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痛風(fēng)的臨床診斷和中醫(yī)治療研究國內(nèi)外文獻(xiàn)綜述1.痛風(fēng)的發(fā)病機制1.1痛風(fēng)的發(fā)病機制痛風(fēng)患者常伴有高尿酸血癥,高尿酸血癥也是痛風(fēng)發(fā)病的基礎(chǔ)。臨床上常把血清尿酸濃度大于等于420μmol/L稱為高尿酸血癥,在人體環(huán)境下,單鈉尿酸鹽就可以開始沉積。隨著時間的增長,逐漸引發(fā)痛風(fēng)相關(guān)癥狀或疾病[2]。1.1.1遺傳因素原發(fā)性痛風(fēng)患者因為某些遺傳因素,體內(nèi)缺乏某些嘌呤代謝的酶或酶的活性與正常人相比較低,導(dǎo)致嘌呤代謝異常或尿酸排泄異常。研究發(fā)現(xiàn)次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HRPT)基因和磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS)基因與尿酸代謝有密切關(guān)系,HRPT和PRPS基因突變會導(dǎo)致體內(nèi)HRPT酶活性下降和PRPS酶活性增高,相應(yīng)的引起尿酸生成增加[3]。部分研究發(fā)現(xiàn),位于近曲小管的部分轉(zhuǎn)運體與尿酸的排泄和重吸收也有密切的關(guān)系。有機陰離子轉(zhuǎn)運體1(OTA-1)與OTA-3與尿酸在腎臟的排泄與吸收有關(guān)聯(lián),尿酸鹽轉(zhuǎn)運體1(URAT-1)參與尿酸的重吸收[4]。1.1.2外部因素痛風(fēng)患者由于外部因素,導(dǎo)致體內(nèi)的嘌呤代謝異?;蛘吣蛩岽x異常,繼發(fā)高尿酸血癥,長此以往引發(fā)痛風(fēng)。常見的外因有疾病,藥物副作用,酗酒等。例如急性或者慢性白血病或者其它癌癥的放化療后可引發(fā)核酸代謝亢進(jìn),導(dǎo)致體內(nèi)嘌呤生成增多,可引發(fā)高尿酸血癥,某些腎臟疾病會導(dǎo)致腎臟排泄尿酸減少,如慢性腎炎等。服用部分藥物,例如乙胺丁醇服用期間易導(dǎo)致尿酸排泄減少,引發(fā)高尿酸血癥。酗酒會導(dǎo)致體內(nèi)攝入大量酒精,酒精在肝臟被代謝為乳酸,大量的乳酸在體內(nèi)堆積,尿酸的排泄可受到乳酸的競爭性抑制作用,導(dǎo)致血尿酸升高。1.2中醫(yī)學(xué)對痛風(fēng)的認(rèn)識中醫(yī)學(xué)中痛風(fēng)被歸于“痹癥”范疇[5]。漢朝張仲景的《金匱要略》稱“歷節(jié)”或“白虎歷節(jié)”,宋代朱丹溪第一次在《格致余論·痛風(fēng)論》中提出痛風(fēng)的概念,清代醫(yī)學(xué)家喻嘉言在《醫(yī)門法律》中這樣描述:痛風(fēng),一名白虎歷節(jié)風(fēng),實則痛痹也[6]?!督饏T要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》這樣形容痛風(fēng)的發(fā)病機制以及癥狀:“寸口脈沉而弱,沉即主骨,弱即主筋,沉即為腎,弱即為肝,汗出入水中,如水傷心,歷節(jié)黃汗出,故曰歷節(jié)。提示痛風(fēng)的病機可能是肝腎不足,水濕浸襲引起。痛風(fēng)的病因病機主要在于人體正氣不足,陰陽失調(diào),濕熱痰瘀等病理產(chǎn)物積聚體內(nèi),滯留經(jīng)絡(luò),復(fù)因飲食勞倦,房事不節(jié),感受外邪,內(nèi)外合邪,氣血凝滯不通,故發(fā)病[7]。在中國古代,大多數(shù)中醫(yī)藥學(xué)家都將痛風(fēng)歸于痹證范疇。2.痛風(fēng)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷2.1生化診斷臨床上以非同日兩次空腹血尿酸大于等于420μmol/L診斷為高尿酸血癥,若患者有關(guān)節(jié)炎,跖趾關(guān)節(jié)疼痛,痛風(fēng)性腎病即可確診為痛風(fēng)[8]。2.2影像學(xué)診斷除了實驗檢查,影像學(xué)檢查也是痛風(fēng)診斷的手段之一。常見的手段有關(guān)節(jié)超聲、CT,MRI,X線等。痛風(fēng)影像學(xué)檢測的主要內(nèi)容包含三個部分:尿酸鹽沉積,關(guān)節(jié)炎癥以及關(guān)節(jié)損害[9]。3.痛風(fēng)的臨床分期痛風(fēng)在臨床上可分為無癥狀期,急性關(guān)節(jié)炎期和慢性關(guān)節(jié)炎期。無癥狀期的患者無明顯不適,僅在生化指標(biāo)上出現(xiàn)血尿酸增高及高尿酸血癥的現(xiàn)象,尚未出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛等癥狀,痛風(fēng)石以及與痛風(fēng)相關(guān)的其它疾病,這一過程通常為幾年以上,甚至有終身無癥狀的情況。急性關(guān)節(jié)炎期患者已有明顯癥狀,患者常在半夜出現(xiàn)因關(guān)節(jié)劇痛而驚醒,發(fā)病時患病部位出現(xiàn)強烈的紅腫熱痛反應(yīng),首次發(fā)作以單一關(guān)節(jié)為主,癥狀可在2周內(nèi)緩解,但隨后反復(fù)發(fā)作。急性關(guān)節(jié)炎期患者可能會伴有高尿酸血癥,但急性發(fā)作時血尿酸水平也可正常,在關(guān)節(jié)積液中可檢出尿酸鹽結(jié)晶。急性關(guān)節(jié)炎未有效治療會演變成慢性關(guān)節(jié)炎,此期以痛風(fēng)石為主要癥狀,患者的關(guān)節(jié)周圍處可檢出,大量沉積的痛風(fēng)石會導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng),嚴(yán)重可致關(guān)節(jié)畸形甚至致殘。病程較長且控制不佳的痛風(fēng)患者可能會繼發(fā)腎臟損害,例如痛風(fēng)性腎病,尿酸性腎結(jié)石,嚴(yán)重可致急性腎衰。3.痛風(fēng)的藥物治療3.1痛風(fēng)的化藥治療概述臨床上治療痛風(fēng)的常見藥物有以下幾類:①非甾體抗炎藥是急性痛風(fēng)發(fā)作治療的首選藥物之一,可以緩解痛風(fēng)急性發(fā)作時的紅腫熱痛等炎癥反應(yīng)。常用的非甾體抗炎藥有非選擇性COX抑制劑與選擇性COX-2抑制劑。前者藥物以布洛芬,吲哚美辛為代表,但胃腸道不良反應(yīng)較大,有胃潰瘍,胃出血病史的病人禁用,后者藥物以塞來昔布,依托考昔為代表,但是心血管事件的發(fā)生率較高,對于心腦血管病史的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用[10]。②秋水仙堿也是痛風(fēng)急性發(fā)作的首選藥物之一,其通過抑制局部細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥物質(zhì),例如白細(xì)胞介素-6等達(dá)到控制局部疼痛,腫脹及炎癥的作用,但秋水仙堿對于持續(xù)較長的急性發(fā)作效果不佳,不影響尿酸鹽的生成于排泄,且大部分患者易出現(xiàn)胃腸道副作用,惡心嘔吐等,該藥也屬于細(xì)胞有絲分裂抑制劑,治療劑量與中毒劑量相接近,需在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下使用[11]。③糖皮質(zhì)激素也是緩解激素急性發(fā)作的藥物之一,可在炎癥的急性發(fā)作期短時間內(nèi)使用。糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多,不可長期使用,否則會引發(fā)激素帶來的不良反應(yīng),例如庫欣綜合征。④促進(jìn)尿酸排泄藥物中以苯溴馬隆為代表,苯溴馬隆可抑制腎小管對尿酸的重吸收作用,加速尿酸的排泄。苯溴馬隆的不良反應(yīng)主要為藥物性肝損傷,據(jù)報道日本曾出現(xiàn)過苯溴馬隆引起的重癥肝炎病例[12]。⑤別嘌醇與非布司他屬于抑制尿酸生成類藥物,兩者均屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑,能夠阻礙嘌呤代謝生成尿酸的過程。別嘌醇常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),非布司他為心血管事件[13]。⑥白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑屬于單抗類生物制劑,包括阿那白滯素,利納西普,康納單抗,價格昂貴,臨床使用較少[14]。3.2痛風(fēng)的中醫(yī)學(xué)治療3.2.1中藥單味藥治療痛風(fēng)治療痛風(fēng)的常用單味藥眾多,常見的有澤瀉,茯苓,薏苡仁,黃柏,此類藥物大多為利水滲濕藥物,都有增加尿量促進(jìn)尿酸排泄的作用[15]。部分中藥的活性成分具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用,例如茜草,花椒,金剛藤,川芎。3.2.2中藥復(fù)方治療痛風(fēng)方劑是中醫(yī)藥治療的核心,治療痛風(fēng)的方劑眾多。四妙散,丹溪痛風(fēng)方,五味消毒飲為其中的代表方劑。四妙散由由蒼術(shù)、黃柏、牛膝、薏苡仁四位中藥組成,四妙散通過患者自身情況加減藥量,可改善患者關(guān)節(jié)炎癥,降低血尿酸水平,且不良反應(yīng)較化藥發(fā)生率低。榮三群等[16]人得出加味四妙散對于濕熱蘊結(jié)型痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,可改善患者關(guān)節(jié)的紅腫熱痛等炎癥反應(yīng),降低血液尿酸值。丹溪痛風(fēng)方出自元代朱震亨的《丹溪心法》,是治療痛風(fēng)的經(jīng)典方,藥材組成眾多,以黃柏,蒼術(shù),南星的用量較多,樸勇洙等[17]研究國醫(yī)大師盧芳教授臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn),所用丹溪痛風(fēng)方加減具有治療濕熱與痰淤等復(fù)雜致病因素所致的痛風(fēng)的作用。五味消毒飲出自清代吳謙的《醫(yī)宗金鑒》,由金銀花,野菊,蒲公英,紫花地丁,紫背天葵子組成,是治療關(guān)節(jié)疼痛的有效方劑之一。余文景等[18]人應(yīng)用五味消毒飲加味聯(lián)合秋水仙堿治療濕熱蘊結(jié)型痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)現(xiàn)治療后的血尿酸水平,C反應(yīng)蛋白顯著低于治療前,提示有降低血清尿酸,緩解炎癥的作用。3.2.3針灸治療痛風(fēng)近年來針灸治療痛風(fēng)也取得了不錯的效果,針灸對痛風(fēng)引起的紅腫熱痛反應(yīng)具有確切的緩解作用,能夠極大地改善患者的生活治療。許娜等[19]探究針灸對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎家兔的影響,發(fā)現(xiàn)用赤鳳迎源針法刺激足三里,三陰交,陰陵泉,針刺組的腫瘤壞死因子α(TNF-α)與白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)低于模型組,炎癥癥狀減輕。毛楠[20]研究發(fā)現(xiàn)針刺大鼠足三里,三陰角交處對于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎所致的疼痛具有緩解作用,能夠降低大鼠的痛閾,降低步態(tài)評分。李彤等[21]人研究發(fā)現(xiàn)使用針灸化瘀通絡(luò)法能夠降低高尿酸血癥大鼠的血尿酸,針灸組黃嘌呤氧化酶含量,血尿酸含量均低于模型組。4.KF88痛風(fēng)系列藥品的相關(guān)研究KF88藥品包括丸劑和膠囊劑,KF88膠囊由丸劑劑型改良而來。KF88主要成分為茜草,花椒,是治療痛風(fēng)的經(jīng)驗方。茜草為茜草科植物茜草RubiacordifoliaL.的干燥根及根莖,在我國主產(chǎn)于江南地區(qū),山東,山西也有產(chǎn)出。茜草的化學(xué)成分含量復(fù)雜,以蒽醌及其苷類,萘醌及其苷類,萜類為主。蒽醌類是其主要成分之一,其中含有的大葉茜草素是抗炎的活性成分之一,茜草素也具有抑菌作用[22]。茜草擁有涼血,止血化瘀的功效,現(xiàn)代藥理研究證實其具有抗炎,抗凝,保肝,免疫抑制的作用,根據(jù)實際情況又可與多種藥材配伍治療出血性疾病,單用茜草常治療崩漏[23]?;ń窞槭|香科青椒ZanthoxylumschinifoliumSieb.etZucc或花椒Z.bungeanumMaxim.的干燥成熟果皮,是常見的調(diào)味料,也是藥食同源的藥材之一,具有驅(qū)寒止痛,殺蟲止癢的功效?;ń泛猩飰A,黃酮類,揮發(fā)油,木質(zhì)素,香豆素等物質(zhì),具有抗炎鎮(zhèn)痛,殺蟲止癢的功效[24]。5.結(jié)語痛風(fēng)也是目前中老年人常見的疾病之一,患病年齡有下移的趨勢。市面上治療痛風(fēng)的藥物主要以西藥為主,但部分西藥的副作用較大,以秋水仙堿和非甾體抗炎藥為例,大多數(shù)服用秋水仙堿或非甾體抗炎藥的患者都會有胃腸道反應(yīng),秋水仙堿的治療劑量與中毒劑量接近,對于老年人來說可能會有藥物中毒的風(fēng)險。中醫(yī)藥治療痛風(fēng)療效確切,不良反應(yīng)較少,獲得了許多患者的青睞,KF88丸劑也是其中之一。KF88丸劑臨床上已有數(shù)據(jù)證實其具有抗炎鎮(zhèn)痛降尿酸的作用,由于初始劑型使用不方便等原因,研究人員決定對其改變劑型。KF88痛風(fēng)膠囊已在前期完成了部分實驗,這對于丸劑在改變?yōu)槟z囊劑后的藥效學(xué)研究打下了基礎(chǔ),為痛風(fēng)藥物市場增添了一份活力,也讓痛風(fēng)患者多了一份選擇。
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