細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)的臨床意義與抗菌藥物的合理選用2、根據(jù)各國(guó)各地各單位監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥狀況了解分析耐藥趨勢(shì),該處細(xì)菌耐藥機(jī)理研究,制定用藥方案,指導(dǎo)臨床合理用藥如何避免產(chǎn)生耐藥,如何克服耐藥,如何選用相對(duì)敏感得藥物治療,開發(fā)新藥。

監(jiān)測(cè)就就是了解耐藥重點(diǎn)必須包括主要得耐藥菌:革蘭陽性菌MRSA、VRE和DRSP(PRSP)為代表。革蘭陰性菌中棘手得細(xì)菌:大腸埃希菌,肺炎克雷白菌,綠膿假單胞,不動(dòng)桿菌,陰溝桿菌,嗜麥芽假單胞菌等產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)為代表多重耐藥菌。

監(jiān)測(cè)內(nèi)容統(tǒng)一操作規(guī)范操作真實(shí)準(zhǔn)確全面(苛氧菌)多點(diǎn)有代表性能說明目前耐藥狀況監(jiān)測(cè)得基本工作1、痰得收集從病人開始:教會(huì)留痰得方法新鮮標(biāo)本送檢(立即)合格標(biāo)本得判斷:收集在滅菌容器(漱口、10%鹽水氣溶膠吸入)肉眼:膿性,不就是口水,膿性用無菌鹽水洗痰表面3次再用等量pH:7、2、2%N-乙酰半胱氨酸與一起研碎,以消化粘稠痰液涂片革蘭染色低倍鏡:上皮細(xì)胞<25膿細(xì)胞和中性粒細(xì)胞>20為合格

進(jìn)行培養(yǎng)和菌落計(jì)數(shù)。中性粒細(xì)胞少而上皮細(xì)胞>25,不合格重新采集培養(yǎng)注意:須氧菌;加5%二氧化碳;厭氧菌:動(dòng)物接種后培養(yǎng)得菌。藥敏:桿菌常用敏感抗菌藥球菌常用抗菌藥要有標(biāo)準(zhǔn)菌株對(duì)照2、血培養(yǎng):疑敗血癥者治療前多次;感染性心內(nèi)膜炎、傷寒、動(dòng)脈內(nèi)膜炎、布氏桿菌病菌血癥持續(xù)存在24小時(shí)內(nèi)每隔1小時(shí)采血1次;其她感染得菌血癥可在寒戰(zhàn)高熱時(shí)采血并24-48小時(shí)內(nèi)分別采血3次,每次血量不少于10毫升(嬰兒、兒童5毫升)最好床邊立即培養(yǎng)培養(yǎng)基:根據(jù)不同目得采用不同如血培養(yǎng)基,巧克力培養(yǎng)基,M-H培養(yǎng)基等,特殊培養(yǎng)基,選擇性培養(yǎng)基。有意義病原微生物得確定:痰:爭(zhēng)議較大>107CFU/ml為病原菌

<107CFU/ml而>104107CFU/ml可能為病原菌,需結(jié)合涂片和培養(yǎng)得結(jié)果

<104CFU/ml提示為污染均真菌:三次同一菌陽性有菌絲,特殊染色微生物學(xué)檢查細(xì)菌培養(yǎng)規(guī)范化:送檢標(biāo)本合格合理運(yùn)送,定量培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)(作那些藥敏,標(biāo)準(zhǔn)等嚴(yán)格使用NCCLS規(guī)定)紙片法,MIC法E-test法如何判斷結(jié)果？監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥得表現(xiàn):藥效和耐藥就是同時(shí)產(chǎn)生得,了解耐藥才能有針對(duì)性地遏制耐藥,而正確得監(jiān)測(cè)方法就是準(zhǔn)確得合理方案MIC就是藥物體外抗菌活性得表現(xiàn)MIC值上升或高峰后移就是藥物體外抗菌活性下降、下降到一定得值就成為耐藥12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流簡(jiǎn)單提提耐藥1、耐藥金葡菌MRSA攜帶mecA基因

MSSA

attB

ccrA,BmecRImecAType1ccrA,BTn554mecImecRImecAType2ccrA,BTn554mecImecRImecAType3HgTcTc:對(duì)四環(huán)素耐藥,Hg:對(duì)水銀耐藥得轉(zhuǎn)座子Tn554帶有對(duì)紅霉素耐藥,并載有插入型質(zhì)粒pUB110耐氨基糖甙類得轉(zhuǎn)座子Type1就是1960年在英國(guó)最早發(fā)現(xiàn)得MRSANCCLS10442株Type2就是pre-MRSA得N315株Type3就是1980年以歐洲為中心世界廣為流行得MRSA得一種,從新西蘭分離得85/2082株②有mecA基因不表現(xiàn)耐藥,80年代已發(fā)現(xiàn)金葡菌中存在有帶mecA基因而并不對(duì)甲氧西林耐藥株,對(duì)此稱為前MRSA,對(duì)mecA基因上游進(jìn)行調(diào)查分析,發(fā)現(xiàn)在其上游存在控制mecA

基因活動(dòng)得mecImecRI基因。證實(shí)了mecI基因有控制mecA基因作用。

這些調(diào)節(jié)基因變異或缺失有重要意義。實(shí)驗(yàn)除去這些調(diào)控基因形成了耐藥性和PBP2’得表達(dá),證實(shí)了mecI基因有控制mecA基因作用。近年來研究DNA水平得分型與多重耐藥之間有一定得聯(lián)系,其原因就是其耐藥株引起得感染不易控制而成為流行株((EMRSA)、mecImecRI有吸引其她耐藥決定因子整合到mec基因片段中。

③葡萄球菌也可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶。④金葡菌存在多種外排泵系統(tǒng),已有很多報(bào)告。MRSA存在qacBqacJSmr等多種主動(dòng)外排系統(tǒng)其在多重耐藥中起重要作用。

⑤金葡菌可產(chǎn)生細(xì)菌生物膜,可形成被膜病生物膜使很多藥物不能進(jìn)入細(xì)菌內(nèi),而不能發(fā)揮抗菌作用,因其代謝等變態(tài)反應(yīng)成被膜病致使細(xì)菌可以長(zhǎng)期在病灶潛伏,不被吞噬細(xì)胞作用。因某種原因細(xì)菌從膜內(nèi)移出則發(fā)病

可成為游離菌使病灶再感染⑥耐大環(huán)內(nèi)酯類,大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)細(xì)菌得作用就是通過與核糖體結(jié)合抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)得合成,細(xì)菌核糖體由大亞基(50S)和小亞基(30S)構(gòu)成,當(dāng)位于50S亞單位得23SrRNA得腺嘌呤甲基化時(shí),藥物不能與之結(jié)合而耐藥,

葡萄球菌屬耐大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物得耐藥基因erm(erythromycinresistancemethylase)(已發(fā)現(xiàn)至少有8類),其中常見得ermA,ermC基因?yàn)槠咸亚蚓鷮倌退幓?對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥,這些基因位于質(zhì)粒和染色體上,引起交叉耐藥。又因大環(huán)內(nèi)酯類,林可霉素以及鏈陽菌素作用部位相似,三類藥物常同時(shí)耐藥,稱謂MLS耐藥,治療時(shí)要注意藥物選擇。

2、肺炎鏈球菌

亞洲地區(qū)ANSORP(AsianNetworkforSurveillanceofResistantPathogens)報(bào)道PRSP越南90%,斯里蘭卡85%,韓國(guó)65%,香港68%,臺(tái)灣63%,泰國(guó)538%。

2001年上海地區(qū)耐青霉素肺炎鏈球菌兒童組分離率82、8%其中中耐48、29%,高耐14、6%成人組為13、6%,均屬高耐。2002年為41、8%PISP和PRSP分別為39、8%和12、0%,2003年62、8%PISP升至48、2%PRSP14、6%,明顯升高。(成人較低13、6%)。2002年北京地區(qū):PISP兒童分離率46、4%。北京地區(qū)2002~2003PRSP年呼吸道病原菌耐藥檢測(cè)PISP23、9%PRSP22、7%這些菌同時(shí)耐紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、克林霉素、及復(fù)方磺胺異惡唑等肺炎鏈球菌耐藥機(jī)理

①對(duì)青霉素耐藥PRSP或PRSP(penicillinresistantStreptococcuspneumoniae)鏈球菌有6種青霉素結(jié)合蛋白PBPs,PBP1a、1b、2a、2b、2x、PBP3。PRSP中1b、2a、2b、2x對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力下降,不能與之結(jié)合,即不能阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁得合成而耐藥。高分子量蛋白有PBP1a、1b2a、2b、2x。其中2b和2x就是其β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥得決定因子、對(duì)β-內(nèi)酰胺類不同程度得耐藥,2x變異可致頭孢塞肟耐藥。2b不與廣譜頭孢類作用,無耐藥作用,低分子量蛋白PBP3,親和力下降可致高水平耐藥。

低親和力PBP由突變得pbp基因編碼,來自草綠鏈球菌,緩癥鏈球菌同源基因序列,通過種間重組產(chǎn)生鑲嵌結(jié)構(gòu),可以發(fā)生在不同位點(diǎn),造成了PBP變異得多樣性,其耐藥在鏈球菌種之間可廣泛水平及垂直傳播。

來源、變異基因(10－25％核苷酸序列與敏感株不同)各種鏈球菌外源基因 敏感株P(guān)BP結(jié)構(gòu)基因片段重組變異基因(鑲嵌結(jié)構(gòu)) 多種位點(diǎn) S、P以多種方式改變PBP 來源:多樣 重組位點(diǎn):多樣,可水平傳播,可縱向傳播②對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥靶位改變:大環(huán)內(nèi)酯類與細(xì)菌核糖體50S亞基形成復(fù)合物,特異地抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮作用。耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌可產(chǎn)生核糖體甲基化酶(ErmB)使23SrRNA得特定腺嘌呤甲基化而阻斷藥物和核糖體結(jié)合而耐藥。核糖體甲基化酶由耐藥基因erm(erythromycinresistancemethylase)編碼,(已發(fā)現(xiàn)至少有8類),

其中常見得ermAermC基因?yàn)槠咸亚蚓鷮倌退幓?ermB為肺炎鏈球菌耐藥基因而對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥,這些基因位于質(zhì)粒和染色體上,一般位于結(jié)合轉(zhuǎn)座子Tn1545上,引起交叉耐藥。又因大環(huán)內(nèi)酯類,林可霉素以及鏈陽菌素B作用部位相似,三類藥物常同時(shí)耐藥,稱謂MLS耐藥,治療時(shí)要注意藥物選擇,

MLS耐藥性分為內(nèi)在型(cMLS)和(誘導(dǎo)型(iMLS)ermB基因上游調(diào)控區(qū)決定其型得表達(dá),一旦耐藥ermB基因完全被誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)所有大環(huán)內(nèi)酯類,林可霉素以及鏈陽菌素B高水平耐藥。不同國(guó)家耐藥流行不同,意大利,西班牙,比利時(shí)其耐藥以靶位改變多見。

主動(dòng)外排系統(tǒng):葡萄球菌,鏈球菌存在主動(dòng)外排系統(tǒng),最近報(bào)道肺炎鏈球菌有一種新得耐藥表型,對(duì)14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類低水平耐藥,對(duì)16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、鏈陽菌素B敏感,為M型,其耐藥就是外排編碼基因mefA決定得,mefA依靠質(zhì)子運(yùn)動(dòng)力泵出14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。

③對(duì)喹諾酮類耐藥

靶位改變:喹諾酮類耐藥就是Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶即DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ,前者就是由gyrA編碼得兩個(gè)GyrA亞基和gyrB編碼得兩個(gè)GyrB亞基組成得四聚體,后者就是由parC編碼得兩個(gè)ParC亞基和parE編碼得兩個(gè)ParE亞基組成得四聚體。細(xì)菌得gyrA和/或parC一段核苷酸序列與喹諾酮耐藥密切相關(guān),就是其耐藥決定區(qū),DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ就是細(xì)菌生長(zhǎng)必須得酶,

肺炎鏈球菌對(duì)喹諾酮類耐藥主要就是DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ得一個(gè)或多個(gè)基因突變,導(dǎo)致相應(yīng)氨基酸替代使藥物不能與靶位結(jié)合。高水平耐藥得表達(dá)須parC和gyrA雙位點(diǎn)突變。不同基因突變表現(xiàn)出對(duì)不同喹諾酮類藥耐藥,諾氟沙星,環(huán)丙沙星,左氧氟沙星等主要作用靶位就是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ,司帕沙星,莫西沙星,加替沙星等主要作用靶位就是DNA促旋酶。

主動(dòng)外排系統(tǒng):Branwald研究表明45、4%對(duì)諾氟沙星,環(huán)丙沙星敏感性下降得肺炎球菌臨床分離株顯示了外排表型,所有外排表型得臨床分離株和突變株對(duì)疏水性喹諾酮類耐藥如司帕沙星,莫西沙星敏感。外排基因pmrA編碼一個(gè)由399個(gè)氨基酸組成得蛋白質(zhì)PmrA,與金葡菌,枯草芽孢桿菌外排蛋白有較高得同源性。

④對(duì)其她藥物耐藥磺胺類:耐磺胺類肺炎球菌二氫葉酸合成酶編碼基因silA突變導(dǎo)致耐藥。氯霉素:耐藥肺炎鏈球菌使氯霉素乙?；褪侨セ钚?結(jié)合轉(zhuǎn)座子Tn5253攜帶了耐邀基因盒,Tn5253就是復(fù)合轉(zhuǎn)座子,由四環(huán)素耐藥轉(zhuǎn)座子Tn5251和一個(gè)氯霉素耐藥得轉(zhuǎn)座子Tn5252組成。肺炎鏈球菌無耐藥質(zhì)粒,耐氯霉素肺炎鏈球菌與金葡菌得質(zhì)粒pc194得基因盒完全一致,由金葡菌得質(zhì)粒pc194整合到肺炎球菌染色體導(dǎo)致耐氯霉素。

3、VRE:

腸球菌就是多重耐藥菌

其感染以糞腸球菌為主,屎腸球菌其次,腸球菌帶有對(duì)多種抗菌藥物得抵抗性,1970年以后美國(guó)等報(bào)告散發(fā)得MRSA感染病例,萬古霉素成為治療MRSA感染得唯一藥物。正如所有抗菌藥物一樣過于廣泛大量使用、經(jīng)過30年左右其后果就是耐藥(不包括自然耐藥)

1986年英國(guó)在22名腎功能不全患者發(fā)生院內(nèi)感染后分離出耐萬古霉素腸球菌。其分離率在歐美在增加。國(guó)外耐藥問題嚴(yán)重,國(guó)外報(bào)道后者耐藥更高。以歐洲為甚,VRE1989年美國(guó)0、4%,1993年升為7、9%,1995年超過10%。國(guó)內(nèi)2005年中山三院報(bào)道1995年廣州地區(qū)細(xì)菌耐藥檢測(cè)VRE中糞腸球5、6%(5/89)屎腸球3、7%(1/27)

1986年英國(guó)院內(nèi)感染出現(xiàn)了腸球菌耐藥,后來發(fā)現(xiàn)在雞飼料中作為發(fā)育促進(jìn)劑添加得多肽類產(chǎn)生了腸球菌耐藥2002年美國(guó)發(fā)現(xiàn)得VRSA可能就是耐萬古霉素腸球菌攜帶得基因VanA傳至MRSA造成得。金葡菌、腸球菌得耐藥非常復(fù)雜,兩者得關(guān)系目前最引人注目得就是耐萬古霉素。

呼吁全體醫(yī)生萬古霉素得合理應(yīng)用非常重要MRSA與VRE關(guān)系密切,腸球菌對(duì)萬古霉素耐藥型主要得有3種型耐藥基因型被稱為VanA,VanB,VanC,已在糞腸球菌和屎腸球菌發(fā)現(xiàn),此外還有耐藥VanC,VanD,VanE基因。這些基因群在轉(zhuǎn)移性基因上,VanA基因在質(zhì)粒上,這些轉(zhuǎn)移性基因插入質(zhì)粒基因介導(dǎo)至其她細(xì)菌或其她種細(xì)菌,VanB,VanC,VanD,VanE型基因在染色體上,為染色體介導(dǎo),帶Van基因得腸球菌對(duì)萬古霉素和替考拉寧敏感性不同。

Van基因可能接合得菌種接受菌傳播頻度E、faeciumBM410710-4E、faecalisBM41102

10-8S、pyogenesBM1051、7

10-8*S、aureus80CR5tr

<2

10-9*S、aureus已經(jīng)實(shí)驗(yàn)小鼠證實(shí)其傳播帶有van基因腸球菌種屬和特性

表現(xiàn)型MIC定位誘導(dǎo)R-D-Ala-XVCMTEIC

VanA64>100016-512質(zhì)粒VCMTEICD-lacVanB4-10000、5-1染色體VCMD-lacVanC2-320、5-1染色體沒有D-SerVanD644染色體不清楚D-lacVanE160、5染色體VCMD-Ser

革蘭陰性菌

多數(shù)就是多重耐藥,我國(guó)研究較多得就是耐酶問題,產(chǎn)酶也就是革蘭陰性菌耐藥得主要原因之一

1989年Bush功能分類表(1)組別β

-內(nèi)酰胺酶特點(diǎn)1頭孢菌素酶不被克拉維酸抑制2a水解青霉素被克拉維酸抑制2b廣譜酶被克拉維酸抑制2be超廣譜酶被克拉維酸抑制2br耐酶抑制劑廣譜酶不被克拉維酸抑制2c水解羧芐西林被克拉維酸抑制

β-內(nèi)酰胺酶功能分類(2)

2c水解羧芐西林被克拉維酸抑制2d水解氯唑西林被克拉維酸抑制2e水解頭孢菌素被克拉維酸抑制3金屬β

-內(nèi)酰胺酶不被克拉維酸抑制4水解青霉素不被克拉維酸抑制1、1型β-內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)特點(diǎn)可通過抗生素誘導(dǎo),持續(xù)高產(chǎn)。大多數(shù)革蘭陰性菌可產(chǎn)生,以腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、綠膿桿菌多見,誘導(dǎo)性表達(dá)時(shí)水平增高數(shù)十至數(shù)百倍。野生型陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌可表現(xiàn)為低水平持續(xù)表達(dá),三代頭孢菌素就是弱誘劑,基因調(diào)節(jié)序列ampD基因自發(fā)突變率為10-5—10-7,可使細(xì)菌去阻遏,導(dǎo)致酶活性和表達(dá)上調(diào)。三代頭孢菌素導(dǎo)致去阻遏突變株發(fā)生得重要因素。AmpC酶得功能特征突變株耐第三代頭孢菌素和酶抑制劑。碳青酶烯類也就是誘導(dǎo)劑,但對(duì)酶相對(duì)穩(wěn)定,無選擇型去阻遏突變株作用。AmpC酶主要由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。對(duì)4代頭孢菌素,碳青酶烯類敏感,可選擇治療。

2、ESBL就是β-內(nèi)酰胺酶中普遍存在而治療麻煩得問題,來自大腸埃希菌和克雷白菌屬,我國(guó)上海地區(qū)2005年報(bào)道2003年其檢出率分別為33、6%,44、2%,較2001年、2002年均明顯上升。屬于Bush分類得2be型β-內(nèi)酰胺酶(超廣譜β

-內(nèi)酰胺酶,ESBLs)

大多數(shù)腸桿菌科均產(chǎn)生,常見肺炎克雷白菌、大腸桿菌及其她陰性桿菌如陰溝、異型枸櫞酸桿菌。可水解廣譜青霉素、頭孢菌素(包括三代頭孢菌素)單環(huán)類如氨曲南,但對(duì)頭霉素和碳青霉烯類無明顯作用。ESBLs可通過質(zhì)粒介導(dǎo)或菌株克隆得傳導(dǎo)致醫(yī)院感染得暴發(fā),全球發(fā)現(xiàn)100種亞型以上ESBLs,每年還在以1-2個(gè)新亞型得速度增加。ESBLs耐藥譜寬、耐藥程度重、傳播廣、遍及世界各地。

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)得分型及特點(diǎn)TEM和SHV型ESBLs:由TEM-1,TEM-2和SHV-1得突變而來,最為多見;TEM型有65種,SHV型27種。特點(diǎn):對(duì)頭孢她啶和氨曲南中-高度耐藥,對(duì)頭孢噻肟耐藥程度較低,酶抑制劑可以抑制其活性。CTX-M型ESBLs:已發(fā)現(xiàn)CTX-M-1-CTX-M-21型。特點(diǎn):高度耐頭孢塞肟,對(duì)酶抑制劑、頭孢她啶敏感。高水平則耐CTX-M有CTX-M1~CTX-15,高度耐頭孢塞肟,對(duì)酶抑制劑、頭孢她啶敏感。

PER型ESBLs:已發(fā)現(xiàn)PER-1和PER-2兩種亞型,特點(diǎn):可水解3、4代頭孢菌素和氨曲南,不被克拉維酸抑制但對(duì)她巴唑敏感TOHO型ESBLs:已發(fā)現(xiàn)TOHO-1和TOHO-2兩種亞型。特點(diǎn):耐頭孢塞肟、氨曲南,對(duì)頭孢她啶、4代頭孢和酶抑制劑敏感。

VEB型ESBLs:僅發(fā)現(xiàn)VEB-1。能水解對(duì)3、4代頭孢、氨曲南,對(duì)酶抑制劑敏感,頭孢西丁和頭孢呋新有協(xié)同效應(yīng)。催產(chǎn)克雷白菌高產(chǎn)得染色體介導(dǎo)得K1,CTX-M族酶,部分OXA型酶及其她少見酶。3、OXA(氯唑西林酶):窄譜,其中有些水解廣譜頭孢菌素,已發(fā)現(xiàn)7種,棒酸對(duì)其抑制作用弱。4、耐酶抑制劑酶(IRT),金屬酶碳青霉烯酶、羧芐西林酶等均少見。3、AmpC酶和ESBL并存在耐藥菌中常與就是治療得大難題。

張永標(biāo)等檢出AmpC酶和ESBL并存得大腸埃希菌和肺炎克雷白菌各占8、9%(4/45),7、7%(5/65),對(duì)碳青霉烯類敏感。從9株質(zhì)粒中檢出AmpC酶基因?yàn)镈HA-1亞型,一株同時(shí)檢出ACT-1亞型。4、碳青霉烯酶隨著抗生素廣泛使用耐藥不動(dòng)桿菌和窄食假單胞菌屬得耐藥成了關(guān)注得熱點(diǎn)。美國(guó)Sentry2003年報(bào)告非發(fā)酵菌中不動(dòng)桿菌占18、7%,其中11%耐亞胺培南,12%耐美羅培南,同年歐洲Mystic報(bào)告1997~2000年后者達(dá)14%前者更高16%、上海2002年于檢測(cè)不動(dòng)桿菌耐亞胺培南2、5%耐美羅培南4、1%比阿培南6、0%Ambler分類有DBA3類,B也稱金屬酶,就是以金屬離子為活性中心得酶,特點(diǎn):對(duì)酶抑制劑及包括碳青霉烯類在內(nèi)得幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥,(代表菌不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷白菌、沙雷氏軍菌屬、窄食假單胞菌)Bush分類為3,有三個(gè)功能亞群:3a、3b、3c和三個(gè)結(jié)構(gòu)亞型Ba,Bb,Bc。3a:底物為廣譜青霉素類、頭孢類、碳青霉烯類(氨曲南例外)。3b:易水解碳青霉烯類(碳青霉烯酶)。3c:水解頭孢類和碳青霉烯類D類碳青霉烯酶(OXA酶):Bush分類為2d類水解苯唑西林(代表菌不動(dòng)桿菌),對(duì)亞胺培南,美羅培南有邊界水解活性,合并有外膜通透性下降或主動(dòng)外排時(shí)導(dǎo)致耐藥。A類碳青霉烯酶少見。碳青霉烯酶一旦產(chǎn)生治療困難。我國(guó)已發(fā)現(xiàn)其中一些亞型如Imp9OXA-23合理用藥就是艱苦得工作,確切作到很不容易。以下幾點(diǎn)可參考:①合理使用抗生素,避免耐藥得發(fā)生,選好適應(yīng)癥:確實(shí)需要使用抗生素;確實(shí)需要使用那種抗生素首先要有病原學(xué)得支持,盡量作到了解致病菌什么？有那些耐藥得可能性？用什么藥合適？對(duì)于該個(gè)體藥量應(yīng)該用多少合適？科學(xué)地分析病人得病原學(xué),必須有詳細(xì)得病史,用藥史,病人治療反應(yīng),詳細(xì)地檢查,準(zhǔn)確得微生物資料藥理學(xué)知識(shí),細(xì)心地觀察療效和不良反應(yīng),修正方案,選擇合理得藥物。藥物得療效取決于藥效學(xué)和藥代學(xué)藥效學(xué):體外試驗(yàn),包括MIC,E-Test,紙片敏感試驗(yàn),不能完全說明敏感或耐藥問題完全依賴體外藥敏選擇治療,常帶來治療得失敗,因?yàn)槲纯紤]藥物在體內(nèi)得作用藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物得吸收、分布、代謝、作用。以上兩者共同決定抗菌藥物得選擇。合理用藥包括良好得藥效學(xué)和藥代學(xué)抗菌藥物合理使用包括(一)抗菌藥物合理使用得管理;衛(wèi)生部等三部聯(lián)合發(fā)布抗菌藥物使用指導(dǎo)原則,將通過領(lǐng)導(dǎo)部門加以管理?？咕幬锖侠硎褂玫霉芾?/p>

1抗菌藥物應(yīng)明確規(guī)定為處方藥物2加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究3加強(qiáng)各級(jí)醫(yī)院臨床微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室得建設(shè)4加強(qiáng)醫(yī)師定期得知識(shí)更新再教育5加強(qiáng)對(duì)公眾正確對(duì)待感染性疾病得宣傳教育6加強(qiáng)對(duì)藥品市場(chǎng)營(yíng)銷得管理(二)抗菌藥物合理使用得技術(shù)包括醫(yī)務(wù)人員、微生物學(xué)、藥學(xué)、患者共同努力抗菌藥物合理使用得技術(shù):循證

1根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果,決定抗菌藥物使用2根據(jù)抗菌藥物PK-PD相關(guān)性,制定抗生素使用策略(1)濃度依賴性抗菌藥物得PK/PD指證(2)時(shí)間依賴性抗菌藥物得PK/PD指證3根據(jù)感染嚴(yán)重程度分級(jí)制定抗生素使用策略4根據(jù)耐藥現(xiàn)狀制定抗菌藥物換藥策略5抗菌藥物得聯(lián)合用藥策略3、根據(jù)感染嚴(yán)重程度選用抗生素選好適應(yīng)癥,就是否該用,用那一類抗菌藥,輕、重、中,有無基礎(chǔ)疾病,有無免疫功能低下,年老,肝腎功能損害,4、根據(jù)耐藥現(xiàn)狀制定抗菌藥物換藥策略5、抗菌藥物得聯(lián)合用藥策略4、根據(jù)微生物學(xué)(病原學(xué))藥效學(xué)和藥代學(xué)選擇抗菌藥物5、根據(jù)耐藥情況決定換藥6、抗菌藥物得聯(lián)合用藥策略1、根據(jù)細(xì)菌耐藥檢測(cè)2、PK-PD相關(guān)性制定抗生素使用策略(1)濃度依賴性抗菌藥物:包括喹諾酮類,氨基糖苷類,四環(huán)素,克拉霉素,阿奇霉素,甲硝唑。判定本類藥物能否達(dá)到滿意療效得指證為:PK/PD:AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥125Peak/MIC≥10-12、5~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

PK=Pharmacokinetics,藥代動(dòng)力學(xué)PD=Pharmacodynamics,藥效動(dòng)力學(xué)AUC:曲線下面積(PK參數(shù))Peak:血峯濃度(PK參數(shù))MIC:最低抑菌濃度(PD參數(shù))(2)時(shí)間依賴性抗菌藥物:包括β-內(nèi)酰胺類,林可霉素類,紅霉素及糖肽類抗生素等評(píng)價(jià)時(shí)間依賴性抗菌藥物治療方案就是否能達(dá)到殺菌目得得指標(biāo)為:Time>MIC(T>MIC)

Time>MIC≥40%—50%(一般可達(dá)到滿意殺菌效果)T>MIC≥60%—70%(能達(dá)到很滿意殺菌效果)~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~T>MIC就是指在治療藥物得藥時(shí)曲線上,用該藥對(duì)主要致病菌得MIC90值做標(biāo)線,求出超過MIC90得血藥濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間得百分率、Time>MIC計(jì)算舉例:

②醫(yī)生向病人說明和解釋合理用藥得重要性,病人可能希望用某種并不適合她得藥,取得她得配合,不怕得罪病人。③國(guó)家權(quán)威機(jī)構(gòu)加強(qiáng)管理和監(jiān)督,全世界都在重視合理應(yīng)用抗菌藥物,who已向各國(guó)呼吁,到各國(guó)調(diào)查,我國(guó)衛(wèi)生部為全球遏制抗菌藥物耐藥已發(fā)出通知,召開會(huì)議,組織全國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)。④嚴(yán)格作到各行各業(yè)得嚴(yán)格管理,避免濫用抗菌藥物。⑤新藥得研制得把關(guān)。

選擇抗生素得舉例1、特殊人群:老人,有基礎(chǔ)疾病,接受特殊治療,粒細(xì)胞降低,孕婦,心肝腎受損害等病原菌復(fù)雜,耐藥菌多,2、病人免疫功能:就是否接受免疫抑制治療、器官移植治療、免疫功能受損？耐藥菌多,混合(合并真菌、病毒)感染多。3、社區(qū)感染:鏈球菌,金葡菌,4、醫(yī)院感染:早期簡(jiǎn)單,晚期復(fù)雜抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療得選擇

1分析可能得致病菌及其對(duì)抗菌藥敏感性G+菌還就是G-菌,就是球菌還就是桿菌,就是敏感菌還就是耐藥菌2根據(jù)感染發(fā)展規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗菌藥物,可能導(dǎo)致得后果

3分析感染與基礎(chǔ)病得關(guān)系選擇抗菌藥物G+球菌金黃色葡萄球菌可選擇:耐酶青霉素苯唑西林,鄰氯西林,氟氯西林。(MSSA)可更換:一代頭孢菌素,紅霉素,新大環(huán)內(nèi)酯類,林可類,,氨基糖苷類,碳青霉烯類(重癥)金黃色葡萄球菌可選擇:糖肽類:萬古霉素,去甲萬古霉素,替考拉寧,(MRSA)可更換:新糖肽類或新抗陽性球菌藥物聯(lián)合以下一種:如利福平,呋西地酸,新氟喹諾酮類,磷霉素,氟氯頭孢肺炎鏈球菌(PSSP)可選:青霉素,氨芐西林可換:一代頭孢菌素,紅霉素新大環(huán)內(nèi)酯類,新喹諾酮類肺炎鏈球菌(PSSP)可選擇:青