多基因病多基因病多基因遺傳的特點多基因病的特點多基因病復發(fā)風險的估計多基因病研究策略多基因病一、什么是多基因遺傳二、微效基因與累加基因三、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀四、多基因假說多基因遺傳的特點多基因病多基因遺傳(PolygeneticInheritance)

1、生物和人類的許多表型性狀由不同座位的較多基因協(xié)同決定〈而非單一基因的作用〉2、呈現(xiàn)數(shù)量變化的特征，又稱為數(shù)量性狀遺傳。一、什么是多基因遺傳多基因病1、多基因遺傳性狀受微效累加基因的作用多因子遺傳(multifactorialinheritance)2、受環(huán)境因素的影響3、是兩種因素共同作用形成的一種性狀4、多基因遺傳又稱為多因子遺傳。多基因病

1、微效基因（MinorGene)：在多基因遺傳中，每對基因?qū)π誀畹男?yīng)是微小的，故稱為微效基因；2、但是不同的微效基因可以通過累加作用而形成一個明顯的表型性狀，所以又稱為累加基因(AdditiveGene)。二、微效基因與累加基因多基因病1、質(zhì)量性狀(QuanlitiveCharactre)：性狀的變異在群體中的分布是不連續(xù)的，稱為質(zhì)量性狀。例如人類的白化病、豌豆植株的高矮等。2、數(shù)量性狀(QuanitativeCharacter)：性狀的變異在群體中的分是連續(xù)的，不同個體之間的差異只是量的差異，稱為數(shù)量性狀。例如人的身高、智力等。三、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀多基因病

多基因病多基因病

數(shù)量性狀的變異分布：

從高到矮逐漸過渡、呈正態(tài)分布，只有一個峰。只有量的差異，無質(zhì)的區(qū)別。多基因病瑞典遺傳學家Nilsson-Ehle

用多基因假說(PolygeneHypothesis)來說明數(shù)量性狀的遺傳。其主要論點是：1、數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)也是基因，不過不是一對基因，而是兩對以上的基因；

2、這些基因之間是共顯性；

3、每個基因?qū)Ρ硇偷挠绊戄^小；4、數(shù)量性狀除受多基因的遺傳基礎(chǔ)影響外，環(huán)境因素對其也有一定的影響。四、多基因假說多基因病

AABBCC和aabbcc兩個純種類型雜交后子1代都是中間類型AaBbCc，但他們有一定的變異范圍，顯然這種變異是環(huán)境因素作用的結(jié)果。親代AABBCC×aabbcc子1代Aa

Bb

Cc多基因假說有如下特點：特點1、

多基因病特點2、

a.兩個中間類型的子1代雜交后，子2代大部分仍然是中間類型

b.其變異范圍比子1代更為廣泛

c.有時會出現(xiàn)極端類型的個體

d.除去環(huán)境因素的影響外，基因的自由組合對變異的產(chǎn)生有重要作用。多基因病人身高的遺傳圖解

親代極高的個體AABBCCAABBCC極矮的個體

子代中等身高AABBCC

孫代

ABCABCABCABC

ABCABC

ABC

ABC

ABCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCC

ABCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCC

AABBCCAABBCC

ABCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCABCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCC

AABBCCAABBCC

AABBCC

AABBCC

ABCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCC

AABBCCAABBCCAABBCCAABBCC

ABCAABBCC

AABBCCAABBCCAABBCC

AABBCCAABBCC

AABBCC

AABBCC

ABCAABBCC

AABBCCAABBCCAABBCC

AABBCCAABBCC

AABBCC

AABBCC

ABCAABBCC

AABBCCAABBCCAABBCC

AABBCCAABBCC

AABBCC

AABBCC

0123456總計

1615201561多基因病特點3、

a.在隨機雜交的群體中，變異范圍廣泛b.大多數(shù)個體接近中間類型c.極端變異的個體很少

d.是多基因的遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素作用的結(jié)果。多基因病

例如玉米的穗長是多基因遺傳的，短穗品種平均長約為6.6cm，長穗品種約為16.8cm，子1代平均穗長約為12.1cm，子2代平均穗長約為12.9cm。見下表：多基因病玉米不同穗長品種雜交后，子代的變異分布品種56789101112131415161718192021總計短穗42124857

長穗311121526151072101子1代1121214179469子2代11019264773686839251591401子2代大部分仍然是中間類型，但是其變異范圍比子1代更為廣泛。極端變異的個體很少。多基因病多基因病一、易患性與閾值

二、遺傳率

三、多基因病的遺傳特點多基因病1、一些常見的先天性畸形和常見而病因復雜的疾病，其發(fā)病率一般都超過1/10002、表現(xiàn)有家族性傾向，但又不是單基因遺傳3、患者的同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的規(guī)律約1%~10%，表明這些疾病具有多基因的遺傳基礎(chǔ)。4、遺傳基礎(chǔ)較復雜，屬于復雜遺傳病多基因病

(PolygenicDisease)：多基因病一、易患性與閾值易患性高，患病的可能性就大易患性低，患病的可能性就小易患性(liability)

1、多基因遺傳病的產(chǎn)生是由基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果。2、決定一個個體是否容易患病的可能性大小稱易患性。多基因病1、當某個體的易患性高度達到一定的限度后，該個體就將患病。2、代表在一定條件下患病所必需的、最低的易患基因的數(shù)量。

閾值(Threshold)如：精神病患者所含患病基因大于閾值多基因病

正態(tài)分布，大多數(shù)人接近平均值。多基因病

某個體的易患性是難以（幾乎不可能準確）測定的，只能依靠其婚后所生子女的發(fā)病情況做出粗略估計。一個群體中的全部個體的易患性變異就像數(shù)量性狀一樣，呈現(xiàn)正態(tài)分布，大多數(shù)人接近平均值。多基因病正態(tài)分布均數(shù)（

）和標準差（

）與正態(tài)分布曲線下的面積關(guān)系如下：在+范圍內(nèi)68.28%31.71%16%在+2

范圍內(nèi)

95.46%4.54%2.3%在+3范圍內(nèi)

99.74%0.26%0.13%多基因病對于一種多基因病來說，發(fā)病所需要的有害基因數(shù)目是一定的。

閾值與平均值的距離越近，其群體的易患性平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率越高；

反之，兩者相距越遠，其群體易患性平均值越低，閾值越高，則群體發(fā)病率越低。多基因的易患性閾值與平均值的距離多基因病

閾值與平均值的距離越近，其群體的易患性平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率越高；反之亦然。多基因病女性易患性平均值高低閾值與群體發(fā)病率之間的關(guān)系閾值男性多基因病

二、遺傳率

遺傳率(Heritability)：多基因遺傳病的發(fā)病受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳因素所起作用的大小稱遺傳率，也稱遺傳度遺傳率一般用百分率（%）來表示。1、遺傳率高的可高達70%~80%〈遺傳因素起主要作用〉2、遺傳率低的可低于30%~40%〈環(huán)境因素起主要作用〉一種疾病的發(fā)病如果完全由遺傳因素所決定，其遺傳率就是100%。多基因遺傳病中不存在這種情況。多基因病

一些常見多基因病的遺傳率疾病名稱群體發(fā)病率（%）遺傳率（%）哮喘480精神分裂癥180躁狂抑郁癥0.670癲癇0.3656強直性脊柱炎0.270冠心病365原發(fā)性高血壓662糖尿病（早發(fā)型）0.275消化性潰瘍435多基因病

畸形名稱群體發(fā)病率（%）遺傳率（%）唇裂、腭裂0.1776先天性幽門狹窄0.375先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.0770先天性畸形足0.168脊柱裂0.160無腦畸形0.360先天性巨結(jié)腸0.0280先天性心臟病0.535一些常見畸形的遺傳率多基因病遺傳率的計算有兩種方法應(yīng)用Falconer(1965)公式計算遺傳率應(yīng)用Holgiger(1929)公式計算遺傳率遺傳率是從親屬中的發(fā)病率與一般群體的發(fā)病率或與對照者親屬的發(fā)病率的差異估計出來的。遺傳率的計算多基因病應(yīng)用Falconer(1965)公式計算遺傳率h2=b/rh2

遺傳率b親屬對患者的回歸系數(shù)r親緣系數(shù)Xg一般群體易患性平均值與閾值的差Xr患者親屬易患性平均值與閾值的差Xc為對照組親屬中易患性平均值與閾值的差ag一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值的差。ac對照組親屬易患性平均值與對照組親屬中患者易患性平均值的差多基因病ag

：一般群體易患性平均值與患者易患性平均值的差Xg：一般群體易患性平均值與閾值的差Xr:患者親屬易患性平均值與閾值的差ar:

患者親屬易患性平均值與患者易患性平均值的差。多基因病群體發(fā)病率為0.1%~1%遺傳度為70%~80%多基因病應(yīng)用Holgiger(1929)公式計算遺傳率Holgiger公式是根據(jù)遺傳率越高的疾病，一卵（同卵）雙生子的發(fā)病率一致性與二卵雙生子的發(fā)病率一致性的差異大小而建立的。簡寫為：多基因病例如：對精神分裂癥的調(diào)查表明，在25對一卵雙生中，共同發(fā)病的20對；在20對二卵雙生中，共同發(fā)病的有2對。因此，一卵雙生的發(fā)病一致率為：CDZ=20/25=0.8=80%，二卵雙生的發(fā)病一致率為：CMZ=2/20=0.1=10%。代入公式：多基因病1.家族聚集性。1〉無明顯的遺傳方式2〉在系譜分析中，不符合單基因遺傳方式。3〉疾病在子代的再發(fā)風險表現(xiàn)出家族聚集性。三、多基因病的遺傳特點多基因病

某些多基因遺傳病患者不同級別親屬的發(fā)病風險比較疾病群體名稱發(fā)病率發(fā)病風險一卵雙生一級親屬二級親屬三級親屬唇裂±腭裂0.001×400×40×7×3足內(nèi)翻0.001×300×25×5×2先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.002×200×25×3×2先天性幽門狹窄0.005×80×10×5×1.52.隨著親屬級別的降低，患者親屬的發(fā)病風險迅速降低多基因病多基因病

閾值與平均值的距離越近，則發(fā)病率越高多基因病

3.

近親婚配時子女患病風險增高。但是不如常染色體隱性遺傳病顯著，這可能與多因子的積累有關(guān)。病情（畸形）越嚴重，再發(fā)風險越大。這說明遺傳因素起這主要作用。5.

當發(fā)病率有性別差異時，發(fā)病率高的性別閾值低，發(fā)病率低的性別閾值高。多基因病

5.

當發(fā)病率有性別差異時，發(fā)病率高的性別閾值低，發(fā)病率低的性別閾值高。高多基因病0.29%0.81%1.28%6.67%11.48%22.95%n=1492/6946/7451/784/607/6214/61Female0.29%0.57%0.47%2.16%2.55%6.42%n=2813/10436/10611/2135/2317/27419/296MaleFemalecousinMalecousinDaughtersSonsNephewNiece先天性幽門狹窄多基因病先天性髖關(guān)節(jié)脫位多基因病

多基因病再發(fā)風險的估計多基因病的再發(fā)風險雖然無法像單基因那樣很明確的予以估計，但是其發(fā)病風險還是有規(guī)律可循的。多基因病和畸形的再發(fā)風險的估計應(yīng)該注意以下幾個問題。多基因病1.遺傳率與發(fā)病率的大小2.家族中患者數(shù)量的多少3.病情的嚴重程度4.性別差異5.親屬級別。多基因病遺傳率較高而群體發(fā)病率為0.1%~1%的病種中，患者一級親屬的發(fā)病率約為群體發(fā)病率的平方根。即：f：一級親屬發(fā)病率P：群體發(fā)病率1.遺傳率與發(fā)病率的大小多基因病在一個家庭中有兩個以上患者時，患者一級親屬的發(fā)病率相應(yīng)增高。2.家族中患者數(shù)量的多少例如：生出一個患兒與生出兩個患兒，再發(fā)風險后者高。這表明后者夫婦具有較多的易患基因。多基因病

多基因病再發(fā)風險估計雙親患病數(shù)012

一般群體遺傳率患者同胞數(shù)患者同胞數(shù)患者同胞數(shù)發(fā)病率(%)(%)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115

多基因病病情嚴重的患者，其一級親屬的再發(fā)風險增高。這是因為病情嚴重的患者具有較多的易患基因，易患性更接近閾值。3.病情的嚴重程度多基因病

發(fā)病率有性別差異的多基因遺傳病中，發(fā)病率低的性別其閾值高，患者一級親屬發(fā)病率高；相反，發(fā)病率高的性別其閾值低，患者一級親屬發(fā)病風險低。4.性別差異多基因病

發(fā)病率低的性別閾值高，只有帶有相對較多的致病基因才能超過閾值而發(fā)病，一旦發(fā)病，患者定帶有較多的致病基因，一級親屬發(fā)病率就高多基因病

發(fā)病率低的性別閾值高，患者一級親屬發(fā)病率高多基因病

隨著親屬級別的降低患者親屬的發(fā)病率迅速降低，尤其是在發(fā)病率低的疾病中，這一點特別明顯，見下表：疾病群體名稱發(fā)病率發(fā)病風險一卵雙生一級親屬二級親屬三級親屬唇裂±腭裂0.001×400×40×7×3足內(nèi)翻0.001×300×25×5×2先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.002×200×25×3×2先天性幽門狹窄0.005×80×10×5×1.55.親屬級別。多基因病

多基因病多基因病研究策略多基因病又稱為復雜?。╟omplexdisease)

有些復雜病，他們受控于一種多基因背景上其主要作用的易感主基因，或者是有是受主要環(huán)境因素的影響，有人將這類疾病稱為寡基因?。╫ligogenicdisease)多基因病目前，多基因病的易感基因的分子遺傳學研究已經(jīng)形成了一套模式。一方面是以基因組上隨機DNA進行疾病與標記間的非親緣關(guān)系群體關(guān)聯(lián)分析及家系連鎖分析另一方面，用候選基因檢測法或遺傳標記來定位主基因，并用定位克隆法來鑒定這些主基因多基因病一、優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）1955年Morton利用似然性估計的原理提出了優(yōu)勢對數(shù)法(Logoddsscoremethod)，簡稱Lod法。對于多基因病來說，若某一遺傳標志的Lod值大于1，則認為該遺傳標志與致病基因連鎖。多基因病優(yōu)勢對數(shù)計分法連鎖分析：（logoddsscoremethod）原理：根據(jù)已知