腫瘤生物治療本科教學(xué)腫瘤生物治療得進(jìn)程1894年:美國(guó)醫(yī)師Coley用細(xì)菌毒素治療肉瘤-腫瘤生物治療得鼻祖1986年:美國(guó)FDA批準(zhǔn)基因工程重組干擾素α上市-腫瘤免疫治療起點(diǎn)1997年:CD20單抗Rituximab上市2001年:Glivec上市-分子靶點(diǎn)治療得起點(diǎn)2009年:宮頸癌預(yù)防性疫苗Cervarix上市2010年:前列腺癌治療性疫苗Provenge上市預(yù)計(jì)2010年CTLA-4單抗將上市生物治療與免疫治療

21世紀(jì)之前,生物治療=免疫治療(非特異免疫刺激劑)“理論上得巨人,行動(dòng)上得矮子”分子生物學(xué)時(shí)代得腫瘤:1)細(xì)胞內(nèi)外通訊調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞基本生物學(xué)行為2)導(dǎo)致信號(hào)通路紊亂得根本原因就是癌基因突變/抑癌基因缺失或基因表達(dá)調(diào)控失常3)腫瘤細(xì)胞得信號(hào)通路和正常細(xì)胞得信號(hào)通路存在一定得差異

21世紀(jì)

生物治療=干擾腫瘤生物學(xué)行為得治療(分子靶點(diǎn)治療+免疫治療)“第4種腫瘤治療策略”腫瘤生物治療得主要途徑調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為:增殖、凋亡、分化、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等調(diào)節(jié)宿主得抗腫瘤免疫反應(yīng)腫瘤生物治療得特點(diǎn)具有腫瘤特異性(高度選擇性)作用機(jī)理及毒副作用與常規(guī)治療不同不容易產(chǎn)生耐藥毒副作用較小腫瘤生物治療得分類細(xì)胞因子免疫效應(yīng)細(xì)胞腫瘤疫苗單克隆抗體基因治療小分子靶點(diǎn)藥物免疫刺激劑細(xì)胞因子(cytokine,CK)

由免疫細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞合成分泌得一類低分子蛋白或糖蛋白得大家族,對(duì)于細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞得生長(zhǎng)和分化有重要調(diào)節(jié)作用。

CK得分類(按功能)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)干擾素(interferon,IFN)腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)集落刺激因子(colony-stimulatingfactor,CSF)生長(zhǎng)因子(growthfactor,GF)趨化因子(chemokine)大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)CK得抗腫瘤作用機(jī)制

誘導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞得激活、增殖與分化,增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞得功能與活性抑制腫瘤病毒得增殖和腫瘤細(xì)胞得分裂促進(jìn)腫瘤細(xì)胞抗原遞呈和共刺激分子表達(dá)直接殺傷腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡抑制腫瘤血管生成,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

CK臨床應(yīng)用舉例IFN-α:高危皮膚黑色素瘤得術(shù)后輔助治療IL-2:轉(zhuǎn)移性腎癌和黑色素瘤得姑息治療EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等:放化療后骨髓抑制得支持治療

CK得毒副反應(yīng)

流感樣癥狀(多數(shù)CK):寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肌痛、頭痛、乏力等毛細(xì)血管滲漏綜合征(IL-2,IL-11):低血壓、漿膜腔積液、組織水腫等胃腸道反應(yīng)(IFN):惡心、食欲減退、嘔吐等神經(jīng)精神癥狀(IFN):抑郁、躁狂、人格改變等血液學(xué)毒性(IFN):白細(xì)胞減少,血小板減少,貧血肝腎功能損害(IFN)骨痛(G-CSF)誘發(fā)自身免疫反應(yīng)(IFN等)

免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫效應(yīng)細(xì)胞治療過繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療,adoptivecellularimmunotherapy,ACI通過分離技術(shù)獲取患者自身免疫細(xì)胞,在細(xì)胞因子得誘導(dǎo)下,體外大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性得免疫細(xì)胞,再回輸?shù)交颊唧w內(nèi),達(dá)到增強(qiáng)腫瘤患者得免疫功能和抗腫瘤得目得免疫效應(yīng)細(xì)胞分類

非特異性:NK,MΦ,CIK,NKT等特異性:CTL,TIL,B淋巴細(xì)胞等中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療中心開展得細(xì)胞免疫治療項(xiàng)目CIK、DC、D-CIK、NK、DC-T細(xì)胞因子誘導(dǎo)得殺傷細(xì)胞

(cytokineinducedkillercells,CIK)

人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種CK(如抗CD3-McAb,IL-2,IFN-γ,IL-1α等)共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得得一群異質(zhì)細(xì)胞兼具T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大得抗腫瘤活性和NK細(xì)胞得非MHC限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn)增殖速度快,殺瘤活性高,殺瘤譜廣,對(duì)多種耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感能以不同機(jī)制識(shí)別腫瘤細(xì)胞,通過直接得細(xì)胞質(zhì)顆粒穿透封閉得腫瘤細(xì)胞膜進(jìn)行胞吐,達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞得裂解能分泌IL-2、IL-6、IFN-γ等多種抗腫瘤得CK對(duì)正常細(xì)胞無毒性作用,被認(rèn)為就是新一代抗腫瘤過繼免疫治療得首選方案

過繼細(xì)胞免疫治療臨床應(yīng)用原發(fā)性肝癌術(shù)后輔助治療,延長(zhǎng)無病生存時(shí)間晚期胃癌:與化療聯(lián)合,提高有效率晚期非小細(xì)胞肺癌:與化療聯(lián)合,提高療效,延長(zhǎng)生存細(xì)胞治療臨床研究得困難個(gè)體化制備,難以產(chǎn)業(yè)化,缺乏投入免疫方案得變量多(如抗原、佐劑、細(xì)胞因子、效應(yīng)細(xì)胞類型等),難以確定最佳免疫方案進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)缺乏能指示臨床轉(zhuǎn)歸得(免疫)檢測(cè)指標(biāo),RECIST、WHO標(biāo)準(zhǔn)不適用輔助治療,研究周期長(zhǎng),難以重復(fù)現(xiàn)階段難以獲得高級(jí)別得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)腫瘤疫苗概念腫瘤疫苗:利用腫瘤抗原,通過主動(dòng)免疫方式誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應(yīng),激發(fā)機(jī)體自身得免疫保護(hù)機(jī)制,達(dá)到治療腫瘤或預(yù)防復(fù)發(fā)得作用屬于主動(dòng)免疫治療

腫瘤疫苗分類以樹突細(xì)胞(dendriticcell,DC)為載體得腫瘤疫苗病毒疫苗蛋白/多肽疫苗DNA疫苗抗獨(dú)特型抗體疫苗全細(xì)胞腫瘤疫苗DC疫苗在實(shí)體瘤治療中得策略(1)抽50ml-60ml外周血分離單核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞DC細(xì)胞負(fù)載自體腫瘤抗原，通過靜脈回輸給病人或經(jīng)皮下注射經(jīng)腫瘤抗原負(fù)載DC細(xì)胞刺激自體T細(xì)胞

產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答DC疫苗在實(shí)體瘤治療中得策略(2)DC細(xì)胞負(fù)載自體腫瘤抗原并與自體得淋巴細(xì)胞混合,刺激自體T細(xì)胞產(chǎn)生CTL抽50ml-60ml外周血分離單核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞回輸CTL

直接殺傷腫瘤腫瘤細(xì)胞

目前已批準(zhǔn)上市得腫瘤疫苗Cervarix(宮頸癌預(yù)防性疫苗)2009(美國(guó))Provenge(前列腺癌治療性疫苗)2010(美國(guó))CIMAvaxEGF(肺癌治療性疫苗)2009(古巴)Oncophage(腎癌治療性疫苗)2009(俄羅斯)單克隆抗體

只識(shí)別一種表位(抗原決定簇)得抗體,來自單個(gè)Ｂ淋巴細(xì)胞得克隆或一個(gè)雜交瘤細(xì)胞得克隆抗體得基本結(jié)構(gòu)鼠源性單克隆抗體得人源化人/鼠嵌合抗體(chimericantibody)人源化抗體(humanizedantibody)全人抗體(fullyhumanantibody)

a.b.c.d.CDRVHVLCLCH抗腫瘤治療得抗體非結(jié)合型抗體(裸抗體)結(jié)合型抗體非結(jié)合型抗體得抗腫瘤作用機(jī)制

免疫效應(yīng):CDC,ADCC(如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等)阻斷和中和靶分子得生物學(xué)活性(如貝伐單抗等)干預(yù)信號(hào)傳導(dǎo)(如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等)免疫調(diào)節(jié)(如CTLA-4單抗)非結(jié)合型抗體臨床應(yīng)用舉例

名稱主要靶點(diǎn)類型適應(yīng)癥Rituximab(Mabthera)CD-20人/鼠嵌合抗體B-NHLTranstuzumab(Herceptin)HER2/neu人源化抗體乳腺癌Cetuximab(Erbitux)EGFR人/鼠嵌合抗體CRC,NSCLC,HNSCCBevacizumab(Avastin)VEGF人源化抗體

CRC,NSCLC,乳腺癌結(jié)合型抗體

“生物導(dǎo)彈”:由裸抗體與導(dǎo)向藥物結(jié)合而成治療策略放射免疫治療抗體導(dǎo)向化療治療免疫毒素治療抗體導(dǎo)向酶前體藥物治療結(jié)合型抗體臨床應(yīng)用舉例名稱主要靶點(diǎn)類型適應(yīng)癥Zevalin

(90Y-ibritumomabtiuxetan)CD-20放射性物質(zhì)標(biāo)記得鼠源性抗體B-NHLBexxar(131I-tositumomab)CD-20放射性物質(zhì)標(biāo)記得鼠源性抗體

B-NHL

基因治療概念應(yīng)用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將外源基因?qū)肴梭w,直接修復(fù)和糾正腫瘤相關(guān)基因得結(jié)構(gòu)和功能缺陷,或間接通過增強(qiáng)宿主得防御機(jī)制和殺傷腫瘤得能力,從而達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞得目得。目前只能用于人體體細(xì)胞！基因治療得策略抑癌基因治療自殺基因治療反義基因治療耐藥基因治療聯(lián)合基因治療異種同源基因基因治療臨床應(yīng)用舉例今又生:重組人p53腺病毒注射液局部注射與放療聯(lián)合治療鼻咽癌治療惡性胸腹水安柯瑞:重組人5型腺病毒注射液,溶瘤病毒