疑似心肌炎體征或癥狀，如呼吸困難、胸痛、心悸、

疲勞、運動耐量下降或暈厥等的任何患者，均應(yīng)該首先擬診有免疫相關(guān)心

肌炎。免疫相關(guān)心肌炎需與病毒感染、缺血事件、原有心律失常、原有心

臟狀況加重或惡性腫瘤進展所致心肌炎進行區(qū)分。IQs所致心肌炎按嚴重

程度分為4級：

G1:僅心臟損傷生物標志物升高，無心血管癥狀、心電圖、超聲心動圖改

變。

治療策略：主動監(jiān)測策略、心血管科會診并完善心臟損傷指標檢查。若心

臟損傷生物標志物輕度異常且保持穩(wěn)定，可繼續(xù)ICIs治療；若心臟損傷生

物標志物進行性升高，應(yīng)暫停ICIs治療，必要時給予糖皮質(zhì)激素治療。

G2:輕微心血管癥狀，伴心臟損傷生物標志物和/或心電圖異常。

治療策略：立即停用ICIs治療，臥床休息、心血管科醫(yī)師會診、心電監(jiān)護

并完善心臟損傷指標檢查。立即給予甲基潑尼松龍(初始劑量1~4mg/

(kg-d),連續(xù)3?5d,后逐漸減量，恢復(fù)基線水平后繼續(xù)激素治療2?4

周。若糖皮質(zhì)激素治療不敏感，酌情加予其他免疫抑制劑，恢復(fù)基線水平

后慎重再次使用ICIs。

G3~G4:明顯的心血管癥狀或危及生命，需要住院緊急處理。

治療策略：永久停用ICIs，臥床休息，MDT（心血管科、危重癥醫(yī)學科等）

會診，重癥監(jiān)護室級別監(jiān)護，完善心臟損傷指標檢查。立即給予甲基潑尼

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