(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(10)申請公布號CN120210094A(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(62)分案原申請數(shù)據(jù)(71)申請人富士膠片株式會社(72)發(fā)明人寺尾隆宏(74)專利代理機構(gòu)永新專利商標代理有限公司專利代理師牛玉婷(54)發(fā)明名稱細胞培養(yǎng)工藝搜索方法、細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置及已學習模型本發(fā)明提供一種能夠搜索最佳的培養(yǎng)條件的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法、及細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置。本發(fā)明的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法具有：工藝條件產(chǎn)生工序，產(chǎn)生培養(yǎng)細胞的多個工藝條件；培養(yǎng)結(jié)果預測工序，對于工藝條件產(chǎn)生工序中所產(chǎn)生的所述多個工藝條件中的每一個，獲取細胞的培養(yǎng)預測結(jié)果；及最佳化工藝條件獲取工序，從在培養(yǎng)結(jié)果預測工序中所獲得的培養(yǎng)預測的細胞培養(yǎng)工藝搜索程序及細胞培養(yǎng)工藝搜索拼養(yǎng)描及官芹素等斷林充(龍格庫塔法)21.一種細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其具有：工藝條件產(chǎn)生工序，產(chǎn)生培養(yǎng)細胞的多個工藝條件；培養(yǎng)結(jié)果預測工序，對于所述工藝條件產(chǎn)生工序中所產(chǎn)生的所述多個工藝條件中的每最佳化工藝條件獲取工序，從在所述培養(yǎng)結(jié)果預測工序中所獲得的所述培養(yǎng)預測結(jié)所述工藝條件產(chǎn)生工序通過包含如下方法中的至少任一個的方法而進行：根據(jù)任意數(shù)值來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值的方法；通過產(chǎn)生規(guī)定的范圍內(nèi)的隨機數(shù)來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值的方法；根據(jù)通過實驗求出的數(shù)值來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值的方法；及根據(jù)擴展培養(yǎng)基混合戰(zhàn)略來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值的方法，所述培養(yǎng)結(jié)果預測工序通過培養(yǎng)的細胞的機制及細胞培養(yǎng)模擬方法進行，所述細胞培養(yǎng)模擬方法包含模型化方法，所述模型化方法包含使用了基因組規(guī)模代謝模型的代謝通量分析或通量平衡分析，所述最佳化工藝條件獲取工序通過以細胞的生長量多的順序選擇規(guī)定的數(shù)量、或者以抗體的生物制品生成量多的順序選擇規(guī)定的數(shù)量而選擇最佳的培養(yǎng)基成分以及培養(yǎng)條件，在所述最佳化工藝條件獲取工序中，輸入通過所述工藝條件產(chǎn)生工序中所生成的多個所述工藝條件及通過所述培養(yǎng)結(jié)果預測工序所獲取的所述培養(yǎng)預測結(jié)果，將輸入的所述工藝條件以及所述培養(yǎng)預測結(jié)果作為學習數(shù)據(jù)，通過機器學習制作回歸模型，使用所制作的所述回歸模型來計算所述最佳的工藝條件。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其中，所述工藝條件包含多個培養(yǎng)基組成及多個培養(yǎng)條件中的至少任一個。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其中，所述培養(yǎng)條件為包含培養(yǎng)方法、培養(yǎng)容器的尺寸及種類、氧氣添加、培養(yǎng)基及營養(yǎng)素的補充、含有生長抑制副產(chǎn)物的培養(yǎng)基的去除、以及目標生成物的收獲中的至少1個的設(shè)定條件。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其中，所述培養(yǎng)條件包含從小規(guī)模工藝向大規(guī)模工藝的擴大的設(shè)計及操作。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其中，將所述工藝條件產(chǎn)生工序中所產(chǎn)生的所述多個工藝條件作為矩陣而獲取。6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其中，在所述工藝條件產(chǎn)生工序中，選擇所述工藝條件的項目的一部分，并確定對所選擇的所述項目的數(shù)值。7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其中，所述規(guī)定的范圍是利用將生物體攝取培養(yǎng)基成分的機制進行了數(shù)理模型化而得到的式子而設(shè)定的。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其中，所述數(shù)理模型化的式子為Michaelis-Menten式或菲克定律。9.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其中，3所述基于隨機數(shù)產(chǎn)生的方法使用連續(xù)均勻隨機數(shù)、連續(xù)正態(tài)隨機數(shù)、離散隨機數(shù)或通過二項隨機數(shù)產(chǎn)生的數(shù)值來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值。10.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其中，所述細胞為真核細胞或原核細胞。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其中，所述真核細胞為來源于動物、植物或昆蟲的細胞株或原代培養(yǎng)物或者真菌。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其中，所述原核細胞為包含大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、藍細菌或放線菌的細菌及包含甲烷菌、高度嗜鹽菌或超嗜熱菌的古細菌。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法，其中，所述培養(yǎng)結(jié)果預測工序具有：工藝條件獲取工序，獲取所述工藝條件產(chǎn)生工序中產(chǎn)生的所述工藝條件；攝取約束條件獲取工序，獲取用于預測所述培養(yǎng)預測結(jié)果的攝取約束條件；最佳化計算工序，根據(jù)所述工藝條件獲取工序及所述攝取約束條件獲取工序中所獲取的所述工藝條件及所述攝取約束條件，進行最佳化條件的計算；以及濃度變化計算工序，在所述最佳化計算工序中求出的所述最佳化條件下求出所述細胞的培養(yǎng)基的濃度變化。14.一種記錄介質(zhì)，其為非臨時性且計算機可讀取的記錄介質(zhì)，其中，所述記錄介質(zhì)記錄有使計算機執(zhí)行權(quán)利要求1至13中任一項所述的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法的程序。15.一種細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置，其具有：工藝條件產(chǎn)生部，產(chǎn)生培養(yǎng)細胞的多個工藝條件；培養(yǎng)結(jié)果預測部，對于所述工藝條件產(chǎn)生部中所生成的所述多個工藝條件中的每一最佳化工藝條件獲取部，從在所述培養(yǎng)結(jié)果預測部中所獲得的所述培養(yǎng)預測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)最佳的工藝條件，所述工藝條件產(chǎn)生部通過包含如下方法中的至少任一個的方法產(chǎn)生所述工藝條件：根據(jù)任意數(shù)值來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值的方法；通過產(chǎn)生規(guī)定的范圍內(nèi)的隨機數(shù)來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值的方法；根據(jù)通過實驗求出的數(shù)值來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值的方法；及根據(jù)擴展培養(yǎng)基混合戰(zhàn)略來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值的方法，所述培養(yǎng)結(jié)果預測部通過培養(yǎng)的細胞的機制及細胞培養(yǎng)模擬方法來獲取所述培養(yǎng)預測結(jié)果，所述細胞培養(yǎng)模擬方法包含模型化方法，所述模型化方法包含使用了基因組規(guī)模代謝模型的代謝通量分析或通量平衡分析，所述最佳化工藝條件獲取部通過以細胞的生長量多的順序選擇規(guī)定的數(shù)量、或者以抗體的生物制品生成量多的順序選擇規(guī)定的數(shù)量而選擇最佳的培養(yǎng)基成分以及培養(yǎng)條件，所述最佳化工藝條件獲取部輸入通過所述工藝條件產(chǎn)生部所生成的多個所述工藝條件及通過所述培養(yǎng)結(jié)果預測部所獲取的所述培養(yǎng)預測結(jié)果，將輸入的所述工藝條件以及所述培養(yǎng)預測結(jié)果作為學習數(shù)據(jù)，通過機器學習制作回歸模型，使用所制作的所述回歸模型4來計算所述最佳的工藝條件。16.一種已學習模型，其用于最佳的工藝條件的計算，其中，所述已學習模型根據(jù)多個工藝條件及從所述多個工藝條件求出的培養(yǎng)預測結(jié)果并通過機器學習而求出，所述工藝條件通過包含如下方法中的至少任一個的方法而生成：根據(jù)任意數(shù)值來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值的方法；通過產(chǎn)生規(guī)定的范圍內(nèi)的隨機數(shù)來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值的方法；根據(jù)通過實驗求出的數(shù)值來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值的方法；及根據(jù)擴展培養(yǎng)基混合戰(zhàn)略來確定針對所述工藝條件的項目的數(shù)值的方通過培養(yǎng)的細胞的機制及細胞培養(yǎng)模擬方法來獲取所述培養(yǎng)預測結(jié)果，所述細胞培養(yǎng)模擬方法包含模型化方法，所述模型化方法包含使用了基因組規(guī)模代謝模型的代謝通量分析或通量平衡分析，通過以細胞的生長量多的順序選擇規(guī)定的數(shù)量、或者以抗體的生物制品生成量多的順序選擇規(guī)定的數(shù)量而選擇最佳的培養(yǎng)基成分以及培養(yǎng)條件，輸入所生成的多個所述工藝條件及所獲取的所述培養(yǎng)預測結(jié)果，將輸入的所述工藝條件以及所述培養(yǎng)預測結(jié)果作為學習數(shù)據(jù)，通過機器學習制作回歸模型，使用所制作的所述回歸模型來計算所述最佳的工藝條件。5細胞培養(yǎng)工藝搜索方法、細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置及已學習模型[0001]本發(fā)明為下述申請的分案申請，原申請信息如下：[0004]發(fā)明名稱：細胞培養(yǎng)工藝搜索方法、細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置及已學習模型技術(shù)領(lǐng)域[0005]本發(fā)明涉及一種細胞培養(yǎng)工藝搜索方法、細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置及已學習模型，尤其涉及一種搜索生產(chǎn)生物制品時最佳的細胞培養(yǎng)工藝的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法、細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置及已學習模型，所述生物制品利用來源于動物、植物的細胞、微生物或酶的作用而生產(chǎn)化學產(chǎn)品。背景技術(shù)[0006]研究生物制品生產(chǎn)的培養(yǎng)條件(培養(yǎng)基、培養(yǎng)方法及期間等)時，進行如下：從龐大的培養(yǎng)條件的組合之中選擇幾十個條件來進行實驗；及多次重復該實驗。作為選擇幾十個條件的方法，已知有使用實驗計劃法進行的方法。但是，實驗計劃法中存在龐大的組合，只能搜索非常有限的條件的組合，而且重復進行實驗，從而花費了巨大的成本(時間、勞動力、材料等)。[0007]因此，進行基于計算機的最佳條件的有效搜索。近年來，以進行發(fā)酵等代謝控制為目的，正在發(fā)展關(guān)于代謝回路的分析的研究。為了通過計算機搜索最佳的培養(yǎng)條件，需要與代謝回路的結(jié)構(gòu)一起測定與各個反應等相關(guān)的常數(shù)等。然而，除了一部分模型生物以外，難以測定與細胞內(nèi)的反應相關(guān)的常數(shù)。作為使用部分已知的常數(shù)從能夠計算的代謝研究生物制品生產(chǎn)的培養(yǎng)條件的方法，例如已知有下述專利文獻1。[0008]另一方面，正在開發(fā)不使用與反應常數(shù)有關(guān)的信息，僅從代謝反應回路的結(jié)構(gòu)了解代謝反應量或生長等生物行為的方法。關(guān)于代謝流平衡分析(FluxBalanceAnalysis:FBA),即使在無法充分測定與代謝相關(guān)的常數(shù)的情況下，也僅利用代謝反應的結(jié)構(gòu)，基于質(zhì)量守恒定律等基本約束條件，分析成為目標的代謝回路的行為范圍及其特征。例如，在下述非專利文獻1中記載有如下內(nèi)容：首先，將代謝反應記述為一系列的一次方程式，并定義該聯(lián)立方程式的解的矢量空間，接著，將該矢量空間轉(zhuǎn)換為具有生化學意義的基底，最后，確定將通過線性規(guī)劃法給出的目標函數(shù)最大化的代謝狀態(tài)。[0009]并且，作為將影響代謝的各種環(huán)境因素或培養(yǎng)時間等與FBA建立關(guān)聯(lián)而了解最佳的代謝回路信息的方法，已知有專利文獻2。作為使用FBA預測考慮了時間變動的培養(yǎng)結(jié)果的方法及獲得改變?yōu)樽罴鸭毎男畔⒌姆椒?，例如，已知有專利文獻3及專利文獻4。作為從培養(yǎng)中的培養(yǎng)基組成變化間接地推測細胞的代謝信息而計算必要的成分并將培養(yǎng)基最佳6[0011]專利文獻[0012]專利文獻1:日本特開2007-47994號公報[0013]專利文獻2:日本特開2003-180400號公報[0014]專利文獻3:美國專利申請公開第2012/0191434號說明書[0015]專利文獻4:美國專利申請公開第2012/0185226號說明書[0016]專利文獻5:日本特表2014-503220號公報[0017]非專利文獻[0018]非專利文獻1:Shilling,C.andPalsson,B.,Proc.Natl.Acad.Sci.,95,4193-發(fā)明內(nèi)容[0019]發(fā)明要解決的技術(shù)課題[0020]然而，專利文獻1中記載的方法被限定在微生物或一部分生物功能等規(guī)模較小的方法。非專利文獻1中記載的方法完全沒有考慮培養(yǎng)時間及培養(yǎng)組成等與培養(yǎng)有關(guān)的信息。專利文獻2至4中記載的方法并不是了解考慮了時間變動的培養(yǎng)預測結(jié)果、最佳的培養(yǎng)條件及培養(yǎng)基組成的方法。專利文獻5中記載的方法不是不進行實驗就搜索最佳的培養(yǎng)條件及培養(yǎng)基組成的方法。[0021]如此，迄今為止的基于計算機的最佳的細胞培養(yǎng)工藝的搜索中，未進行考慮培養(yǎng)基組成、培養(yǎng)方法及培養(yǎng)期間等而搜索的方法。[0022]本發(fā)明是鑒于這種情況而完成的，提供一種對于細胞的培養(yǎng)及生物制品的生產(chǎn)，無需重復進行實驗就能夠搜索俯瞰培養(yǎng)過程的最佳的培養(yǎng)條件的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法、細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置及已學習模型。[0023]用于解決技術(shù)課題的手段[0024]為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明所涉及的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法具有：工藝條件產(chǎn)生工序，產(chǎn)生培養(yǎng)細胞的多個工藝條件；培養(yǎng)結(jié)果預測工序，對于工藝條件產(chǎn)生工序中所產(chǎn)生的多個工藝條件中的每一個，獲取細胞的培養(yǎng)預測結(jié)果；及最佳化工藝條件獲取工序，從在培養(yǎng)結(jié)果預測工序中所獲得的培養(yǎng)預測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)最佳的工藝條件。[0025]本發(fā)明的一方式中，工藝條件包含多個培養(yǎng)基組成及多個培養(yǎng)條件中的至少任一個。[0026]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選培養(yǎng)條件為包含培養(yǎng)方法、培養(yǎng)容器的尺寸及種類、氧氣添加、培養(yǎng)基及營養(yǎng)素的補充、含有生長抑制副產(chǎn)物的培養(yǎng)基的去除、以及目標生成物的收獲中的至少1個的設(shè)定條件。[0027]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選培養(yǎng)條件包含從小規(guī)模工藝向大規(guī)模工藝的擴大的設(shè)計及操作。[0028]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選將工藝條件產(chǎn)生工序中所產(chǎn)生的多個工藝條件作為矩陣而獲取。[0029]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選在工藝條件產(chǎn)生工序中，選擇工藝條件的項目的一部分，并確定對所選擇的項目的數(shù)值。[0030]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選工藝條件產(chǎn)生工序通過包含如下方法中的至少任一個的7方法而進行：將對工藝條件的項目的數(shù)值，根據(jù)任意數(shù)值來確定的方法；通過產(chǎn)生規(guī)定的范圍內(nèi)的隨機數(shù)來確定的方法；根據(jù)通過實驗求出的數(shù)值來確定的方法；及根據(jù)擴展培養(yǎng)基混合戰(zhàn)略來確定的方法。[0031]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選規(guī)定的范圍是利用將生物體攝取培養(yǎng)基成分的機制進行了數(shù)理模型化的式子而設(shè)定的。[0032]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選數(shù)理模型化的式子為Michaelis-Menten式或菲克定律。[0033]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選基于隨機數(shù)產(chǎn)生的方法使用連續(xù)均勻隨機數(shù)、連續(xù)正態(tài)隨機數(shù)、離散隨機數(shù)或通過二項隨機數(shù)產(chǎn)生的數(shù)值來確定對工藝條件的項目的數(shù)值。[0034]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選培養(yǎng)結(jié)果預測工序包含培養(yǎng)的細胞的機制及再現(xiàn)生物工藝的細胞培養(yǎng)模擬方法。[0035]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選細胞培養(yǎng)模擬方法包含模型化方法，所述模型化方法包含使用了基因組規(guī)模代謝模型的代謝通量分析或通量平衡分析。[0036]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選最佳化工藝條件獲取工序具有：輸入工序，輸入工藝條件產(chǎn)生工序中所生成的工藝條件及通過培養(yǎng)結(jié)果預測工序所獲取的培養(yǎng)預測結(jié)果；制作工序，將在輸入工序中所輸入的工藝條件及培養(yǎng)預測結(jié)果作為學習數(shù)據(jù)，并通過機器學習制作已學習模型；及計算工序，通過使用已學習模型來[0037]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選培養(yǎng)條件為包含培養(yǎng)方法、培養(yǎng)容器的尺寸及種類、氧氣添加、培養(yǎng)基及營養(yǎng)素的補充、含有生長抑制副產(chǎn)物的培養(yǎng)基的去除、以及目標生成物的收獲中的至少1個的設(shè)定條件。[0038]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選培養(yǎng)條件包含從小規(guī)模工藝向大規(guī)模工藝的擴大的設(shè)計及操作。[0039]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選細胞為真核細胞或原核細胞。[0040]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選真核細胞為來源于動物、植物或昆蟲的細胞株或原代培養(yǎng)物或者真菌。[0041]本發(fā)明的一方式中，優(yōu)選原核細胞為包含大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、藍細菌或放線菌的細菌及包含甲烷菌、高度嗜鹽菌或超嗜熱菌的古細菌。[0042]為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明所涉及的細胞培養(yǎng)工藝搜索程序使計算機執(zhí)行上述記載的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法。[0043]為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明所涉及的細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置具有：工藝條件產(chǎn)生部，產(chǎn)生培養(yǎng)細胞的多個工藝條件；培養(yǎng)結(jié)果預測部，對于工藝條件產(chǎn)生部中所生成的多個工藝條件中的每一個，獲取細胞的培養(yǎng)預測結(jié)果；及最佳化工藝條件獲取部，從在培養(yǎng)結(jié)果預測部中所獲得的培養(yǎng)預測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)最佳的工藝條件。[0044]為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明所涉及的已學習模型為用于最佳的工藝條件的計算的已學習模型，且為根據(jù)多個工藝條件及從多個工藝條件求出的培養(yǎng)預測結(jié)果并通過機器學習而求出的已學習模型。[0045]發(fā)明效果[0046]根據(jù)本發(fā)明，由于無需重復進行實驗就能夠獲得最佳的培養(yǎng)基組成或培養(yǎng)條件，因此能夠進行有效的培養(yǎng)工藝搜索。8附圖說明[0047]圖1是表示細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置的結(jié)構(gòu)的框圖。[0048]圖2是表示處理部的結(jié)構(gòu)的框圖。[0049]圖3是表示細胞培養(yǎng)工藝的搜索方法的流程圖。[0050]圖4是說明通過隨機數(shù)求出數(shù)值的圖表的圖。[0051]圖5是表示培養(yǎng)結(jié)果預測工序的流程圖。[0052]圖6是表示細胞的代謝路徑的概略圖。[0053]圖7是模擬的計算流程。[0054]圖8是說明Michaelis-Menten式的概要的圖。[0055]圖9是由培養(yǎng)結(jié)果預測工序所示的結(jié)果的圖。具體實施方式[0056]以下，根據(jù)附圖，對本發(fā)明所涉及的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法、細胞培養(yǎng)工藝搜索程序及細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置進行說明。首先，對用于執(zhí)行本實施方式的細胞培養(yǎng)工藝搜索方法的細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置進行說明。索裝置10為從多個工藝條件中搜索最佳工藝條件的裝置，能夠使用計算機來實現(xiàn)。如圖1所示，搜索裝置10具備處理部100、存儲部200、顯示部300及操作部400,并相互連接而收發(fā)必要的信息。關(guān)于這些構(gòu)成要件，能夠采用各種設(shè)置方式，可以在1處(1各構(gòu)成要件，也可以設(shè)置在分開的位置并經(jīng)由網(wǎng)絡進行連接。并且，搜索裝置10經(jīng)由互聯(lián)網(wǎng)等網(wǎng)絡NW與外部服務器500及外部數(shù)據(jù)庫510連接，根據(jù)需要，能夠獲取培養(yǎng)基組成及培養(yǎng)基條件或用于模擬的條件、數(shù)理模型等信息。[0059]<處理部的結(jié)構(gòu)>[0060]圖2是表示處理部100的結(jié)構(gòu)的圖。處理部100具備工藝條件產(chǎn)生部105、培養(yǎng)結(jié)果(RAM:RandomAccessMemory:隨機存取存儲器)。[0061]工藝條件產(chǎn)生部105產(chǎn)生培養(yǎng)細胞的多個工藝條件。工藝條件包含多個培養(yǎng)基成分及多個培養(yǎng)條件中的至少任一個。關(guān)于多個培養(yǎng)基成分的生成，確定培養(yǎng)細胞的培養(yǎng)基的培養(yǎng)基成分及培養(yǎng)基成分的量(培養(yǎng)基成分的組成比),并生成多個培養(yǎng)基組成。并且，關(guān)于多個培養(yǎng)條件的確定，確定培養(yǎng)細胞的培養(yǎng)條件及針對每個培養(yǎng)條件的數(shù)值，從而進行多個培養(yǎng)條件的確定。培養(yǎng)結(jié)果預測部110對工藝條件產(chǎn)生部105中所產(chǎn)生的工藝條件(所生成的培養(yǎng)基組成及所確定的培養(yǎng)條件)通過模擬計算細胞的培養(yǎng)預測結(jié)果。最佳化工藝條件獲取部115從在培養(yǎng)結(jié)果預測部110中所獲得的培養(yǎng)預測結(jié)果發(fā)現(xiàn)最佳的工藝條件(培養(yǎng)基組成及培養(yǎng)條件)。[0062]輸出部120輸出工藝條件產(chǎn)生部105中所產(chǎn)生的工藝條件。并且，輸出部120輸出培養(yǎng)結(jié)果預測部110中所獲得的細胞的培養(yǎng)預測結(jié)果。而且，輸出部120輸出最佳化工藝條件獲取部115中所獲取的最佳的工藝條件。通過最佳化工藝條件獲取部115,從良好結(jié)果的上9順序輸出培養(yǎng)預測結(jié)果。顯示控制部125控制所獲取的信息及處理結(jié)果在顯示器310的顯使用以1個IC(IntegratedCircuit:集成電路)芯片實現(xiàn)整個系統(tǒng)的功能的處理器的方式。些各種處理器的硬件結(jié)構(gòu)為組合半導體元件等電路元件而成的電路(circuitry)。在各種磁光記錄裝置、半導體存儲器等非臨時性記錄介質(zhì)中記錄代碼，而不是記錄在例如存儲在未圖示的EEPROM(ElectronicallyErasableandProgrammableReadOnly[0066]<存儲部的結(jié)構(gòu)>[0067]存儲部200由DVD(DigitalVersatileDisk:數(shù)字多功能光盤)、硬盤(Hard[0068]<顯示部及操作部的結(jié)構(gòu)>[0069]顯示部300具備顯示器310(顯示裝置),且能夠顯示所輸入的信息、存儲在存儲部胞的生長量及通過細胞的生長生成的抗體等生物制品的生成量的輸入、工藝條件產(chǎn)生部輸入、用于確定培養(yǎng)結(jié)果預測部110中的數(shù)值的攝取約束條件的數(shù)理模型的指定及使用的模擬方法的指定等。[0070]<細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置中的處理>[0071]在上述的細胞培養(yǎng)工藝搜索裝置10中，根據(jù)經(jīng)由操作部400的用戶的指示，能夠進行細胞培養(yǎng)工藝的搜索。[0073]圖3是表示本發(fā)明的細胞培養(yǎng)工藝的搜索方法的流程圖。本發(fā)明的細胞培養(yǎng)工藝的搜索方法具有：工藝條件產(chǎn)生工序，產(chǎn)生培養(yǎng)細胞的多個工藝條件；培養(yǎng)結(jié)果預測工序，對于工藝條件產(chǎn)生工序中所產(chǎn)生的多個工藝條件中的每一個，獲取細胞的培養(yǎng)預測結(jié)果；及最佳化工藝條件獲取工序，從在培養(yǎng)結(jié)果預測工序中所獲得的培養(yǎng)預測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)最佳的工藝條件。工藝條件包含多個培養(yǎng)基成分及多個培養(yǎng)條件中的至少任一個。[0075]<工藝條件產(chǎn)生工序(步驟S12)>[0076]搜索裝置10的工藝條件產(chǎn)生部105進行工藝條件產(chǎn)生工序(步驟S12)。工藝條件產(chǎn)生工序為產(chǎn)生多個工藝條件的工序。工藝條件包含多個培養(yǎng)基成分及多個培養(yǎng)條件中的至少任一個。多個培養(yǎng)基組成的生成是通過確定培養(yǎng)細胞的培養(yǎng)基的培養(yǎng)基成分及培養(yǎng)基成分的量來進行的。多個培養(yǎng)條件的確定是通過確定培養(yǎng)細胞的培養(yǎng)條件及針對每個培養(yǎng)條件的數(shù)值來進行的。[0077]關(guān)于培養(yǎng)基組成的生成，細胞培養(yǎng)的培養(yǎng)基由多個成分(動物細胞的培養(yǎng)基的情況下為50成分以上)構(gòu)成。培養(yǎng)基組成的生成確定培養(yǎng)基的成分及各培養(yǎng)基成分的量即培養(yǎng)基成分的組成比。[0078]關(guān)于用于進行培養(yǎng)基組成的生成的培養(yǎng)基成分的量(組成比)的確定，優(yōu)選通過包含如下方法中的任一個的方法而進行：根據(jù)任意數(shù)值來確定的方法；通過產(chǎn)生規(guī)定的范圍內(nèi)的隨機數(shù)來確定的方法；根據(jù)通過實驗求出的數(shù)值來確定的方法；及根據(jù)擴展培養(yǎng)基混合戰(zhàn)略來確定的方法。作為根據(jù)擴展培養(yǎng)基混合戰(zhàn)略來確定的方法，例如能夠通過在MartinJordanetal.,Cytotechnology,65,31～40,2013中記載的方法來進行。培養(yǎng)基組成的生成可以由用戶選擇若干培養(yǎng)基成分，并使計算機執(zhí)行其他培養(yǎng)基成分的選擇。而且，也能夠確定用戶所選擇的培養(yǎng)基成分的量(組成比)。用戶所選擇的培養(yǎng)基成分的量(組成比)可以是恒定的，也可以使其發(fā)生變化。并且，也能夠使計算機全部進行培養(yǎng)基成分的選擇及培養(yǎng)基成分的量(組成比)的確定。[0079]作為通過隨機數(shù)產(chǎn)生來確定培養(yǎng)基組成的數(shù)值的方法，能夠使用圖4中如圖表GA所示，在規(guī)定的范圍內(nèi)以相同的概率選擇數(shù)值的連續(xù)均勻隨機數(shù)、如圖表GB所示，在規(guī)定的范圍內(nèi)根據(jù)正態(tài)分布選擇數(shù)值的連續(xù)正態(tài)隨機數(shù)來確定。并且，也可以使用如圖表GC所示，對在規(guī)定的范圍內(nèi)具有規(guī)定的間隔而選擇的數(shù)值在規(guī)定的范圍內(nèi)以相同的概率選擇數(shù)值的離散隨機數(shù)、如圖表GD所示，使用對具有規(guī)定的間隔而選擇的數(shù)值在規(guī)定的范圍內(nèi)根據(jù)正態(tài)分布選擇數(shù)值的二項隨機數(shù)產(chǎn)生的數(shù)值來確定。[0080]培養(yǎng)條件為用于使細胞的培養(yǎng)工藝最佳化的設(shè)定條件，作為設(shè)定條件，可舉出培養(yǎng)方法、培養(yǎng)容器的尺寸及種類、氧氣添加、培養(yǎng)基及營養(yǎng)源的補充、pH調(diào)整劑及二氧化碳的添加、含有生長抑制副產(chǎn)物的培養(yǎng)基的去除、以及目標生成物的收獲等項目。關(guān)于培養(yǎng)條11件的確定，也與培養(yǎng)基組成相同地，可以由用戶確定若干培養(yǎng)條件，并使計算機執(zhí)行其他培養(yǎng)條件的確定。并且，也能夠使計算機全部進行培養(yǎng)條件的確定及培養(yǎng)條件的數(shù)值的確定。培養(yǎng)條件的數(shù)值是指例如培養(yǎng)基量、培養(yǎng)容器的尺寸、培養(yǎng)基及營養(yǎng)源等添加物的量、添加物的添加速度、培養(yǎng)溫度等培養(yǎng)條件中的數(shù)值的設(shè)定條件。[0081]作為培養(yǎng)方法，可舉出有無滅菌處理、培養(yǎng)基是液體還是固體、培養(yǎng)溫度等。培養(yǎng)容器的尺寸可以隨機設(shè)定，但能夠由用戶適當?shù)剡M行決定。通過變更培養(yǎng)容器的尺寸，能夠確定從小規(guī)模工藝到大規(guī)模工藝的培養(yǎng)條件，通過下一培養(yǎng)結(jié)果預測工序，能夠預測培養(yǎng)結(jié)果。由此，能夠通過模擬使擴大的設(shè)計及操作最佳化，且能夠?qū)趶男∫?guī)模工藝到大規(guī)模工藝下的培養(yǎng)。[0082]并且，培養(yǎng)工藝中，不僅是培養(yǎng)開始時的條件，還能夠?qū)⑴囵B(yǎng)期間中的氧氣添加的有無及添加量、培養(yǎng)基及營養(yǎng)源的補充的有無及補充量、pH調(diào)整劑及二氧化碳的添加、含有生長抑制副產(chǎn)物的培養(yǎng)基的去除的有無及去除量、以及目標生成物的收獲的有無及收獲量等項目作為培養(yǎng)條件而設(shè)定。并且，能夠?qū)⑦@些添加量或去除量及添加時間或去除時間作為培養(yǎng)條件的數(shù)值而設(shè)定。[0083]在使用隨機數(shù)隨機地確定每個培養(yǎng)基成分及培養(yǎng)條件的數(shù)值的情況下，被選擇的隨機數(shù)的規(guī)定的范圍優(yōu)選利用將生物體攝取培養(yǎng)基成分的機制進行了數(shù)理模型化的式子而設(shè)定。作為數(shù)理模型化的式子，能夠使用Michaelis-Menten式或菲克定律。Michaelis-Menten式為表示相對于酶反應的基質(zhì)濃度的反應速度的關(guān)系的式子。在Michaelis-Menten式的范圍內(nèi)進行工藝條件產(chǎn)生工序，從而從一開始就能夠縮小適于所需的培養(yǎng)基的范圍，因此在下一培養(yǎng)結(jié)果預測工序中，能夠減少實施的培養(yǎng)基組成及培養(yǎng)條件。菲克定律為表示在沒有酶等載體的情況下藥物分子直接通過細胞膜的被動擴散中的通過速度的式子。[0084]工藝條件產(chǎn)生工序中所生成的多個培養(yǎng)基組成及所確定的多個培養(yǎng)條件能夠分別作為培養(yǎng)基組成矩陣及培養(yǎng)條件矩陣而獲取。通過將培養(yǎng)基組成及培養(yǎng)條件作為矩陣而獲取，使下一工序的培養(yǎng)結(jié)果預測工序中所獲得的培養(yǎng)預測結(jié)果反映在矩陣中，由此能夠確認對培養(yǎng)基組成和培養(yǎng)條件的培養(yǎng)預測結(jié)果的傾向。[0085]<培養(yǎng)結(jié)果預測工序(步驟S14)>[0086]搜索裝置10的培養(yǎng)結(jié)果預測部110進行培養(yǎng)結(jié)果預測工序(步驟S14)。培養(yǎng)結(jié)果預測工序為對工藝條件產(chǎn)生工序中所生成的多個工藝條件獲取細胞的培養(yǎng)預測結(jié)果的工序。培養(yǎng)的預測結(jié)果除了所培養(yǎng)的細胞數(shù)的預測以外，還可舉出通過培養(yǎng)細胞生成的抗體等生物制品的量或氨等副產(chǎn)物的量的預測。[0087]培養(yǎng)結(jié)果預測工序中，能夠通過培養(yǎng)的細胞的機制及再現(xiàn)生物工藝的細胞培養(yǎng)模擬方法而求出培養(yǎng)的預測結(jié)果。作為細胞培養(yǎng)模擬方法，能夠通過包含模型化方法的方法來進行，所述模型化方法包含使用了基因組規(guī)模代謝模型的代謝通量分析(MFA)或通量平[0088]“通量”或“代謝通量”是指分子通過目標路徑或反應的速度?？刂仆康囊蛩刂?，具有路徑中的酶的催化速度、基質(zhì)的可用性(耐久性)、細胞中的酶的濃度及路徑中的酶的接近度?！按x通量分析法”為根據(jù)這些因素求出移動的分子量的方法?！巴科胶夥治觥睘橹塾诨瘜W計量學和代謝流量的分析方法，即使在無法充分測定與代謝相關(guān)的常數(shù)的情況下，也根據(jù)代謝反應的結(jié)構(gòu)，并基于質(zhì)量守恒定律等基本約束條件，分析成為目標的代謝回路的行為范圍及其特征。[0089]圖5是培養(yǎng)結(jié)果預測工序的流程圖。圖6是表示細胞的代謝路徑的概略圖。圖7是模擬的計算流程。培養(yǎng)結(jié)果預測工序具有工藝條件獲取工序(步驟S32)、攝取約束條件獲取工序(步驟S34)、最佳化計算工序(步驟S36)及濃度變化計算工序(步驟S40)。[0090]<工藝條件獲取工序(步驟S32)>[0091]工藝條件獲取工序為獲取工藝條件產(chǎn)生工序(步驟S12)中所生成的工藝條件的工[0092]<攝取約束條件獲取工序(步驟S34)>[0093]攝取約束條件獲取工序為獲取攝取約束條件的工序，所述攝取約束條件為攝取用F?為通過代謝成為物質(zhì)B的通量。[0094]圖6所示的例子中，從物質(zhì)A到物質(zhì)B的轉(zhuǎn)換是根據(jù)質(zhì)量守恒定律以等量進行的。相同地，物質(zhì)B與向物質(zhì)C和物質(zhì)E的轉(zhuǎn)換量的合計成為等量。如此，物質(zhì)的轉(zhuǎn)換量由細胞最初上所述，從物質(zhì)A到物質(zhì)B的轉(zhuǎn)換是以等量進行的，但在某一單位時間內(nèi)，有反應速度的制限，因此在向物質(zhì)B的轉(zhuǎn)換上有上限，有時所有的物質(zhì)A都不會轉(zhuǎn)換成物質(zhì)B。攝取約束條件獲取工序中，通過將生物體攝取培養(yǎng)基成分的機制進行了數(shù)理模型化的式子獲取該約束條件，并在計算培養(yǎng)結(jié)果時適用。作為求出該反應速度的數(shù)理模型，例如能夠使用Michaelis-Menten式。在圖8中示出Michaelis-Menten式的度V有關(guān)的式子，當基質(zhì)濃度S較低時，反應速度V與基質(zhì)濃度S成正比，當基質(zhì)濃度S較高時，與基質(zhì)濃度S無關(guān)地收斂在最大速度Vmax。并且，能夠使用菲克定律，菲克定律是求出每單位時間通過單位面積的量即通量的式子，與擴散系數(shù)D和膜兩側(cè)的基質(zhì)濃度梯度成正比。本實施方式中，作為攝取培養(yǎng)基的約束條件，通過使用Michaelis-Menten式或菲克定律，雖然是通過數(shù)理模型求出的反應速度及比通量快的反應速度，但不計算基于質(zhì)量守恒定律的轉(zhuǎn)[0095]<最佳化計算工序(步驟S36)>[0096]最佳化計算工序中，根據(jù)工藝條件獲取工序(步驟S32)及攝取約束條件獲取工序(步驟S34)中所獲取的培養(yǎng)基組成(培養(yǎng)基成分濃度)及攝取約束條件，利用與細胞的代謝有關(guān)的數(shù)理模型(代謝回路模型)進行代謝通量(消費速度)的計算。如圖6所示，代謝通量的計算例如能夠通過線性規(guī)劃法(LinearProgramming:LP)來進行，在圖6中，求出目標函數(shù)F??成為最大的條件。F??是生成目標生成物的速度，若求出的模擬結(jié)果為細胞的生長，則成為細胞生長的速度，若為抗體等生物制品的生成量，則成為生成副產(chǎn)物的速度。在約束條件的范圍內(nèi)，對于目標函數(shù)F成為最大的各個函數(shù)F?~F??,計算d[A]/dt=-F?、d[B]/dt=F?……d[I]/dt=-F1,從而能夠求出在某一時間點的各反應函數(shù)的代謝通量。這是在某一時間點求出的最佳的代謝通量(最佳化條件)。[0097]最佳化計算工序中，可以并列模仿細胞狀態(tài)的多個數(shù)理模型。例如，能夠并列細胞生長的數(shù)理模型和細胞不生長而僅生產(chǎn)生物制品的數(shù)理模型，根據(jù)培養(yǎng)基濃度等培養(yǎng)狀態(tài)而能夠改變多個模型之間的比例。[0098]結(jié)束最佳化計算工序(步[0099]<濃度變化計算工序(步驟S40)>[0100]濃度變化計算工序為在最佳化計算工序(步驟S36)中求出的最佳化條件下進行代到攝取約束條件獲取工序(步驟S34),并獲取經(jīng)過微小時間t后的細胞周圍的濃度的攝取約度變化計算工序(步驟S40)、攝取約束條件獲取工序(步驟S34)、最佳化計算工序(步驟充),將在結(jié)束了t=1的計算的時間點的細胞周圍的培養(yǎng)基濃度中追加了所補充的培養(yǎng)基生長數(shù)及生成的抗體等生物制品或氨等副產(chǎn)物的生成量中的至少任一個。[0105]<最佳化工藝條件獲取工序(步驟S16)>[0106]搜索裝置10的最佳化工藝條件獲取部115進行最佳化工藝條件獲取工序(步驟S16)。最佳化工藝條件獲取工序為從在培養(yǎng)結(jié)果預測工序(步驟S14)中所獲得的培養(yǎng)預測條件及培養(yǎng)預測結(jié)果作為學習數(shù)據(jù)，通過機器學習制作回歸模型(已學習