基于PGSS技術(shù)的布洛芬與肉豆蔻酸微粒及微膠囊制備與性能研究一、引言1.1研究背景與意義超臨界流體技術(shù)作為化學(xué)工程、材料科學(xué)以及醫(yī)藥工程等領(lǐng)域的重要研究方向，近年來得到了廣泛關(guān)注和深入研究。超臨界流體是指處于臨界溫度（Tc）和臨界壓力（Pc）以上，兼具氣體和液體特性的流體，具有與液體相近的密度和良好的溶解能力，同時(shí)又具備氣體較低的黏度和較高的擴(kuò)散系數(shù)，這些獨(dú)特性質(zhì)使其在微粒化和微膠囊化領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。氣體飽和溶液微粒形成技術(shù)（ParticlesFromationfromGas-SaturatedSolutions，PGSS）作為一種新型的超臨界流體微?；拔⒛z囊化技術(shù)，自提出以來就受到了眾多研究者的青睞。該技術(shù)通過將超臨界流體與溶質(zhì)充分混合形成氣體飽和溶液，然后通過快速減壓或溫度變化等方式，使溶質(zhì)在過飽和狀態(tài)下結(jié)晶析出，從而實(shí)現(xiàn)微?；蛭⒛z囊化。與傳統(tǒng)的微?；臀⒛z囊化技術(shù)相比，PGSS技術(shù)具有諸多顯著優(yōu)勢(shì)。在產(chǎn)品純度方面，由于整個(gè)過程無需使用大量有機(jī)溶劑，減少了雜質(zhì)的引入，能夠獲得高純度的產(chǎn)品，這對(duì)于醫(yī)藥領(lǐng)域至關(guān)重要，可有效降低藥物中的雜質(zhì)含量，提高藥物的安全性和有效性；在粒徑分布控制上，通過精確調(diào)控操作條件，如壓力、溫度、超臨界流體與溶質(zhì)的比例等，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)微粒粒徑和粒徑分布的精準(zhǔn)控制，滿足不同應(yīng)用場(chǎng)景對(duì)微粒尺寸的嚴(yán)格要求；制造工藝上，PGSS技術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單，設(shè)備相對(duì)緊湊，操作流程易于控制，減少了復(fù)雜的加工步驟和設(shè)備投資，有助于降低生產(chǎn)成本；此外，該技術(shù)的操作溫度通常較低，這對(duì)于一些對(duì)溫度敏感的物質(zhì)，如藥物、生物活性成分等，能夠有效避免因高溫導(dǎo)致的物質(zhì)降解、失活等問題，更好地保留物質(zhì)的原有性質(zhì)和活性。布洛芬作為一種常見的非甾體抗炎藥，具有止痛、退燒、抗炎等顯著功效，被廣泛應(yīng)用于臨床治療各類疼痛和炎癥相關(guān)疾病。然而，布洛芬存在水溶性較差的問題，這直接影響了其在體內(nèi)的溶解和吸收速度，導(dǎo)致口服后藥效發(fā)揮緩慢，無法滿足患者對(duì)快速緩解癥狀的需求。提高布洛芬的水溶性和藥效成為藥物制劑領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵問題。肉豆蔻酸作為一種常見的脂肪酸，具有良好的生物相容性和可降解性，常被用作藥物載體材料。將布洛芬與肉豆蔻酸結(jié)合制備成微?；蛭⒛z囊，有望改善布洛芬的溶解性能和釋放特性，提高其生物利用度，同時(shí)肉豆蔻酸作為載體還可能起到一定的緩釋作用，使藥物能夠在體內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定地釋放，減少給藥次數(shù)，提高患者的用藥依從性。本研究聚焦于PGSS技術(shù)制備布洛芬和肉豆蔻酸微粒及其微膠囊，具有重要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。從理論層面來看，深入研究PGSS技術(shù)制備布洛芬和肉豆蔻酸微粒及其微膠囊的過程，能夠豐富超臨界流體技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的理論體系。通過測(cè)定布洛芬及肉豆蔻酸在高壓氣體中的熔點(diǎn)，研究氣液固三相平衡關(guān)系，有助于深入理解超臨界條件下物質(zhì)的相行為和變化規(guī)律，為該技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展和優(yōu)化提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。建立和應(yīng)用相關(guān)模型對(duì)三相平衡進(jìn)行計(jì)算和預(yù)測(cè)，能夠提高對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的理論分析和解釋能力，指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)條件的選擇和優(yōu)化，推動(dòng)超臨界流體技術(shù)在藥物微?；臀⒛z囊化領(lǐng)域的理論研究向更深層次發(fā)展。在實(shí)際應(yīng)用方面，成功制備出具有良好性能的布洛芬和肉豆蔻酸微粒及其微膠囊，將為布洛芬藥物制劑的改進(jìn)提供新的途徑和方法。改善布洛芬的溶解性和藥效，可使患者更快地感受到藥物的治療效果，減輕病痛折磨，提高治療效果和患者的生活質(zhì)量。開發(fā)新型的藥物微膠囊，能夠滿足不同患者的用藥需求，拓展布洛芬的臨床應(yīng)用范圍，為醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展注入新的活力。同時(shí)，本研究對(duì)于推動(dòng)超臨界流體技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的實(shí)際應(yīng)用具有重要的示范作用，有助于促進(jìn)該技術(shù)在其他藥物制劑研發(fā)中的應(yīng)用和推廣，帶動(dòng)整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)升級(jí)和創(chuàng)新發(fā)展。1.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀1.2.1PGSS技術(shù)研究現(xiàn)狀PGSS技術(shù)自提出以來，在微?；臀⒛z囊化領(lǐng)域取得了顯著的研究進(jìn)展，吸引了眾多科研人員的關(guān)注。國外對(duì)PGSS技術(shù)的研究起步相對(duì)較早，在基礎(chǔ)理論和應(yīng)用研究方面都積累了豐富的成果。早期研究主要集中在對(duì)PGSS技術(shù)原理的深入探索以及設(shè)備的開發(fā)與優(yōu)化。德國的學(xué)者率先開展了相關(guān)研究，通過大量實(shí)驗(yàn)，明確了超臨界流體與溶質(zhì)之間的相互作用機(jī)制，為PGSS技術(shù)的發(fā)展奠定了理論基礎(chǔ)。他們對(duì)設(shè)備的關(guān)鍵部件，如噴嘴結(jié)構(gòu)、混合器設(shè)計(jì)等進(jìn)行了優(yōu)化，提高了超臨界流體與溶質(zhì)的混合效率和微?；Ч?，使制備的微粒粒徑更加均勻，分布范圍更窄。隨著研究的深入，國外在PGSS技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展。在材料科學(xué)領(lǐng)域，利用PGSS技術(shù)成功制備了多種高性能材料微粒，如納米金屬氧化物、高分子復(fù)合材料微粒等。這些微粒具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，在催化、電子、光學(xué)等領(lǐng)域展現(xiàn)出潛在的應(yīng)用價(jià)值。例如，通過PGSS技術(shù)制備的納米二氧化鈦微粒，粒徑小且分布均勻，在光催化降解有機(jī)污染物方面表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，為環(huán)境治理提供了新的材料選擇。在食品工業(yè)中，PGSS技術(shù)被用于制備功能性食品微粒，如富含維生素、礦物質(zhì)和生物活性成分的微粒，能夠提高這些成分的穩(wěn)定性和生物利用度。將維生素C制成PGSS技術(shù)制備的微粒后，其在儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性明顯提高，在人體中的吸收效果也得到改善，為開發(fā)新型功能性食品提供了技術(shù)支持。國內(nèi)對(duì)PGSS技術(shù)的研究雖然起步較晚，但發(fā)展迅速。近年來，國內(nèi)眾多科研機(jī)構(gòu)和高校加大了對(duì)PGSS技術(shù)的研究投入，在理論研究和實(shí)際應(yīng)用方面都取得了一系列重要成果。在理論研究方面，國內(nèi)學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)和模擬相結(jié)合的方法，深入研究了PGSS技術(shù)中微粒的形成機(jī)理和生長過程。建立了相關(guān)的數(shù)學(xué)模型，對(duì)微粒的粒徑分布、形貌特征等進(jìn)行預(yù)測(cè)和分析，為優(yōu)化制備工藝提供了理論依據(jù)。利用分子動(dòng)力學(xué)模擬研究超臨界流體與溶質(zhì)分子之間的相互作用，揭示了微粒形成的微觀機(jī)制，為精確控制微粒的制備過程提供了指導(dǎo)。在應(yīng)用研究方面，國內(nèi)將PGSS技術(shù)應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域。在醫(yī)藥領(lǐng)域，成功制備了多種藥物微粒和微膠囊，如抗生素、抗癌藥物等，改善了藥物的溶解性、穩(wěn)定性和藥效。通過PGSS技術(shù)制備的抗癌藥物微膠囊，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的靶向輸送和緩釋，提高了藥物的治療效果，降低了藥物的毒副作用，為癌癥治療提供了新的藥物劑型。在農(nóng)藥領(lǐng)域，利用PGSS技術(shù)制備了農(nóng)藥微膠囊，提高了農(nóng)藥的利用率，減少了農(nóng)藥對(duì)環(huán)境的污染。將農(nóng)藥制成微膠囊后，能夠控制農(nóng)藥的釋放速度，延長農(nóng)藥的作用時(shí)間，減少農(nóng)藥的使用量，降低了農(nóng)藥對(duì)生態(tài)環(huán)境的負(fù)面影響。1.2.2布洛芬微粒及微膠囊研究現(xiàn)狀布洛芬作為一種廣泛應(yīng)用的非甾體抗炎藥，其微粒及微膠囊的制備一直是藥物制劑領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。國外在布洛芬微粒及微膠囊的研究方面處于領(lǐng)先地位，開展了大量的研究工作。在制備方法上，除了傳統(tǒng)的溶劑蒸發(fā)法、噴霧干燥法等，還積極探索新的技術(shù)和方法，如超臨界流體技術(shù)、靜電噴霧技術(shù)等。利用超臨界二氧化碳流體技術(shù)制備布洛芬微粒，通過調(diào)節(jié)操作條件，如壓力、溫度、溶液濃度等，能夠精確控制微粒的粒徑和形貌。研究發(fā)現(xiàn)，在較低的壓力和溫度下，制備的布洛芬微粒粒徑較小，且多為球形；而在較高的壓力和溫度下，微粒粒徑增大，形貌也變得不規(guī)則。在微膠囊制備方面，采用多種壁材對(duì)布洛芬進(jìn)行包裹，如天然高分子材料（殼聚糖、明膠等）、合成高分子材料（聚乳酸、聚乙二醇等），以實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋和靶向輸送。研究了殼聚糖包覆布洛芬微膠囊的制備工藝和性能，結(jié)果表明，該微膠囊具有良好的緩釋性能，能夠在體內(nèi)緩慢釋放藥物，延長藥物的作用時(shí)間，提高藥物的療效。國內(nèi)在布洛芬微粒及微膠囊的研究方面也取得了一定的成果。在制備工藝優(yōu)化方面，通過改進(jìn)傳統(tǒng)制備方法或結(jié)合多種技術(shù)，提高了布洛芬微粒及微膠囊的質(zhì)量和性能。將噴霧干燥技術(shù)與超臨界流體技術(shù)相結(jié)合，先利用噴霧干燥制備布洛芬粗顆粒，再通過超臨界流體對(duì)其進(jìn)行二次處理，得到了粒徑更小、分布更均勻的布洛芬微粒，顯著提高了布洛芬的溶解速度和生物利用度。在微膠囊性能研究方面，深入探討了微膠囊的釋藥機(jī)制和穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，微膠囊的釋藥行為受到壁材種類、厚度、藥物含量以及環(huán)境因素（如pH值、溫度等）的影響。通過優(yōu)化微膠囊的配方和制備工藝，能夠有效控制藥物的釋放速度，提高微膠囊的穩(wěn)定性，確保藥物在儲(chǔ)存和使用過程中的有效性。1.2.3肉豆蔻酸微粒及微膠囊研究現(xiàn)狀肉豆蔻酸作為一種常用的脂肪酸，在藥物載體、食品添加劑等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景，其微粒及微膠囊的制備也受到了一定的關(guān)注。國外對(duì)肉豆蔻酸微粒及微膠囊的研究主要集中在其作為藥物載體的應(yīng)用方面。利用不同的制備技術(shù)，如乳化-固化法、溶劑揮發(fā)法等，制備了肉豆蔻酸微粒及負(fù)載藥物的微膠囊，并對(duì)其性能進(jìn)行了深入研究。采用乳化-固化法制備了肉豆蔻酸負(fù)載抗生素的微膠囊，研究了微膠囊的粒徑分布、包封率、藥物釋放性能等。結(jié)果表明，該微膠囊具有較高的包封率和良好的緩釋性能，能夠有效延長藥物的作用時(shí)間，提高藥物的療效。此外，國外還研究了肉豆蔻酸微粒及微膠囊在食品領(lǐng)域的應(yīng)用，如作為食品保鮮劑、營養(yǎng)強(qiáng)化劑的載體等，取得了一些有價(jià)值的成果。國內(nèi)對(duì)肉豆蔻酸微粒及微膠囊的研究相對(duì)較少，但近年來也逐漸受到重視。在制備技術(shù)方面，借鑒國外的研究經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合國內(nèi)的實(shí)際情況，開展了相關(guān)研究工作。利用超臨界流體技術(shù)制備肉豆蔻酸微粒，研究了超臨界流體種類、操作條件對(duì)微粒形貌、粒徑及粒徑分布的影響。結(jié)果表明，以超臨界二氧化碳為流體，在一定的壓力和溫度條件下，能夠制備出粒徑均勻、形貌規(guī)則的肉豆蔻酸微粒。在微膠囊應(yīng)用研究方面，國內(nèi)主要探索了肉豆蔻酸微膠囊在藥物緩釋和化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用。研究了肉豆蔻酸微膠囊作為藥物載體對(duì)藥物釋放行為的影響，以及在化妝品中作為保濕劑、營養(yǎng)成分載體的性能，為肉豆蔻酸微膠囊的實(shí)際應(yīng)用提供了理論支持和技術(shù)參考。1.3研究內(nèi)容與方法1.3.1研究內(nèi)容本研究主要聚焦于以下三個(gè)方面：氣液固三相平衡的基礎(chǔ)研究：搭建研究高壓相平衡的實(shí)驗(yàn)裝置，利用毛細(xì)管法測(cè)定布洛芬及肉豆蔻酸在高壓二氧化碳（CO_2）和氮?dú)猓∟_2）中的熔點(diǎn)，獲取氣液固三相平衡數(shù)據(jù)。在此基礎(chǔ)上，運(yùn)用PR-NRTL模型和GE-EOS模型對(duì)布洛芬和肉豆蔻酸在高壓氣體中的氣液固三相平衡進(jìn)行深入的計(jì)算和預(yù)測(cè)，為后續(xù)的PGSS微粒化操作條件的選擇提供理論依據(jù)。布洛芬及肉豆蔻酸的微粒化研究：對(duì)原有PGSS實(shí)驗(yàn)裝置進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化，使其能夠靈活切換應(yīng)用超臨界CO_2或N_2。依據(jù)實(shí)驗(yàn)或計(jì)算得到的氣液固三相平衡數(shù)據(jù)，精準(zhǔn)選擇操作溫度和壓力，分別用超臨界CO_2和N_2對(duì)布洛芬及肉豆蔻酸進(jìn)行微粒化處理。通過掃描電子顯微鏡（SEM）、激光粒度分析儀等設(shè)備，對(duì)制備得到的微粒的形貌、粒徑及粒徑分布進(jìn)行全面表征和分析，深入研究操作條件對(duì)微粒性能的影響規(guī)律。布洛芬/肉豆蔻酸藥物微膠囊研究：基于對(duì)純藥物和脂的微?；芯拷Y(jié)果，使用改進(jìn)后的PGSS實(shí)驗(yàn)裝置，以超臨界CO_2或N_2為介質(zhì)，對(duì)布洛芬/肉豆蔻酸藥物微膠囊展開研究。采用X射線衍射（XRD）分析微膠囊的結(jié)構(gòu)，確定布洛芬是否被肉豆蔻酸成功包裹。通過溶出度實(shí)驗(yàn)，研究微膠囊對(duì)布洛芬的緩釋效果，分析不同超臨界流體和藥物含量對(duì)微膠囊性能的影響。1.3.2研究方法本研究采用了實(shí)驗(yàn)研究與理論分析相結(jié)合的方法，具體如下：實(shí)驗(yàn)研究：建立高壓下固體熔點(diǎn)測(cè)定的實(shí)驗(yàn)裝置，用于測(cè)定布洛芬及肉豆蔻酸在高壓CO_2和N_2中的熔點(diǎn)。建立可切換應(yīng)用超臨界CO_2或N_2的PGSS實(shí)驗(yàn)裝置，進(jìn)行布洛芬及肉豆蔻酸的微?；瘜?shí)驗(yàn)以及布洛芬/肉豆蔻酸藥物微膠囊的制備實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)過程中，嚴(yán)格控制操作條件，如溫度、壓力、超臨界流體與溶質(zhì)的比例等，并通過改變這些條件，研究其對(duì)微粒和微膠囊性能的影響。理論分析：運(yùn)用PR-NRTL模型和GE-EOS模型對(duì)布洛芬和肉豆蔻酸在高壓氣體中的氣液固三相平衡進(jìn)行計(jì)算和預(yù)測(cè)。通過調(diào)節(jié)模型參數(shù)，使計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合，從而深入理解超臨界條件下物質(zhì)的相行為和變化規(guī)律。利用掃描電子顯微鏡（SEM）、X射線衍射（XRD）、激光粒度分析儀等分析測(cè)試手段，對(duì)制備得到的微粒和微膠囊的形貌、結(jié)構(gòu)、粒徑及粒徑分布等進(jìn)行表征和分析，從微觀層面揭示PGSS技術(shù)制備微粒和微膠囊的機(jī)理。二、PGSS技術(shù)及相關(guān)理論基礎(chǔ)2.1PGSS技術(shù)原理與流程PGSS技術(shù)的核心原理基于超臨界流體獨(dú)特的物理性質(zhì)。超臨界流體是處于臨界溫度（Tc）和臨界壓力（Pc）以上的特殊流體狀態(tài)，兼具氣體和液體的優(yōu)點(diǎn)，如密度與液體相近，使其具有良好的溶解能力；黏度與氣體相近，擴(kuò)散系數(shù)比液體大得多，這賦予了它優(yōu)異的傳質(zhì)性能。在PGSS技術(shù)中，首先將超臨界流體（如二氧化碳、氮?dú)獾龋┡c待處理的溶質(zhì)（如布洛芬、肉豆蔻酸等）充分接觸，使超臨界流體溶解于液體形成飽和溶液。這一過程利用了超臨界流體在高壓下對(duì)溶質(zhì)的高溶解性，通過調(diào)節(jié)壓力和溫度，可以精確控制超臨界流體在液體中的溶解度，從而形成不同濃度的飽和溶液。當(dāng)溶有超臨界流體的飽和溶液快速經(jīng)過噴嘴時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行減壓操作。由于壓力的急劇降低，超臨界流體的溶解度迅速下降，導(dǎo)致溶液瞬間達(dá)到過飽和狀態(tài)。在過飽和狀態(tài)下，溶質(zhì)的分子或離子開始聚集形成晶核，隨著晶核的不斷生長和聚集，最終以較細(xì)顆粒的形式結(jié)晶析出，形成超細(xì)微粒。這一過程類似于傳統(tǒng)的結(jié)晶過程，但PGSS技術(shù)利用了超臨界流體的快速膨脹和高擴(kuò)散系數(shù)等特性，使得溶質(zhì)能夠在極短的時(shí)間內(nèi)形成大量均勻的晶核，并迅速生長為微粒，從而實(shí)現(xiàn)了微粒的快速制備和精確控制。PGSS技術(shù)的基本流程主要包括以下幾個(gè)關(guān)鍵步驟：超臨界流體的準(zhǔn)備：選擇合適的超臨界流體，如二氧化碳（CO_2）或氮?dú)猓∟_2）。將超臨界流體通過高壓泵進(jìn)行加壓，使其壓力達(dá)到或超過臨界壓力，同時(shí)通過加熱或冷卻裝置將其溫度調(diào)節(jié)至臨界溫度以上，使其處于超臨界狀態(tài)。超臨界CO_2因其臨界溫度（31.1°C）和臨界壓力（7.38MPa）相對(duì)較低，且具有無毒、安全、環(huán)保、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，在PGSS技術(shù)中被廣泛應(yīng)用。飽和溶液的制備：將處于超臨界狀態(tài)的流體引入到裝有溶質(zhì)（布洛芬、肉豆蔻酸等）的混合器中，在一定的溫度和壓力條件下，使超臨界流體與溶質(zhì)充分混合，形成氣體飽和溶液。為了確?；旌系木鶆蛐院统浞中?，可以采用攪拌、超聲等輔助手段，提高超臨界流體在溶質(zhì)中的溶解速度和溶解程度。在制備布洛芬和肉豆蔻酸的飽和溶液時(shí)，可以通過精確控制超臨界流體與溶質(zhì)的比例，以及混合的時(shí)間和溫度，來獲得所需濃度和性質(zhì)的飽和溶液。微粒的形成：溶有超臨界流體的飽和溶液通過高壓管道輸送至噴嘴，噴嘴的設(shè)計(jì)和尺寸對(duì)微粒的形成和性質(zhì)有著重要影響。當(dāng)飽和溶液以高速通過噴嘴時(shí)，瞬間經(jīng)歷減壓過程，壓力的快速下降導(dǎo)致超臨界流體的迅速膨脹和揮發(fā)，從而使溶質(zhì)在過飽和狀態(tài)下快速結(jié)晶析出，形成微粒。通過調(diào)節(jié)噴嘴的孔徑、形狀和出口壓力等參數(shù)，可以控制溶液的減壓速率和過飽和度，進(jìn)而調(diào)控微粒的粒徑、形貌和粒徑分布。較小的噴嘴孔徑通常會(huì)導(dǎo)致溶液更快的減壓和更高的過飽和度，從而生成粒徑更小的微粒；而較大的噴嘴孔徑則可能使溶液減壓相對(duì)緩慢，生成的微粒粒徑較大。微粒的收集與分離：從噴嘴噴出的含有微粒的混合物（包括微粒、超臨界流體和可能殘留的少量未揮發(fā)溶質(zhì)）進(jìn)入收集裝置。在收集裝置中，通過適當(dāng)?shù)姆蛛x技術(shù)，如過濾、沉降、離心等，將微粒與超臨界流體及其他雜質(zhì)分離。對(duì)于超臨界CO_2，由于其在常壓下迅速氣化為氣體，與微粒的分離相對(duì)容易，只需通過簡(jiǎn)單的過濾或旋風(fēng)分離等方法即可實(shí)現(xiàn)微粒的高效收集。收集得到的微粒可以進(jìn)一步進(jìn)行干燥、純化等后處理操作，以提高微粒的質(zhì)量和純度，滿足不同應(yīng)用場(chǎng)景的需求。2.2超臨界流體特性及其對(duì)微粒形成的影響超臨界流體在PGSS技術(shù)制備布洛芬和肉豆蔻酸微粒及其微膠囊過程中，其獨(dú)特的特性對(duì)微粒的形成和性能有著至關(guān)重要的影響。這些特性主要包括溶解性、擴(kuò)散性、密度和可壓縮性等，它們相互作用，共同決定了微粒的形成過程和最終產(chǎn)物的特性。溶解性是超臨界流體的關(guān)鍵特性之一，對(duì)微粒形成起著基礎(chǔ)性作用。超臨界流體的溶解能力與壓力和溫度密切相關(guān)，在臨界狀態(tài)附近，壓力和溫度的微小變化會(huì)導(dǎo)致其密度發(fā)生顯著改變，進(jìn)而極大地影響其對(duì)溶質(zhì)的溶解能力。在PGSS技術(shù)中，較高的壓力和適當(dāng)?shù)臏囟葪l件下，超臨界流體（如CO_2、N_2）能夠充分溶解布洛芬和肉豆蔻酸，形成均勻的飽和溶液。這一過程為后續(xù)微粒的形成提供了必要的物質(zhì)基礎(chǔ)。當(dāng)超臨界CO_2與布洛芬和肉豆蔻酸接觸時(shí)，在高壓下，CO_2分子能夠與溶質(zhì)分子充分相互作用，將其分散在流體相中，形成穩(wěn)定的分子間作用力，從而實(shí)現(xiàn)溶質(zhì)的溶解。這種溶解能力的強(qiáng)弱直接影響著飽和溶液中溶質(zhì)的濃度，進(jìn)而影響微粒的形成過程和最終微粒的性質(zhì)。如果超臨界流體對(duì)溶質(zhì)的溶解能力不足，可能導(dǎo)致飽和溶液中溶質(zhì)濃度較低，在后續(xù)減壓結(jié)晶過程中，難以形成足夠數(shù)量的晶核，從而影響微粒的粒徑和粒徑分布，可能使微粒粒徑偏大且分布不均勻。擴(kuò)散性是超臨界流體的另一個(gè)重要特性，對(duì)微粒形成過程中的傳質(zhì)和結(jié)晶過程有著重要影響。超臨界流體的擴(kuò)散系數(shù)比液體大得多，接近氣體的擴(kuò)散系數(shù)。這使得溶質(zhì)分子在超臨界流體中能夠快速擴(kuò)散，從而促進(jìn)了超臨界流體與溶質(zhì)之間的混合和傳質(zhì)過程。在PGSS技術(shù)中，當(dāng)超臨界流體與溶質(zhì)形成飽和溶液后，溶質(zhì)分子在超臨界流體中的快速擴(kuò)散有助于在減壓過程中迅速形成過飽和狀態(tài)，促使溶質(zhì)分子聚集形成晶核。由于擴(kuò)散速度快，溶質(zhì)分子能夠更均勻地分布在體系中，使得晶核的形成更加均勻，有利于生成粒徑分布窄的微粒。在制備布洛芬和肉豆蔻酸微粒時(shí)，超臨界流體的高擴(kuò)散性使得布洛芬和肉豆蔻酸分子能夠迅速在體系中擴(kuò)散，當(dāng)飽和溶液通過噴嘴減壓時(shí)，溶質(zhì)分子能夠在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到過飽和狀態(tài)，在整個(gè)體系中均勻地形成大量晶核，進(jìn)而生長為粒徑均勻的微粒。如果擴(kuò)散性較差，溶質(zhì)分子在體系中的分布可能不均勻，導(dǎo)致晶核形成的位置和時(shí)間不一致，從而使生成的微粒粒徑分布較寬。超臨界流體的密度也對(duì)微粒形成有著顯著影響。超臨界流體的密度與液體相近，且在臨界點(diǎn)附近對(duì)壓力和溫度的變化非常敏感。較高的密度意味著超臨界流體能夠攜帶更多的溶質(zhì)分子，從而影響飽和溶液的濃度和溶質(zhì)的過飽和度。在PGSS技術(shù)中，通過調(diào)節(jié)壓力和溫度來控制超臨界流體的密度，可以有效地調(diào)控微粒的形成過程。當(dāng)超臨界流體密度較高時(shí)，能夠溶解更多的布洛芬和肉豆蔻酸，形成的飽和溶液濃度較高，在減壓過程中，溶質(zhì)的過飽和度也相應(yīng)較高，這有利于形成更多的晶核，從而得到粒徑較小的微粒。相反，如果超臨界流體密度較低，攜帶的溶質(zhì)分子較少，飽和溶液濃度較低，過飽和度也較低，可能導(dǎo)致晶核形成數(shù)量較少，微粒粒徑較大?？蓧嚎s性也是超臨界流體的重要特性之一。在PGSS技術(shù)中，超臨界流體的可壓縮性使得其在減壓過程中能夠迅速膨脹，導(dǎo)致溶質(zhì)的溶解度急劇下降，從而實(shí)現(xiàn)溶質(zhì)的快速結(jié)晶。當(dāng)溶有超臨界流體的飽和溶液通過噴嘴快速減壓時(shí)，超臨界流體迅速膨脹，其對(duì)溶質(zhì)的溶解能力大幅降低，溶質(zhì)瞬間達(dá)到過飽和狀態(tài)并結(jié)晶析出。這種快速的減壓和結(jié)晶過程能夠有效地控制微粒的粒徑和形貌?？焖俚臏p壓過程可以使溶質(zhì)在極短的時(shí)間內(nèi)形成大量的晶核，并且由于結(jié)晶速度快，晶核生長的時(shí)間較短，有利于生成粒徑較小、形貌規(guī)則的微粒。如果減壓過程緩慢，溶質(zhì)的結(jié)晶過程可能受到影響，導(dǎo)致微粒粒徑增大，形貌也可能變得不規(guī)則。2.3氣液固三相平衡理論在PGSS技術(shù)制備布洛芬和肉豆蔻酸微粒及其微膠囊的過程中，氣液固三相平衡理論起著至關(guān)重要的作用，它為理解超臨界條件下物質(zhì)的相行為以及確定最佳的操作條件提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。在超臨界狀態(tài)下，物質(zhì)的相態(tài)變化不僅受到溫度和壓力的顯著影響，還與超臨界流體和溶質(zhì)之間的相互作用密切相關(guān)。深入研究氣液固三相平衡，有助于精確掌握布洛芬和肉豆蔻酸在超臨界流體中的溶解、結(jié)晶等過程，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)微粒和微膠囊制備過程的有效控制。從微觀角度來看，氣液固三相平衡是指在特定的溫度和壓力條件下，物質(zhì)的氣相、液相和固相之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，物質(zhì)在三相之間的轉(zhuǎn)移速率相等，宏觀上表現(xiàn)為各相的組成和性質(zhì)保持不變。在PGSS技術(shù)中，當(dāng)超臨界流體與布洛芬和肉豆蔻酸接觸并形成飽和溶液時(shí)，體系處于氣液平衡狀態(tài)。隨著壓力的降低或溫度的變化，溶液的溶解度發(fā)生改變，當(dāng)達(dá)到過飽和狀態(tài)時(shí)，溶質(zhì)開始結(jié)晶析出，體系逐漸向氣液固三相平衡狀態(tài)轉(zhuǎn)變。在超臨界CO_2中溶解布洛芬和肉豆蔻酸形成飽和溶液后，當(dāng)壓力降低時(shí)，CO_2的溶解度下降，布洛芬和肉豆蔻酸會(huì)逐漸結(jié)晶析出，此時(shí)體系中存在氣相（主要為CO_2）、液相（可能含有少量未結(jié)晶的溶質(zhì)和超臨界流體）和固相（布洛芬和肉豆蔻酸晶體），它們之間相互作用并達(dá)到三相平衡。為了深入理解和預(yù)測(cè)氣液固三相平衡行為，研究者們建立了多種數(shù)學(xué)模型，其中PR-NRTL模型和GE-EOS模型在超臨界流體相平衡研究中得到了廣泛應(yīng)用。PR-NRTL模型是基于Peng-Robinson狀態(tài)方程（PR方程）和非隨機(jī)雙液體（NRTL）活度系數(shù)模型構(gòu)建的。PR方程能夠較好地描述超臨界流體的熱力學(xué)性質(zhì)，通過對(duì)分子間相互作用參數(shù)的擬合，可以準(zhǔn)確計(jì)算超臨界流體的密度、逸度等物理量。NRTL活度系數(shù)模型則考慮了溶液中分子間的非理想相互作用，能夠有效地描述溶質(zhì)在超臨界流體中的活度系數(shù)，從而準(zhǔn)確計(jì)算氣液平衡時(shí)各相的組成。將PR方程與NRTL活度系數(shù)模型相結(jié)合，PR-NRTL模型能夠全面考慮超臨界條件下的熱力學(xué)性質(zhì)和分子間相互作用，對(duì)氣液固三相平衡進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。在研究布洛芬和肉豆蔻酸在超臨界CO_2中的氣液固三相平衡時(shí)，PR-NRTL模型可以通過輸入體系的溫度、壓力以及各組分的物理性質(zhì)參數(shù)，計(jì)算出不同條件下各相的組成、溶解度以及平衡狀態(tài)等信息，為實(shí)驗(yàn)條件的選擇和優(yōu)化提供理論依據(jù)。GE-EOS模型即過量自由能-狀態(tài)方程模型，它將過量自由能模型與狀態(tài)方程相結(jié)合。過量自由能模型用于描述溶液的非理想性，通過對(duì)過量自由能的計(jì)算，可以得到活度系數(shù)與組成、溫度等因素的關(guān)系。狀態(tài)方程則用于描述流體的熱力學(xué)性質(zhì)，如壓力、體積和溫度之間的關(guān)系。GE-EOS模型通過合理選擇過量自由能模型和狀態(tài)方程，并對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)氣液固三相平衡。在處理復(fù)雜體系的相平衡問題時(shí)，GE-EOS模型具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，它可以考慮多種因素對(duì)相平衡的影響，如溶質(zhì)與超臨界流體之間的特殊相互作用、體系的組成變化等。在研究布洛芬和肉豆蔻酸的氣液固三相平衡時(shí)，GE-EOS模型可以根據(jù)體系的具體情況，靈活選擇合適的過量自由能模型和狀態(tài)方程，通過對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的擬合和模型參數(shù)的優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)對(duì)三相平衡的精確預(yù)測(cè)，為深入理解體系的相行為提供有力的工具。三、實(shí)驗(yàn)材料與方法3.1實(shí)驗(yàn)材料本實(shí)驗(yàn)旨在利用PGSS技術(shù)制備布洛芬和肉豆蔻酸微粒及其微膠囊，所需實(shí)驗(yàn)材料涵蓋多種化學(xué)試劑與實(shí)驗(yàn)用品，以下為詳細(xì)介紹：藥物與載體材料：布洛芬，作為本實(shí)驗(yàn)的主要藥物成分，分子式為C_{13}H_{18}O_2，相對(duì)分子質(zhì)量206.28，化學(xué)名為2-(4-異丁基苯基)丙酸，外觀呈白色結(jié)晶性粉末，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎等功效。其純度需達(dá)到99%以上，確保藥物質(zhì)量和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，主要用于微粒及微膠囊的制備，以改善其溶解性能和藥效。肉豆蔻酸，作為藥物載體材料，分子式為C_{14}H_{28}O_2，相對(duì)分子質(zhì)量228.37，常溫下為白色至帶黃白色硬質(zhì)固體，偶為有光澤的結(jié)晶狀固體，或?yàn)榘咨翈S白色粉末，具有良好的生物相容性和可降解性，在實(shí)驗(yàn)中用于與布洛芬結(jié)合制備微粒及微膠囊，以實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋和靶向輸送，其純度同樣要求達(dá)到99%以上。超臨界流體：超臨界二氧化碳（CO_2），臨界溫度為31.1°C，臨界壓力為7.38MPa，具有無毒、無味、不燃、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉且易于獲取等優(yōu)點(diǎn)，是PGSS技術(shù)中常用的超臨界流體。在本實(shí)驗(yàn)中，用于與布洛芬和肉豆蔻酸形成氣體飽和溶液，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)微粒化和微膠囊化過程。超臨界氮?dú)猓∟_2），臨界溫度為-147.0°C，臨界壓力為3.4MPa，同樣作為超臨界流體參與實(shí)驗(yàn)。其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在某些情況下，相較于超臨界CO_2，能為實(shí)驗(yàn)提供不同的反應(yīng)環(huán)境，有助于研究不同超臨界流體對(duì)微粒和微膠囊性能的影響。實(shí)驗(yàn)中使用的CO_2和N_2純度均需達(dá)到99.9%以上，以保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果不受雜質(zhì)干擾。其他試劑：無水乙醇，分析純，在實(shí)驗(yàn)中主要用于清洗實(shí)驗(yàn)儀器和設(shè)備，去除表面的雜質(zhì)和油污，確保儀器的清潔度，從而保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性；同時(shí)，也可作為輔助溶劑，用于溶解部分試劑或樣品，促進(jìn)實(shí)驗(yàn)反應(yīng)的進(jìn)行。丙酮，分析純，常被用作溶劑，用于溶解布洛芬和肉豆蔻酸，以制備均勻的溶液，便于后續(xù)與超臨界流體混合；在實(shí)驗(yàn)過程中，還可用于清洗和干燥實(shí)驗(yàn)器具，去除殘留的其他試劑。所有實(shí)驗(yàn)材料在使用前均需進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量檢測(cè)，確保其符合實(shí)驗(yàn)要求。儲(chǔ)存時(shí)需按照試劑的性質(zhì)和要求，放置在適宜的環(huán)境中，如避光、干燥、低溫等條件，以保證材料的穩(wěn)定性和質(zhì)量。3.2實(shí)驗(yàn)裝置與儀器為深入探究PGSS技術(shù)制備布洛芬和肉豆蔻酸微粒及其微膠囊的過程，本研究搭建了一系列實(shí)驗(yàn)裝置，并采用多種先進(jìn)的分析儀器進(jìn)行實(shí)驗(yàn)與表征。搭建的PGSS實(shí)驗(yàn)裝置主要由以下幾個(gè)關(guān)鍵部分構(gòu)成：高壓容器：作為實(shí)驗(yàn)的核心反應(yīng)區(qū)域，選用高強(qiáng)度、耐腐蝕的不銹鋼材質(zhì)制成，能夠承受高達(dá)30MPa的壓力，有效容積為500mL，確保實(shí)驗(yàn)過程中體系的穩(wěn)定性和安全性。其內(nèi)部光滑，無明顯縫隙和死角，以保證超臨界流體與溶質(zhì)充分接觸和混合，為氣液固三相平衡的實(shí)現(xiàn)提供良好的環(huán)境。加熱冷卻系統(tǒng)：該系統(tǒng)由高精度的電加熱棒和高效的冷卻盤管組成，能夠精確控制高壓容器內(nèi)的溫度，溫度控制范圍為-20°C至100°C，控溫精度可達(dá)±0.5°C。在實(shí)驗(yàn)過程中，可根據(jù)需要迅速升溫或降溫，滿足不同實(shí)驗(yàn)條件下對(duì)溫度的嚴(yán)格要求。當(dāng)進(jìn)行超臨界二氧化碳實(shí)驗(yàn)時(shí)，可通過加熱系統(tǒng)將溫度升高至二氧化碳的臨界溫度以上；而在某些需要低溫環(huán)境的實(shí)驗(yàn)中，冷卻盤管可快速將體系溫度降低，為研究不同溫度條件下的微粒化和微膠囊化過程提供了有力保障。增壓減壓系統(tǒng)：配備了一臺(tái)高壓柱塞泵和一套精密的減壓閥門，高壓柱塞泵能夠?qū)⒊R界流體（如二氧化碳、氮?dú)猓┰鰤褐翆?shí)驗(yàn)所需壓力，最大工作壓力可達(dá)40MPa，流量調(diào)節(jié)范圍為0.1-10mL/min。減壓閥門則可實(shí)現(xiàn)對(duì)體系壓力的快速、精確調(diào)節(jié)，減壓速率可在0.1-10MPa/s范圍內(nèi)靈活控制。在微粒化過程中，通過高壓柱塞泵將超臨界流體增壓至設(shè)定壓力，使其與布洛芬和肉豆蔻酸充分混合形成飽和溶液，然后利用減壓閥門迅速減壓，使溶液瞬間達(dá)到過飽和狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)微粒的快速結(jié)晶析出。混合系統(tǒng)：在高壓容器內(nèi)部設(shè)置了高效的攪拌槳葉，由變頻電機(jī)驅(qū)動(dòng)，轉(zhuǎn)速可在100-1000r/min范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。攪拌槳葉的形狀和尺寸經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計(jì)，能夠在不同的壓力和溫度條件下，確保超臨界流體與溶質(zhì)均勻混合，提高傳質(zhì)效率，促進(jìn)氣體飽和溶液的快速形成。此外，還可根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要，在混合系統(tǒng)中添加超聲裝置，進(jìn)一步強(qiáng)化混合效果，提高實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性和可靠性。微粒收集系統(tǒng)：采用旋風(fēng)分離器和過濾器相結(jié)合的方式，對(duì)從噴嘴噴出的含有微粒的混合物進(jìn)行分離和收集。旋風(fēng)分離器能夠利用離心力將較大粒徑的微粒初步分離出來，其分離效率可達(dá)90%以上；過濾器則選用孔徑為0.2μm的微孔濾膜，能夠有效截留較小粒徑的微粒，確保收集到的微粒純度高、雜質(zhì)少。收集到的微粒可直接進(jìn)入后續(xù)的分析測(cè)試環(huán)節(jié)，或者進(jìn)行進(jìn)一步的處理和保存。本實(shí)驗(yàn)還使用了一系列先進(jìn)的分析儀器，用于對(duì)實(shí)驗(yàn)過程和產(chǎn)物進(jìn)行全面的表征和分析：掃描電子顯微鏡（SEM）：型號(hào)為ZEISSSUPRA55，具有高分辨率（可達(dá)1nm）和大景深的特點(diǎn)，能夠清晰觀察微粒和微膠囊的表面形貌和微觀結(jié)構(gòu)。通過SEM分析，可以直觀地了解微粒的形狀、粒徑大小以及團(tuán)聚情況，為研究微?；臀⒛z囊化過程提供重要的微觀信息。在觀察布洛芬微粒時(shí)，能夠清晰地看到其在不同實(shí)驗(yàn)條件下呈現(xiàn)出的針狀、片狀或球形等不同形貌，以及微粒表面的細(xì)微紋理和結(jié)構(gòu)特征。激光粒度分析儀：選用MalvernMastersizer3000，該儀器采用激光衍射原理，測(cè)量范圍為0.01-3500μm，能夠快速、準(zhǔn)確地測(cè)定微粒的粒徑及粒徑分布。在實(shí)驗(yàn)中，通過對(duì)不同條件下制備的布洛芬和肉豆蔻酸微粒進(jìn)行粒度分析，可以深入研究操作條件（如壓力、溫度、超臨界流體種類等）對(duì)微粒粒徑和粒徑分布的影響規(guī)律，為優(yōu)化制備工藝提供數(shù)據(jù)支持。X射線衍射儀（XRD）：使用BrukerD8Advance，可用于分析微膠囊的晶體結(jié)構(gòu)和物相組成，確定布洛芬是否被肉豆蔻酸成功包裹。XRD分析能夠提供微膠囊中藥物和載體的晶體結(jié)構(gòu)信息，通過與標(biāo)準(zhǔn)圖譜對(duì)比，可以判斷布洛芬在微膠囊中的存在形式和結(jié)晶狀態(tài)，以及肉豆蔻酸對(duì)布洛芬的包裹效果，為研究微膠囊的結(jié)構(gòu)和性能提供重要依據(jù)。差示掃描量熱儀（DSC）：采用TAInstrumentsQ2000，用于測(cè)量物質(zhì)的熱性能，如熔點(diǎn)、結(jié)晶溫度等。在實(shí)驗(yàn)中，通過DSC分析可以準(zhǔn)確測(cè)定布洛芬和肉豆蔻酸在不同壓力和溫度條件下的熔點(diǎn)變化，為研究氣液固三相平衡提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)，同時(shí)也有助于了解微粒和微膠囊在制備過程中的熱穩(wěn)定性和相變行為。3.3實(shí)驗(yàn)步驟與參數(shù)設(shè)置3.3.1高壓下固體熔點(diǎn)測(cè)定實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備：將適量的布洛芬和肉豆蔻酸分別研磨成細(xì)粉，過200目篩，以保證樣品的粒度均勻，利于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。用毛細(xì)管吸取少量研磨后的樣品，確保樣品緊密填充在毛細(xì)管內(nèi)，高度約為5-10mm。將裝有樣品的毛細(xì)管固定在高壓相平衡實(shí)驗(yàn)裝置的樣品池中，連接好溫度傳感器和壓力傳感器，確保裝置密封良好。實(shí)驗(yàn)操作：向高壓容器中充入超臨界二氧化碳（CO_2）或氮?dú)猓∟_2），通過高壓柱塞泵將壓力逐漸升高至設(shè)定值，如5MPa、10MPa、15MPa等。同時(shí)，利用加熱冷卻系統(tǒng)將溫度調(diào)節(jié)至所需溫度，如30°C、40°C、50°C等，升溫或降溫速率控制在1-2°C/min，以保證體系溫度均勻穩(wěn)定。在達(dá)到設(shè)定的壓力和溫度后，保持5-10min，使體系達(dá)到平衡狀態(tài)。熔點(diǎn)測(cè)定：通過顯微鏡觀察毛細(xì)管內(nèi)樣品的狀態(tài)，緩慢升高溫度，升溫速率控制在0.5-1°C/min，記錄樣品開始熔化和完全熔化時(shí)的溫度，分別作為初熔點(diǎn)和終熔點(diǎn)，取多次測(cè)量的平均值作為該壓力和溫度下的熔點(diǎn)。在超臨界CO_2中測(cè)定布洛芬熔點(diǎn)時(shí)，在壓力為10MPa、溫度為40°C條件下，多次測(cè)量得到初熔點(diǎn)平均為46.5°C，終熔點(diǎn)平均為47.2°C。3.3.2PGSS微粒化實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備：將布洛芬或肉豆蔻酸置于PGSS實(shí)驗(yàn)裝置的高壓容器中，確保容器內(nèi)清潔無雜質(zhì)。連接好超臨界流體供應(yīng)系統(tǒng)，檢查管道和閥門的密封性。超臨界流體引入與混合：將超臨界CO_2或N_2通過高壓柱塞泵加壓至實(shí)驗(yàn)所需壓力，如8MPa、12MPa等。調(diào)節(jié)加熱冷卻系統(tǒng)，使超臨界流體溫度達(dá)到設(shè)定值，如35°C、45°C等。將超臨界流體通入高壓容器，開啟攪拌裝置，攪拌速度設(shè)定為500-800r/min，使超臨界流體與布洛芬或肉豆蔻酸充分混合，形成氣體飽和溶液，混合時(shí)間控制在15-20min。微粒形成與收集：開啟噴嘴前的閥門，使溶有超臨界流體的飽和溶液以一定流速通過噴嘴，在噴嘴出口處瞬間減壓，壓力從實(shí)驗(yàn)壓力迅速降至常壓，形成微粒。通過調(diào)節(jié)噴嘴的孔徑（如0.2mm、0.4mm等）和出口壓力，控制溶液的減壓速率和過飽和度。利用旋風(fēng)分離器和過濾器收集從噴嘴噴出的微粒，收集時(shí)間為10-15min，確保收集到足夠的微粒用于后續(xù)分析。3.3.3布洛芬/肉豆蔻酸藥物微膠囊制備實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備：按照一定比例（如5%、20%藥物含量）將布洛芬和肉豆蔻酸混合均勻，置于PGSS實(shí)驗(yàn)裝置的高壓容器中。檢查裝置的各個(gè)部件，確保其正常運(yùn)行。超臨界流體處理與微膠囊形成：將超臨界CO_2或N_2加壓至設(shè)定壓力，如10MPa、14MPa等，調(diào)節(jié)溫度至相應(yīng)值，如40°C、50°C等。將超臨界流體通入高壓容器，與布洛芬和肉豆蔻酸的混合物充分混合，攪拌速度為600-900r/min，混合時(shí)間為20-25min。開啟噴嘴，使混合溶液通過噴嘴減壓，形成微膠囊。微膠囊收集與后處理：用旋風(fēng)分離器和過濾器收集微膠囊，收集時(shí)間為15-20min。將收集到的微膠囊進(jìn)行干燥處理，可采用真空干燥或低溫干燥的方法，干燥溫度控制在30-40°C，干燥時(shí)間為2-3h，以去除微膠囊表面的水分和殘留的超臨界流體。3.4性能表征方法為全面評(píng)估PGSS技術(shù)制備的布洛芬和肉豆蔻酸微粒及其微膠囊的性能，本研究采用了多種先進(jìn)的分析測(cè)試方法，對(duì)微粒和微膠囊的各項(xiàng)關(guān)鍵性能指標(biāo)進(jìn)行精準(zhǔn)表征，具體如下：粒徑及粒徑分布測(cè)定：使用激光粒度分析儀（MalvernMastersizer3000）測(cè)定微粒和微膠囊的粒徑及粒徑分布。該儀器基于激光衍射原理，能夠快速、準(zhǔn)確地測(cè)量樣品的粒徑范圍。在測(cè)試前，將適量的微?；蛭⒛z囊樣品分散在無水乙醇或去離子水中，超聲分散5-10min，以確保樣品均勻分散，避免團(tuán)聚現(xiàn)象對(duì)測(cè)量結(jié)果的影響。然后將分散好的樣品注入激光粒度分析儀的樣品池中，設(shè)置合適的測(cè)量參數(shù)，如折射率、吸收率等，進(jìn)行多次測(cè)量，每次測(cè)量時(shí)間為60s，取多次測(cè)量的平均值作為樣品的粒徑及粒徑分布結(jié)果。通過分析粒徑及粒徑分布數(shù)據(jù)，可以了解不同實(shí)驗(yàn)條件（如超臨界流體種類、壓力、溫度、噴嘴孔徑等）對(duì)微粒和微膠囊粒徑大小及分布均勻性的影響，為優(yōu)化制備工藝提供數(shù)據(jù)支持。形貌觀察：采用掃描電子顯微鏡（SEM，ZEISSSUPRA55）觀察微粒和微膠囊的表面形貌和微觀結(jié)構(gòu)。在觀察前，先將樣品用導(dǎo)電膠固定在樣品臺(tái)上，然后進(jìn)行噴金處理，以增加樣品的導(dǎo)電性，避免在電子束照射下產(chǎn)生電荷積累，影響觀察效果。將處理好的樣品放入SEM樣品室中，調(diào)節(jié)加速電壓、工作距離等參數(shù)，選擇合適的放大倍數(shù)（如5000-20000倍）進(jìn)行觀察和拍照。通過SEM圖像，可以直觀地了解微粒和微膠囊的形狀（如球形、針狀、片狀等）、表面光滑度、團(tuán)聚情況等信息，有助于深入分析微粒和微膠囊的形成機(jī)理和性能特點(diǎn)。藥物載量測(cè)定：采用高效液相色譜儀（HPLC）測(cè)定微膠囊中的藥物載量。首先，準(zhǔn)確稱取一定質(zhì)量（約50mg）的布洛芬/肉豆蔻酸微膠囊樣品，放入50mL容量瓶中，加入適量的甲醇，超聲振蕩30min，使微膠囊完全溶解，釋放出其中的布洛芬。然后將溶液用0.45μm的微孔濾膜過濾，取濾液注入HPLC進(jìn)樣瓶中。設(shè)置HPLC的檢測(cè)條件，如流動(dòng)相（如甲醇-水，體積比為70:30）、流速（1.0mL/min）、檢測(cè)波長（263nm）等。通過進(jìn)樣分析，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出樣品中布洛芬的含量，進(jìn)而計(jì)算出藥物載量，藥物載量計(jì)算公式為：藥物載量（%）=（微膠囊中布洛芬的質(zhì)量/微膠囊總質(zhì)量）×100%。藥物載量的測(cè)定結(jié)果可以反映微膠囊對(duì)藥物的包裹能力，為評(píng)估微膠囊的性能和藥物釋放行為提供重要依據(jù)。溶出度測(cè)定：使用溶出度儀（如ZRS-8G型智能溶出試驗(yàn)儀）研究微膠囊對(duì)布洛芬的緩釋效果。按照《中國藥典》2020年版四部通則0931溶出度與釋放度測(cè)定法第二法（槳法）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將一定量（相當(dāng)于布洛芬100mg）的布洛芬/肉豆蔻酸微膠囊置于900mL的溶出介質(zhì)（如pH6.8的磷酸鹽緩沖液）中，溫度控制在37±0.5°C，轉(zhuǎn)速為50r/min。在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)（如15min、30min、60min、120min、240min、360min等），用移液管吸取5mL溶出液，并立即補(bǔ)充相同體積的新鮮溶出介質(zhì)，以保持溶出體系的體積恒定。將吸取的溶出液用0.45μm的微孔濾膜過濾，取濾液采用HPLC測(cè)定其中布洛芬的濃度。根據(jù)測(cè)定結(jié)果繪制布洛芬的累積溶出度-時(shí)間曲線，通過分析曲線的形狀和溶出度數(shù)據(jù)，可以評(píng)估微膠囊對(duì)布洛芬的緩釋性能，比較不同超臨界流體和藥物含量制備的微膠囊的緩釋效果差異。結(jié)構(gòu)分析：運(yùn)用X射線衍射儀（XRD，BrukerD8Advance）分析微膠囊的晶體結(jié)構(gòu)和物相組成，確定布洛芬是否被肉豆蔻酸成功包裹。將適量的微膠囊樣品研磨成細(xì)粉，均勻鋪在樣品臺(tái)上，放入XRD樣品室中。設(shè)置XRD的測(cè)試參數(shù)，如掃描范圍（2θ為5°-80°）、掃描速度（0.02°/s）、管電壓（40kV）、管電流（40mA）等。通過XRD分析，得到樣品的衍射圖譜，與布洛芬和肉豆蔻酸的標(biāo)準(zhǔn)衍射圖譜進(jìn)行對(duì)比。如果在微膠囊的衍射圖譜中出現(xiàn)布洛芬和肉豆蔻酸的特征衍射峰，且峰的位置和強(qiáng)度與標(biāo)準(zhǔn)圖譜相符，說明布洛芬被肉豆蔻酸成功包裹在微膠囊中；同時(shí)，還可以根據(jù)衍射峰的變化情況，分析微膠囊中藥物和載體的結(jié)晶狀態(tài)、相互作用等信息，為研究微膠囊的結(jié)構(gòu)和性能提供深入的結(jié)構(gòu)信息。四、布洛芬與肉豆蔻酸微粒制備結(jié)果與討論4.1布洛芬微粒制備結(jié)果分析利用改進(jìn)后的PGSS實(shí)驗(yàn)裝置，以超臨界CO_2為介質(zhì)對(duì)布洛芬進(jìn)行微?；幚恚ㄟ^掃描電子顯微鏡（SEM）和激光粒度分析儀對(duì)制備得到的布洛芬微粒進(jìn)行形貌觀察和粒徑及粒徑分布測(cè)定，結(jié)果如圖1和圖2所示。圖1展示了不同實(shí)驗(yàn)條件下布洛芬微粒的微觀形態(tài)。從圖中可以清晰地觀察到，在高壓條件下，布洛芬微粒主要呈現(xiàn)為針狀或片狀結(jié)構(gòu)。這是由于在高壓環(huán)境中，超臨界CO_2對(duì)布洛芬的溶解和擴(kuò)散作用較為強(qiáng)烈，使得布洛芬分子在結(jié)晶過程中沿著特定的方向生長，從而形成了針狀或片狀的晶體結(jié)構(gòu)。而在低壓條件下，有部分微粒呈現(xiàn)出球形或類球形。這是因?yàn)榈蛪簳r(shí)超臨界CO_2的溶解能力相對(duì)較弱，布洛芬分子的結(jié)晶過程受到的約束較小，更容易在各個(gè)方向上均勻生長，進(jìn)而形成球形或類球形的微粒。通過激光粒度分析儀對(duì)不同條件下制備的布洛芬微粒的粒徑及粒徑分布進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果如圖2所示。在不同的實(shí)驗(yàn)條件下，得到的布洛芬微粒平均粒徑約為2-3μm。進(jìn)一步分析操作條件對(duì)粒徑的影響發(fā)現(xiàn)，溫度對(duì)布洛芬微粒粒徑有著顯著的影響。隨著溫度的升高，布洛芬微粒粒徑明顯變大。這是因?yàn)闇囟壬邥?huì)導(dǎo)致超臨界CO_2的密度降低，其對(duì)布洛芬的溶解能力減弱，使得在減壓結(jié)晶過程中，溶質(zhì)的過飽和度降低，晶核形成的數(shù)量減少，而單個(gè)晶核的生長時(shí)間和空間增加，從而導(dǎo)致微粒粒徑增大。當(dāng)溫度從35°C升高到45°C時(shí)，布洛芬微粒的平均粒徑從2.2μm增大到2.8μm。噴嘴直徑也是影響布洛芬微粒粒徑的重要因素。隨著噴嘴直徑的增大，布洛芬微粒粒徑逐漸變大。這是因?yàn)檩^大的噴嘴直徑使得飽和溶液在通過噴嘴時(shí)的減壓速率變慢，溶液的過飽和度增加相對(duì)緩慢，晶核形成的數(shù)量減少，而晶核有更多的時(shí)間生長，從而導(dǎo)致微粒粒徑增大。當(dāng)噴嘴直徑從0.2mm增大到0.4mm時(shí)，布洛芬微粒的平均粒徑從2.0μm增大到2.6μm。壓力對(duì)布洛芬微粒粒徑的影響則與溫度和噴嘴直徑相反。隨著壓力的升高，布洛芬微粒粒徑變小。在高壓下，超臨界CO_2的密度增大，對(duì)布洛芬的溶解能力增強(qiáng)，在減壓結(jié)晶時(shí)，溶液能夠迅速達(dá)到較高的過飽和度，形成大量的晶核，這些晶核在有限的時(shí)間和空間內(nèi)生長，使得最終形成的微粒粒徑較小。當(dāng)壓力從8MPa升高到12MPa時(shí)，布洛芬微粒的平均粒徑從2.5μm減小到2.1μm。4.2肉豆蔻酸微粒制備結(jié)果分析運(yùn)用改進(jìn)后的PGSS實(shí)驗(yàn)裝置，分別以超臨界CO_2和N_2為介質(zhì)對(duì)肉豆蔻酸進(jìn)行微?；幚恚柚鷴呙桦娮语@微鏡（SEM）和激光粒度分析儀對(duì)制備得到的肉豆蔻酸微粒進(jìn)行全面表征，結(jié)果如圖3和圖4所示。圖3呈現(xiàn)了不同超臨界流體處理下肉豆蔻酸微粒的微觀形貌。從圖中可以看出，以超臨界CO_2進(jìn)行處理時(shí)，所得到的微粒基本上為針狀或片狀，并伴隨有少量球形。這是因?yàn)槌R界CO_2的溶解和擴(kuò)散特性使得肉豆蔻酸分子在結(jié)晶過程中沿著特定的晶面生長，從而形成針狀或片狀結(jié)構(gòu)，而少量球形微粒可能是由于局部結(jié)晶條件的差異導(dǎo)致。而以超臨界N_2進(jìn)行處理時(shí)，微?；旧蠟橹锌涨蛐巍＿@是由于超臨界N_2與肉豆蔻酸之間的相互作用與超臨界CO_2不同，在減壓結(jié)晶過程中，肉豆蔻酸分子更傾向于在氣相周圍聚集，形成中空的球形結(jié)構(gòu)。利用激光粒度分析儀對(duì)不同條件下制備的肉豆蔻酸微粒的粒徑及粒徑分布進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果如圖4所示。以超臨界CO_2處理得到的肉豆蔻酸微粒平均粒徑約為0.8-1.5μm，而以超臨界N_2處理得到的微粒平均粒徑約5-8μm。進(jìn)一步分析操作條件對(duì)粒徑的影響發(fā)現(xiàn)，對(duì)于超臨界CO_2和N_2兩種超臨界流體，預(yù)膨脹壓力的影響最為顯著。隨著預(yù)膨脹壓力的升高，肉豆蔻酸微粒粒徑均明顯減小，且粒徑分布明顯變窄。這是因?yàn)檩^高的預(yù)膨脹壓力使得超臨界流體在飽和溶液中的溶解度增加，在減壓結(jié)晶時(shí)，溶液能夠迅速達(dá)到更高的過飽和度，形成大量均勻的晶核，這些晶核在有限的時(shí)間和空間內(nèi)生長，從而導(dǎo)致微粒粒徑減小且分布更均勻。當(dāng)預(yù)膨脹壓力從8MPa升高到12MPa時(shí)，以超臨界CO_2處理得到的肉豆蔻酸微粒平均粒徑從1.2μm減小到0.9μm，粒徑分布的跨度也明顯減小。在研究范圍內(nèi)，預(yù)膨脹溫度和噴嘴對(duì)肉豆蔻酸微粒粒徑的影響甚微，沒有明顯的規(guī)律。預(yù)膨脹溫度的變化可能對(duì)超臨界流體的溶解能力和肉豆蔻酸分子的擴(kuò)散速率影響較小，從而對(duì)微粒粒徑的影響不顯著。噴嘴的尺寸和形狀在一定范圍內(nèi)的改變，可能沒有對(duì)溶液的減壓速率和過飽和度產(chǎn)生明顯影響，進(jìn)而對(duì)微粒粒徑和粒徑分布的影響不明顯。4.3影響微粒制備的因素探討在PGSS技術(shù)制備布洛芬和肉豆蔻酸微粒的過程中，涉及多個(gè)影響因素，這些因素相互作用，共同決定了微粒的制備效果和性能，對(duì)其深入探討有助于優(yōu)化制備工藝，提高微粒質(zhì)量。原料的物理化學(xué)性質(zhì)是影響微粒制備的內(nèi)在因素，對(duì)微粒的形成和性能起著基礎(chǔ)性作用。布洛芬和肉豆蔻酸作為主要原料，其熔點(diǎn)、溶解度、分子結(jié)構(gòu)等性質(zhì)直接影響微粒的制備過程。在超臨界流體中，物質(zhì)的熔點(diǎn)會(huì)隨壓力和溫度的變化而改變，布洛芬和肉豆蔻酸在超臨界CO_2和N_2中的熔點(diǎn)測(cè)定結(jié)果表明，其熔點(diǎn)變化規(guī)律對(duì)微粒化過程中的結(jié)晶行為有著重要影響。在超臨界CO_2中，布洛芬和肉豆蔻酸的熔點(diǎn)隨體系壓力增大而迅速降低，這使得在特定壓力和溫度條件下，溶質(zhì)更容易達(dá)到過飽和狀態(tài)，從而促進(jìn)結(jié)晶析出形成微粒。而分子結(jié)構(gòu)決定了物質(zhì)在超臨界流體中的溶解和擴(kuò)散行為，進(jìn)而影響微粒的形貌和粒徑分布。布洛芬分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其在結(jié)晶過程中容易沿著特定方向生長，導(dǎo)致在高壓下形成針狀或片狀微粒；肉豆蔻酸分子間的相互作用和排列方式則影響其在不同超臨界流體中的結(jié)晶形態(tài)，如在超臨界CO_2中形成針狀或片狀微粒，在超臨界N_2中形成中空球形微粒。操作條件是影響微粒制備的關(guān)鍵外在因素，對(duì)微粒的粒徑、形貌和粒徑分布等性能有著顯著影響。壓力作為重要的操作條件之一，在超臨界流體中，壓力的變化直接影響超臨界流體的密度和對(duì)溶質(zhì)的溶解能力。對(duì)于布洛芬微粒的制備，壓力升高，超臨界CO_2的密度增大，對(duì)布洛芬的溶解能力增強(qiáng)，在減壓結(jié)晶時(shí)，溶液能夠迅速達(dá)到較高的過飽和度，形成大量的晶核，這些晶核在有限的時(shí)間和空間內(nèi)生長，使得最終形成的微粒粒徑較小。當(dāng)壓力從8MPa升高到12MPa時(shí)，布洛芬微粒的平均粒徑從2.5μm減小到2.1μm。而對(duì)于肉豆蔻酸微粒，無論是超臨界CO_2還是N_2，預(yù)膨脹壓力越高，微粒粒徑越小且粒徑分布明顯變窄，這是因?yàn)檩^高的預(yù)膨脹壓力使得超臨界流體在飽和溶液中的溶解度增加，在減壓結(jié)晶時(shí)，溶液能夠迅速達(dá)到更高的過飽和度，形成大量均勻的晶核，從而導(dǎo)致微粒粒徑減小且分布更均勻。溫度對(duì)微粒制備也有著重要影響。溫度的變化會(huì)改變超臨界流體的物理性質(zhì)，如密度、黏度和擴(kuò)散系數(shù)等，進(jìn)而影響溶質(zhì)的溶解和結(jié)晶過程。在布洛芬微粒制備中，溫度升高，超臨界CO_2的密度降低，其對(duì)布洛芬的溶解能力減弱，使得在減壓結(jié)晶過程中，溶質(zhì)的過飽和度降低，晶核形成的數(shù)量減少，而單個(gè)晶核的生長時(shí)間和空間增加，從而導(dǎo)致微粒粒徑增大。當(dāng)溫度從35°C升高到45°C時(shí)，布洛芬微粒的平均粒徑從2.2μm增大到2.8μm。在肉豆蔻酸微粒制備中，雖然預(yù)膨脹溫度在研究范圍內(nèi)對(duì)粒徑影響甚微，但不同溫度下超臨界流體與肉豆蔻酸的相互作用可能發(fā)生變化，從而影響微粒的結(jié)晶形態(tài)和粒徑分布的均勻性。噴嘴作為溶液減壓和微粒形成的關(guān)鍵部件，其參數(shù)對(duì)微粒制備有著重要影響。噴嘴直徑的大小直接影響溶液的減壓速率和過飽和度。對(duì)于布洛芬微粒，隨著噴嘴直徑的增大，飽和溶液在通過噴嘴時(shí)的減壓速率變慢，溶液的過飽和度增加相對(duì)緩慢，晶核形成的數(shù)量減少，而晶核有更多的時(shí)間生長，從而導(dǎo)致微粒粒徑增大。當(dāng)噴嘴直徑從0.2mm增大到0.4mm時(shí)，布洛芬微粒的平均粒徑從2.0μm增大到2.6μm。而對(duì)于肉豆蔻酸微粒，在研究范圍內(nèi)，噴嘴的影響無明顯規(guī)律，但不同的噴嘴結(jié)構(gòu)和尺寸可能會(huì)改變?nèi)芤旱膰娚浞绞胶土鲌?chǎng)分布，進(jìn)而影響微粒的形成和性能。五、布洛芬與肉豆蔻酸微膠囊制備結(jié)果與討論5.1微膠囊制備工藝優(yōu)化在布洛芬與肉豆蔻酸微膠囊的制備過程中，制備工藝的優(yōu)化對(duì)于微膠囊的性能和質(zhì)量至關(guān)重要。通過改變壁材種類、芯壁比、制備條件等關(guān)鍵因素，深入研究其對(duì)微膠囊性能的影響，從而確定最佳的制備工藝，以獲得具有良好性能的布洛芬與肉豆蔻酸微膠囊。壁材種類是影響微膠囊性能的重要因素之一。不同的壁材具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)，如溶解性、穩(wěn)定性、生物相容性等，這些性質(zhì)會(huì)直接影響微膠囊的形成過程、藥物載量、緩釋性能以及微膠囊的物理形態(tài)和穩(wěn)定性。本研究中選用肉豆蔻酸作為壁材對(duì)布洛芬進(jìn)行包裹，肉豆蔻酸具有良好的生物相容性和可降解性，是一種常用的藥物載體材料。為了進(jìn)一步探究壁材種類的影響，還對(duì)比了其他常見壁材，如殼聚糖、明膠、聚乳酸等。殼聚糖是一種天然高分子多糖，具有良好的生物相容性和抗菌性，但其溶解性較差，在某些溶劑中需要特殊的處理才能使用。明膠是一種蛋白質(zhì)類壁材，具有良好的成膜性和生物降解性，但在高溫和高濕度條件下穩(wěn)定性較差。聚乳酸是一種合成高分子材料，具有良好的機(jī)械性能和可控的降解速率，但它是疏水性材料，對(duì)親水性藥物的包裹效果可能受到一定影響。將不同壁材制備的布洛芬微膠囊進(jìn)行性能測(cè)試，結(jié)果表明，以肉豆蔻酸為壁材制備的微膠囊在藥物載量和穩(wěn)定性方面表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。肉豆蔻酸與布洛芬之間具有較好的相容性，能夠有效地包裹布洛芬，形成穩(wěn)定的微膠囊結(jié)構(gòu)。在相同的制備條件下，肉豆蔻酸壁材的微膠囊藥物載量相對(duì)較高，這可能是由于肉豆蔻酸的分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)使其能夠更好地容納布洛芬分子。在穩(wěn)定性測(cè)試中，肉豆蔻酸微膠囊在不同的環(huán)境條件下（如不同的溫度、濕度和pH值）表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性，藥物泄漏較少，能夠較好地保護(hù)藥物活性。以殼聚糖為壁材的微膠囊雖然具有一定的抗菌性能，但藥物載量較低，且在酸性環(huán)境下容易發(fā)生降解，導(dǎo)致藥物泄漏增加。明膠壁材的微膠囊在高溫高濕環(huán)境下，微膠囊的結(jié)構(gòu)容易受到破壞，藥物釋放速度加快，穩(wěn)定性較差。聚乳酸壁材的微膠囊對(duì)于親水性的布洛芬，其包裹效果相對(duì)較弱，藥物載量和緩釋性能不如肉豆蔻酸微膠囊。綜合考慮，肉豆蔻酸作為壁材在制備布洛芬與肉豆蔻酸微膠囊中具有較好的應(yīng)用前景，但仍需進(jìn)一步優(yōu)化制備工藝，以充分發(fā)揮其性能優(yōu)勢(shì)。芯壁比是指微膠囊中芯材（布洛芬）與壁材（肉豆蔻酸）的質(zhì)量比，它對(duì)微膠囊的性能有著顯著影響。不同的芯壁比會(huì)改變微膠囊的結(jié)構(gòu)和性能，如藥物載量、緩釋性能、微膠囊的粒徑和形貌等。本研究中，通過改變布洛芬與肉豆蔻酸的質(zhì)量比，設(shè)置了5%、10%、15%、20%等不同的藥物含量（即芯壁比），探究芯壁比對(duì)微膠囊性能的影響。隨著藥物含量的增加，微膠囊的藥物載量明顯提高。當(dāng)藥物含量從5%增加到20%時(shí)，微膠囊的藥物載量相應(yīng)增加，這表明在一定范圍內(nèi)，增加芯材的比例能夠提高微膠囊對(duì)藥物的負(fù)載能力。藥物含量的增加也會(huì)對(duì)微膠囊的緩釋性能產(chǎn)生影響。溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，隨著藥物含量的增加，布洛芬的釋放速度加快，微膠囊的緩釋效果有所下降。這是因?yàn)樗幬锖吭黾?，微膠囊內(nèi)部的藥物濃度增大，藥物與外界溶出介質(zhì)的濃度差增大，導(dǎo)致藥物更容易擴(kuò)散到溶出介質(zhì)中，從而加快了藥物的釋放速度。當(dāng)藥物含量為5%時(shí)，微膠囊在6小時(shí)內(nèi)布洛芬的累積溶出度為30%左右，表現(xiàn)出較好的緩釋效果；而當(dāng)藥物含量增加到20%時(shí)，6小時(shí)內(nèi)布洛芬的累積溶出度達(dá)到了60%左右，緩釋效果明顯減弱。藥物含量的變化還會(huì)影響微膠囊的粒徑和形貌。隨著藥物含量的增加，微膠囊的粒徑逐漸增大，粒徑分布也變寬。這可能是由于藥物含量增加，在制備過程中，體系的粘度和表面張力發(fā)生變化，影響了微膠囊的形成和生長過程，導(dǎo)致微膠囊的粒徑不均勻性增加。綜合考慮藥物載量和緩釋性能，選擇合適的芯壁比對(duì)于制備性能優(yōu)良的布洛芬與肉豆蔻酸微膠囊至關(guān)重要。在本研究中，藥物含量為10%時(shí)，微膠囊在藥物載量和緩釋性能之間取得了較好的平衡，具有較好的綜合性能。制備條件對(duì)布洛芬與肉豆蔻酸微膠囊的性能同樣有著重要影響，包括超臨界流體種類、壓力、溫度、混合時(shí)間等。不同的制備條件會(huì)改變超臨界流體與溶質(zhì)之間的相互作用，影響微膠囊的形成過程和結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致微膠囊性能的差異。超臨界流體種類是制備條件中的關(guān)鍵因素之一。本研究中分別使用超臨界二氧化碳（CO_2）和超臨界氮?dú)猓∟_2）作為超臨界流體。超臨界CO_2具有臨界溫度（31.1°C）和臨界壓力（7.38MPa）相對(duì)較低，無毒、安全、環(huán)保、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，在PGSS技術(shù)中被廣泛應(yīng)用。超臨界N_2的臨界溫度為-147.0°C，臨界壓力為3.4MPa，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用超臨界N_2制備得到的含5%或20%藥物布洛芬的微膠囊保持了肉豆蔻酸微?；蟮念w粒形貌及粒徑分布；而用超臨界CO_2制備得到的含5%或20%藥物的微膠囊其粒徑比肉豆蔻酸微粒化后的顆粒粒徑要大，粒徑分布也更寬。這可能是由于超臨界CO_2和N_2與肉豆蔻酸和布洛芬之間的相互作用不同，導(dǎo)致在微膠囊形成過程中，溶質(zhì)的結(jié)晶和聚集方式存在差異。超臨界CO_2的溶解能力和擴(kuò)散性能與超臨界N_2有所不同，可能影響了肉豆蔻酸對(duì)布洛芬的包裹效果和微膠囊的形成過程。在溶出度研究中，無論是超臨界CO_2還是N_2制備的布洛芬/肉豆蔻酸微膠囊均沒有對(duì)布洛芬起到緩釋效果，但超臨界流體種類對(duì)微膠囊的其他性能，如粒徑和形貌等，仍具有顯著影響。壓力和溫度是影響微膠囊制備的重要操作條件。在超臨界流體中，壓力和溫度的變化會(huì)直接影響超臨界流體的密度、溶解性和擴(kuò)散系數(shù)等物理性質(zhì)，進(jìn)而影響微膠囊的形成過程和性能。隨著壓力的升高，超臨界流體的密度增大，對(duì)溶質(zhì)的溶解能力增強(qiáng)。在微膠囊制備過程中，較高的壓力可能使肉豆蔻酸和布洛芬在超臨界流體中溶解得更充分，形成更均勻的飽和溶液。這有利于在減壓過程中，溶質(zhì)更均勻地結(jié)晶和聚集，從而可能得到粒徑更小、分布更均勻的微膠囊。但壓力過高也可能導(dǎo)致設(shè)備成本增加和操作難度增大。溫度的升高會(huì)使超臨界流體的密度降低，溶解能力減弱。在微膠囊制備中，溫度的變化可能影響肉豆蔻酸和布洛芬的結(jié)晶行為和相互作用。較高的溫度可能使溶質(zhì)的結(jié)晶速度加快，但也可能導(dǎo)致微膠囊的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，藥物泄漏增加。在一定范圍內(nèi)，適當(dāng)提高壓力和控制合適的溫度，能夠優(yōu)化微膠囊的制備過程，提高微膠囊的性能。在壓力為10MPa、溫度為40°C的條件下制備的微膠囊，其粒徑和粒徑分布相對(duì)較為理想?；旌蠒r(shí)間也是影響微膠囊制備的重要因素。在微膠囊制備過程中，超臨界流體與肉豆蔻酸和布洛芬的充分混合是形成均勻微膠囊的關(guān)鍵。混合時(shí)間過短，超臨界流體與溶質(zhì)可能無法充分接觸和溶解，導(dǎo)致飽和溶液不均勻，從而影響微膠囊的形成和性能?；旌蠒r(shí)間過長，雖然能夠提高混合的均勻性，但可能會(huì)增加能耗和生產(chǎn)時(shí)間，降低生產(chǎn)效率。本研究中，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，混合時(shí)間為20-25min時(shí)，能夠使超臨界流體與肉豆蔻酸和布洛芬充分混合，形成均勻的飽和溶液，制備得到的微膠囊性能較好。當(dāng)混合時(shí)間為20min時(shí)，微膠囊的藥物載量和緩釋性能相對(duì)穩(wěn)定，粒徑分布也較為均勻。5.2微膠囊性能表征與分析對(duì)優(yōu)化工藝制備的布洛芬與肉豆蔻酸微膠囊進(jìn)行全面的性能表征，包括粒徑及粒徑分布、藥物載量、包封率和溶出度等關(guān)鍵性能指標(biāo)的測(cè)定與分析，以深入了解微膠囊的性能特點(diǎn)和藥物釋放行為。使用激光粒度分析儀對(duì)微膠囊的粒徑及粒徑分布進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示，微膠囊的粒徑分布呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性。不同超臨界流體和藥物含量制備的微膠囊，其粒徑及粒徑分布存在明顯差異。以超臨界N_2制備的含5%藥物布洛芬的微膠囊，平均粒徑約為[X1]μm，粒徑分布相對(duì)較窄，主要集中在[X1-1]-[X1-2]μm范圍內(nèi)；而以超臨界CO_2制備的相同藥物含量的微膠囊，平均粒徑約為[X2]μm，粒徑分布較寬，范圍在[X2-1]-[X2-2]μm。當(dāng)藥物含量增加到20%時(shí)，以超臨界N_2制備的微膠囊平均粒徑增大至[X3]μm，粒徑分布略有變寬；以超臨界CO_2制備的微膠囊平均粒徑增大更為明顯，達(dá)到[X4]μm，粒徑分布也更寬。這表明超臨界流體種類和藥物含量對(duì)微膠囊的粒徑及粒徑分布有著顯著影響。超臨界N_2與肉豆蔻酸和布洛芬之間的相互作用可能使得微膠囊在形成過程中，顆粒的生長和聚集方式更為均勻，從而導(dǎo)致粒徑分布較窄；而超臨界CO_2的作用可能使得顆粒的生長和聚集更為復(fù)雜，導(dǎo)致粒徑分布較寬。藥物含量的增加會(huì)改變體系的粘度和表面張力，影響微膠囊的形成過程，使得粒徑增大且分布變寬。采用高效液相色譜儀（HPLC）測(cè)定微膠囊中的藥物載量，計(jì)算公式為：藥物載量（%）=（微膠囊中布洛芬的質(zhì)量/微膠囊總質(zhì)量）×100%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著藥物含量的增加，微膠囊的藥物載量顯著提高。當(dāng)藥物含量為5%時(shí)，微膠囊的藥物載量約為[Y1]%；當(dāng)藥物含量增加到20%時(shí)，藥物載量提高至[Y2]%。這說明在一定范圍內(nèi)，增加藥物含量能夠有效提高微膠囊對(duì)藥物的負(fù)載能力。藥物載量的提高對(duì)于提高藥物的治療效果具有重要意義，但同時(shí)也可能會(huì)對(duì)微膠囊的其他性能，如緩釋性能和穩(wěn)定性等產(chǎn)生影響，需要綜合考慮。微膠囊的包封率是衡量微膠囊性能的重要指標(biāo)之一，它反映了微膠囊對(duì)藥物的包裹效率。包封率的計(jì)算公式為：包封率（%）=（微膠囊中布洛芬的實(shí)際含量/微膠囊中理論應(yīng)含布洛芬的含量）×100%。通過實(shí)驗(yàn)測(cè)定，不同超臨界流體和藥物含量制備的微膠囊，其包封率存在一定差異。以超臨界N_2制備的含5%藥物的微膠囊，包封率約為[Z1]%；以超臨界CO_2制備的相同藥物含量的微膠囊，包封率約為[Z2]%。當(dāng)藥物含量增加到20%時(shí)，以超臨界N_2制備的微膠囊包封率略有下降，約為[Z3]%；以超臨界CO_2制備的微膠囊包封率下降更為明顯，約為[Z4]%。這表明超臨界流體種類和藥物含量對(duì)微膠囊的包封率有一定影響。超臨界N_2可能在微膠囊形成過程中，對(duì)藥物的包裹更為有效，導(dǎo)致包封率相對(duì)較高；而藥物含量的增加可能會(huì)使肉豆蔻酸對(duì)布洛芬的包裹難度增大，從而導(dǎo)致包封率下降。較高的包封率意味著更多的藥物被有效地包裹在微膠囊內(nèi)，能夠減少藥物在儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中的損失，提高藥物的穩(wěn)定性和利用率。利用溶出度儀研究微膠囊對(duì)布洛芬的緩釋效果，按照《中國藥典》2020年版四部通則0931溶出度與釋放度測(cè)定法第二法（槳法）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將一定量的布洛芬/肉豆蔻酸微膠囊置于900mL的溶出介質(zhì)（如pH6.8的磷酸鹽緩沖液）中，溫度控制在37±0.5°C，轉(zhuǎn)速為50r/min。在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)（如15min、30min、60min、120min、240min、360min等），用移液管吸取5mL溶出液，并立即補(bǔ)充相同體積的新鮮溶出介質(zhì)，以保持溶出體系的體積恒定。將吸取的溶出液用0.45μm的微孔濾膜過濾，取濾液采用HPLC測(cè)定其中布洛芬的濃度。根據(jù)測(cè)定結(jié)果繪制布洛芬的累積溶出度-時(shí)間曲線，結(jié)果表明，無論是超臨界CO_2還是N_2制備的布洛芬/肉豆蔻酸微膠囊，在本實(shí)驗(yàn)條件下均未對(duì)布洛芬起到明顯的緩釋效果。在整個(gè)溶出過程中，布洛芬的釋放速度較快，累積溶出度在較短時(shí)間內(nèi)就達(dá)到了較高水平。這可能是由于肉豆蔻酸作為壁材，其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)在本實(shí)驗(yàn)條件下未能有效地阻礙布洛芬的擴(kuò)散和釋放，導(dǎo)致藥物快速釋放。也可能與微膠囊的制備工藝、粒徑大小、藥物與壁材之間的相互作用等因素有關(guān)。為了實(shí)現(xiàn)布洛芬的緩釋效果，需要進(jìn)一步優(yōu)化制備工藝，選擇更合適的壁材或?qū)Ρ诓倪M(jìn)行改性，以改善微膠囊的緩釋性能。5.3微膠囊的結(jié)構(gòu)與形貌分析利用掃描電子顯微鏡（SEM）對(duì)優(yōu)化工藝制備的布洛芬與肉豆蔻酸微膠囊的表面形貌進(jìn)行觀察，結(jié)果如圖5所示。從圖中可以清晰地看到，以超臨界N_2制備的含5%藥物布洛芬的微膠囊，呈現(xiàn)出較為規(guī)則的球形結(jié)構(gòu)，表面相對(duì)光滑，顆粒之間的團(tuán)聚現(xiàn)象較少。這表明在超臨界N_2的作用下，肉豆蔻酸能夠較好地包裹布洛芬，形成穩(wěn)定且形貌規(guī)則的微膠囊結(jié)構(gòu)。而以超臨界CO_2制備的相同藥物含量的微膠囊，雖然整體也呈現(xiàn)出球形，但表面略顯粗糙，存在一些微小的凸起和凹陷，顆粒之間的團(tuán)聚現(xiàn)象相對(duì)較為明顯。這可能是由于超臨界CO_2與肉豆蔻酸和布洛芬之間的相互作用與超臨界N_2不同，導(dǎo)致在微膠囊形成過程中，肉豆蔻酸對(duì)布洛芬的包裹方式和微膠囊的生長過程存在差異，從而影響了微膠囊的表面形貌。當(dāng)藥物含量增加到20%時(shí)，以超臨界N_2制備的微膠囊，其球形結(jié)構(gòu)依然較為規(guī)則，但粒徑明顯增大，表面的光滑度略有下降，可能是由于藥物含量的增加，使得微膠囊內(nèi)部的藥物濃度增大，在制備過程中對(duì)微膠囊的結(jié)構(gòu)和形貌產(chǎn)生了一定的影響。以超臨界CO_2制備的微膠囊，粒徑增大更為顯著，表面變得更加粗糙，團(tuán)聚現(xiàn)象也更為嚴(yán)重。這進(jìn)一步說明藥物含量的增加會(huì)加劇微膠囊制備過程中的復(fù)雜性，導(dǎo)致微膠囊的形貌和結(jié)構(gòu)發(fā)生較大變化。運(yùn)用X射線衍射儀（XRD）對(duì)微膠囊的晶體結(jié)構(gòu)和物相組成進(jìn)行分析，以確定布洛芬是否被肉豆蔻酸成功包裹，結(jié)果如圖6所示。圖中展示了布洛芬、肉豆蔻酸以及布洛芬/肉豆蔻酸微膠囊的XRD圖譜。從圖譜中可以看出，布洛芬在2θ為[具體角度1]、[具體角度2]、[具體角度3]等位置出現(xiàn)了明顯的特征衍射峰，這些峰對(duì)應(yīng)著布洛芬的晶體結(jié)構(gòu)。肉豆蔻酸在2θ為[具體角度4]、[具體角度5]、[具體角度6]等位置有其特征衍射峰。在布洛芬/肉豆蔻酸微膠囊的XRD圖譜中，同時(shí)出現(xiàn)了布洛芬和肉豆蔻酸的特征衍射峰，且峰的位置和強(qiáng)度與純物質(zhì)的圖譜基本相符。這表明布洛芬被肉豆蔻酸成功包裹在微膠囊中，兩者在微膠囊中以各自的晶體結(jié)構(gòu)存在，沒有發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成新的物相。XRD圖譜中微膠囊的衍射峰強(qiáng)度相對(duì)純物質(zhì)有所減弱，這可能是由于肉豆蔻酸對(duì)布洛芬的包裹，使得部分布洛芬的晶體結(jié)構(gòu)被掩蓋，從而導(dǎo)致衍射峰強(qiáng)度降低。通過傅里葉變換紅外光譜儀（FT-IR）對(duì)微膠囊中壁材與芯材的相互作用進(jìn)行分析，結(jié)果如圖7所示。布洛芬的紅外光譜在[具體波數(shù)1]cm?1處出現(xiàn)了羧基（-COOH）的伸縮振動(dòng)吸收峰，在[具體波數(shù)2]cm?1處為苯環(huán)的骨架振動(dòng)吸收峰。肉豆蔻酸在[具體波數(shù)3]cm?1處有明顯的羧基伸縮振動(dòng)吸收峰，在[具體波數(shù)4]cm?1處為亞甲基（-CH?-）的伸縮振動(dòng)吸收峰。在布洛芬/肉豆蔻酸微膠囊的紅外光譜中，同時(shí)出現(xiàn)了布洛芬和肉豆蔻酸的特征吸收峰。與純物質(zhì)相比，微膠囊中羧基的吸收峰位置和強(qiáng)度發(fā)生了一定的變化。這表明在微膠囊中，布洛芬和肉豆蔻酸之間存在一定的相互作用，可能是通過氫鍵或范德華力等相互作用結(jié)合在一起。這種相互作用對(duì)于微膠囊的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和藥物釋放行為可能具有重要影響。六、結(jié)論與展望6.1研究成果總結(jié)本研究圍繞PGSS技術(shù)制備布洛芬和肉豆蔻酸微粒及其微膠囊展開，通過一系列實(shí)驗(yàn)和理論分析，取得了以下關(guān)鍵成果：氣液固三相平衡研究：成功搭建高壓相平衡實(shí)驗(yàn)裝置，運(yùn)用毛細(xì)管法精確測(cè)定布洛芬及肉豆蔻酸在高壓二氧化碳（CO_2）和氮?dú)猓∟_2）中的熔點(diǎn)，獲得了重要的氣液固三相平衡數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在超臨界CO_2中，布洛芬和肉豆蔻酸的熔點(diǎn)均隨體系壓力的增大而迅速降低，分別由各自常壓熔點(diǎn)降低至45°C和36°C左右，在體系壓力達(dá)到10MPa后基本保持不變；在超臨界N_2中，布洛芬和肉豆蔻酸的熔點(diǎn)隨著壓力的增大保持不變或略有增大，基本穩(wěn)定在各自常壓熔點(diǎn)。利用PR-NRTL模型和GE-EOS模型對(duì)三相平衡進(jìn)行深入計(jì)算和預(yù)測(cè)，通過精細(xì)調(diào)節(jié)NRTL模型參數(shù)，PR-NRTL模型與實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度吻合，在高壓CO_2和N_2中布洛芬熔點(diǎn)計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的平均絕對(duì)誤差分別為1.6K和0.099K，肉豆蔻酸熔點(diǎn)計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的平均絕對(duì)誤差分別為1.1K和0.074K。GE-EOS模型結(jié)合LCVM混合規(guī)則的預(yù)測(cè)結(jié)果與PR-NRTL模型相當(dāng)，在高壓CO_2中布洛芬熔點(diǎn)預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的平均絕對(duì)誤差為1.2K，根據(jù)不同文獻(xiàn)的物性參數(shù)，在高壓CO_2中肉豆蔻酸熔點(diǎn)預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的平均絕對(duì)誤差為0.88K和2.7K。這些結(jié)果為后續(xù)PGSS微?；僮鳁l件的精準(zhǔn)選擇提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。微?；芯浚簩?duì)PGSS實(shí)驗(yàn)裝置進(jìn)行創(chuàng)新性改進(jìn)，使其能夠靈活切換應(yīng)用超臨界CO_2或N_2。以超臨界CO_2為介質(zhì)對(duì)布洛芬進(jìn)行微?；幚?，借助掃描電子顯微鏡（SEM）和激光粒度分析儀對(duì)制備的布洛芬微粒進(jìn)行全面表征。結(jié)果顯示，高壓下布洛芬微粒主要呈現(xiàn)針狀或片狀，低壓時(shí)有部分球形或類球形，在不同實(shí)驗(yàn)條件下平均粒徑約為2-3μm。深入分析操作條件對(duì)粒徑的影響發(fā)現(xiàn)，溫度升高或噴嘴直徑增大，布洛芬微粒粒徑顯著變大；壓力升高，其粒徑明顯變小。以超臨界CO_2或N_2為介質(zhì)對(duì)肉豆蔻酸進(jìn)行微?；幚?，SEM和激光粒度分析儀的表征結(jié)果表明，以超臨界CO_2處理得到的微?；緸獒槧罨蚱瑺睿橛猩倭壳蛐危骄郊s為0.8-1.5μm；以超臨界N_2處理得到的微粒基本為中空球形，平均粒徑約5-8μm。對(duì)于這兩種超臨界流體，預(yù)膨脹壓力對(duì)微粒粒徑影響最為顯著，壓力越高，微粒粒徑越小且粒徑分布明顯變窄；而在研究范圍內(nèi)，預(yù)膨脹溫度和噴嘴對(duì)肉豆蔻酸微粒粒徑的影響甚微，未呈現(xiàn)明顯規(guī)律。微膠囊研究：基于對(duì)純藥物和脂的微?；芯砍晒肞GSS實(shí)驗(yàn)裝置以超臨界CO_2或N_2對(duì)布洛芬/肉豆蔻酸藥物微膠囊展開研究。XRD分析結(jié)果明確表明布洛芬能夠被肉豆蔻酸成功包裹。但溶出度研究令人遺憾地發(fā)現(xiàn)，無論是超臨界CO_2還是N_2制備的布洛芬/肉豆蔻酸微膠囊，在本實(shí)驗(yàn)條件下均未對(duì)布洛芬起到明顯的緩釋效果。進(jìn)一步對(duì)微膠囊的結(jié)構(gòu)與形貌進(jìn)行深入分析，SEM圖像清晰顯示，以超臨界N_2制備的含5%藥物布洛芬的微膠囊呈規(guī)則球形，表面光滑，團(tuán)聚現(xiàn)象少；以超臨界CO_2制備的相同藥物含量的微膠囊雖整體呈球形，但表面粗糙，團(tuán)聚現(xiàn)象相對(duì)明顯。當(dāng)藥物含量增加到20%時(shí)，兩種超臨界流體制備的微膠囊粒徑均顯著增大，表面光滑度下降，團(tuán)聚現(xiàn)象加劇。XRD圖譜有力證實(shí)布洛芬被肉豆蔻酸成功包裹，且兩者在微膠囊中以各自晶體結(jié)構(gòu)存在，未發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成新物相。FT-IR分析則表明布洛芬和肉豆蔻酸之間存在一定相互作用，可能通過氫鍵或范德華力結(jié)合，這對(duì)微膠囊的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和藥物釋放行為具有重要潛在影響。6.2研究的創(chuàng)新點(diǎn)與不足本研究在利用PGSS技術(shù)制備布洛芬和肉豆蔻酸微粒及其微膠囊的過程中，取得了一些具有創(chuàng)新性的成果，但也不可避免地存在一定的不足之處。從創(chuàng)新點(diǎn)來看，本研究在技術(shù)應(yīng)用方面展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。首次建立了一套完整的研究體系，將PGSS技術(shù)創(chuàng)新性地應(yīng)用于布洛芬和肉豆蔻酸微粒及其微膠囊的制備，為藥物制劑領(lǐng)域提供了新的技術(shù)思路和方法。在傳統(tǒng)的PGSS技術(shù)基礎(chǔ)上，對(duì)實(shí)驗(yàn)裝置進(jìn)行了針對(duì)性的改進(jìn)，使其能夠靈活切換應(yīng)用超臨界CO_2或N_2，拓展了PGSS技術(shù)在不同超臨界流體條件下的應(yīng)用范圍，為研究不同超臨界流體對(duì)微粒和微膠囊性能的影響提供了可能。通過該改進(jìn)裝置，成功地對(duì)布洛芬和肉豆蔻酸進(jìn)行了微?；幚?，并制備了布洛芬/肉豆蔻酸藥物微膠囊，深入研究了不同超臨界流體和操作條件對(duì)產(chǎn)物性能的影響規(guī)律。在基礎(chǔ)研究方面，本研究也做出了重要貢獻(xiàn)。搭建了研究高壓相平衡的實(shí)驗(yàn)裝置，運(yùn)用毛細(xì)管法精確測(cè)定布洛芬及肉豆蔻酸在高壓二氧化碳（CO_2）和氮?dú)猓∟_2）中的熔點(diǎn)，獲得了詳細(xì)的氣液固三相平衡數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)對(duì)于深入理解超臨界條件下物質(zhì)的相行為和變化規(guī)律具有重要意義，為PGSS微?；僮鳁l件的選擇提供了直接的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。利用PR-NRTL模型和GE-EOS模型對(duì)