慢性活動性EB病毒病診治專家共識（2025版）匯報人：2025-05-01目錄CATALOGUEEB病毒與CAEBV概述診斷標準與分型病理機制與高危因素臨床表現(xiàn)與鑒別診斷治療策略與共識推薦預后評估與研究進展01EB病毒與CAEBV概述PARTEB病毒生物學特性基因組結構EB病毒為線性雙鏈DNA病毒，屬于γ皰疹病毒亞科，基因組約172kb，編碼超過85個基因，包括潛伏期基因（如EBNA、LMP）和裂解期基因（如BZLF1）。感染機制EBV通過CD21受體感染B細胞，也可通過其他機制感染T/NK細胞，建立終身潛伏感染，潛伏感染類型分為Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型，與不同疾病相關。免疫逃逸策略病毒編碼多種蛋白（如EBNA1、BARF1）干擾MHC遞呈，抑制凋亡（如BHRF1），并調(diào)控細胞因子（如vIL-10）逃避免疫清除。CAEBV被定義為EBV感染的T/NK細胞克隆性增殖導致的系統(tǒng)性炎癥疾病，需滿足持續(xù)6個月以上的EBV-DNA載量升高（血漿>10^4拷貝/mL）及器官受累證據(jù)。核心特征組織活檢顯示EBER陽性淋巴細胞浸潤，伴CD3+T細胞或CD56+NK細胞的單克隆性增殖（通過TCR基因重排或KIR分析確認）。病理學標準需鑒別傳染性單核細胞增多癥、淋巴瘤、自身免疫性疾病等，強調(diào)EBV細胞嗜性檢測（如EBER-ISH分選）的關鍵作用。排除診斷010203慢性活動性EB病毒病定義診斷核心依據(jù)：CAEBV需滿足癥狀持續(xù)+EBV抗體異常+組織EBV-DNA陽性三聯(lián)征，與急性感染IgM陽性有本質(zhì)區(qū)別。治療手段局限：造血干細胞移植是CAEBV唯一根治方法，暴發(fā)型及HMB需結合支持治療，凸顯EBV特異性藥物研發(fā)空白。年齡分布特征：CAEBV好發(fā)于12歲以下兒童，亞洲病例更易進展為T/NK細胞增殖的重型，與歐美輕中度病例形成對比。病理機制關鍵：EBV異位感染T/NK細胞及細胞殺傷缺陷是CAEBV核心發(fā)病機制，CD21受體非依賴性感染突破免疫監(jiān)控。臨床警示癥狀：持續(xù)發(fā)熱+肝脾腫大+蚊叮變態(tài)反應三聯(lián)征應高度懷疑CAEBV，需盡快完成EBV載量及淋巴細胞亞群檢測。預后差異顯著：未治療CAEBV死亡率100%，HSCT后5年生存率約60%，早期識別和分型對改善預后至關重要。疾病類型主要癥狀診斷標準治療方法急性EBV感染發(fā)熱、咽炎、淋巴結腫大血清學檢測（VCA-IgM陽性）對癥治療，通常自限性慢性活動性EBV感染(CAEBV)持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結病、貧血①癥狀持續(xù)數(shù)月；②EBV抗體異常；③組織EBV-DNA陽性造血干細胞移植（唯一有效）暴發(fā)性EBV感染多器官衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血急性起病伴EBV載量極高支持治療，死亡率極高EBV相關淋巴增殖性疾病淋巴結快速增大、B癥狀（發(fā)熱/盜汗/體重減輕）病理活檢顯示EBER+淋巴細胞浸潤化療/免疫治療蚊叮變態(tài)反應(HMB)蚊叮后局部壞死、發(fā)熱、肝功能異常皮膚活檢示EBV+NK/T細胞浸潤糖皮質(zhì)激素+HSCT疾病流行病學特征02診斷標準與分型PART臨床診斷標準持續(xù)癥狀標準患者需滿足持續(xù)或反復出現(xiàn)傳染性單核細胞增多癥樣癥狀（如發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結腫大）超過3個月，且排除其他類似疾?。ㄈ缱陨砻庖咝约膊?、淋巴瘤等）。組織受累特征通過病理活檢證實EBV感染T細胞或NK細胞，并伴有克隆性增殖（如TCR基因重排陽性或NK細胞克隆性標志物異常）。EBV感染證據(jù)外周血或受累組織中檢測到EBV-DNA載量異常升高（>10^4拷貝/μgDNA），或通過原位雜交技術確認EBER陽性（EBV編碼的小RNA表達）。血清學檢測EBV抗體譜分析（如VCA-IgG/IgM、EA-IgG、EBNA-IgG）顯示異常模式，提示活動性感染；同時需檢測其他病毒（如CMV、HHV-6）以排除共感染。實驗室檢查指標分子生物學檢測定量PCR檢測外周血單個核細胞（PBMC）或血漿中EBV-DNA載量，動態(tài)監(jiān)測可作為疾病活動性和治療反應的標志。免疫學評估包括淋巴細胞亞群分析（如CD4+/CD8+比例倒置）、NK細胞功能檢測（如脫顆粒能力下降）及細胞因子譜（如IFN-γ、IL-6升高）。臨床分型（T/NK細胞型等）T細胞型CAEBV占病例的60%-70%，多見于成人，表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大及噬血細胞綜合征傾向；病理特征為CD4+或CD8+T細胞EBV感染，常伴隨TCR基因重排。NK細胞型CAEBV占20%-30%，亞洲人群多見，以皮膚損害（蚊蟲叮咬過敏樣皮疹）和血管炎為突出表現(xiàn)；實驗室可見CD56+NK細胞EBER陽性，伴克隆性增殖標志。混合型或未定型少數(shù)病例同時累及T/NK細胞或無法明確分型，病情進展快，預后較差，需結合流式細胞術和基因測序進一步鑒別。03病理機制與高危因素PARTEBV潛伏感染模式病毒通過下調(diào)MHCI類分子表達、干擾抗原呈遞過程，以及分泌病毒IL-10類似物（BCRF1）抑制Th1型免疫應答，形成持續(xù)性感染微環(huán)境，導致免疫監(jiān)視失效。免疫逃逸策略細胞轉(zhuǎn)化機制EBV編碼的LMP1蛋白模擬CD40受體持續(xù)激活，通過TRAF介導的途徑促進細胞周期進展和抗凋亡蛋白（如Bcl-2）表達，驅(qū)動被感染細胞的惡性轉(zhuǎn)化傾向。EB病毒通過潛伏感染記憶B細胞逃避宿主免疫清除，其潛伏期可表達特定潛伏蛋白（如LMP1、LMP2和EBNA1），這些蛋白通過激活NF-κB等信號通路促進細胞存活和增殖，為后續(xù)T/NK細胞感染奠定基礎。病毒潛伏感染機制免疫功能障礙表現(xiàn)T細胞功能耗竭慢性EBV感染導致CD8+T細胞高表達PD-1、TIM-3等抑制性受體，伴隨IFN-γ分泌能力下降，形成功能性耗竭狀態(tài)，無法有效清除病毒感染的細胞。NK細胞活性抑制病毒通過上調(diào)HLA-E表達與NKG2A受體結合，抑制NK細胞殺傷功能，同時降低活化受體NKG2D的表達，導致對感染細胞的免疫逃逸。細胞因子風暴疾病進展期可出現(xiàn)IL-6、TNF-α、IFN-γ等促炎因子異常升高，引發(fā)全身炎癥反應綜合征（SIRS），與發(fā)熱、肝脾腫大等臨床癥狀直接相關。遺傳易感性因素XIAP、ITK、CD27等基因突變導致的免疫缺陷綜合征患者更易發(fā)展為CAEBV，這些基因缺陷影響淋巴細胞活化或凋亡調(diào)控通路，削弱病毒清除能力。原發(fā)性免疫缺陷背景HLA單倍型關聯(lián)體細胞突變累積亞洲人群HLA-A26、HLA-B52等特定單倍型與疾病易感性顯著相關，可能通過影響EBV抗原提呈效率導致免疫應答異常。部分患者檢測到STAT3、DDX3X等體細胞獲得性突變，這些突變可增強JAK-STAT信號通路活性，促進感染細胞的克隆性增殖和生存優(yōu)勢。04臨床表現(xiàn)與鑒別診斷PART全身性癥狀（發(fā)熱/肝脾腫大）全身淋巴結腫大常見于頸部、腋窩及腹股溝，淋巴結質(zhì)地韌、活動度差，活檢可發(fā)現(xiàn)EBV感染的淋巴細胞浸潤，需與淋巴增殖性疾病鑒別。肝脾腫大約80%患者出現(xiàn)進行性肝脾腫大，脾臟質(zhì)地偏硬，可能伴隨肝功能異常（如轉(zhuǎn)氨酶升高），需通過影像學（超聲/CT）評估腫大程度及排除惡性腫瘤。持續(xù)性發(fā)熱CAEBV患者常表現(xiàn)為反復或持續(xù)發(fā)熱（>3周），體溫波動在38-40℃，抗生素治療無效，需結合EBV-DNA載量檢測與其他感染性疾病區(qū)分。多系統(tǒng)受累表現(xiàn)（皮膚/血液/消化系統(tǒng)）皮膚病變表現(xiàn)為蚊蟲叮咬樣皮疹、潰瘍或脂膜炎，病理顯示EBV感染的T/NK細胞浸潤，需與皮膚淋巴瘤或過敏性疾病鑒別。血液系統(tǒng)異常腹瀉、腹痛或消化道出血，內(nèi)鏡可見黏膜潰瘍或淋巴組織增生，需與克羅恩病或腸道淋巴瘤鑒別。包括全血細胞減少（貧血、血小板減少）、嗜血細胞綜合征（HPS），骨髓活檢可見噬血現(xiàn)象及EBER陽性淋巴細胞。消化系統(tǒng)癥狀鑒別診斷（淋巴瘤/傳染性單核細胞增多癥）EBV相關淋巴瘤自身免疫性疾病傳染性單核細胞增多癥（IM）如NK/T細胞淋巴瘤，需通過組織病理學（CD56+、EBER+）和克隆性分析（TCR基因重排）明確，CAEBV的克隆性增殖多為多克隆或寡克隆。急性EBV感染表現(xiàn)為自限性發(fā)熱、咽峽炎，外周血異型淋巴細胞>10%，EBV抗體（VCA-IgM）陽性，而CAEBV呈慢性化且抗體譜（EA-IgG升高）不同。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），需檢測抗核抗體（ANA）及補體水平，CAEBV患者通常無自身抗體但EBV-DNA持續(xù)高載量。05治療策略與共識推薦PART推薦使用更昔洛韋、纈更昔洛韋等抗病毒藥物抑制EBV復制，但需注意此類藥物僅對裂解期病毒有效，對潛伏感染效果有限。需監(jiān)測腎功能及骨髓抑制等副作用?？共《局委煼桨负塑疹愃莆飸迷谥匕Y病例中可聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）增強抗病毒效果，尤其適用于合并低丙種球蛋白血癥或嚴重感染的患者。聯(lián)合用藥策略若出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象（如UL97基因突變），需及時切換至膦甲酸鈉或西多福韋等二線藥物，并通過病毒載量動態(tài)評估療效。耐藥性管理03免疫調(diào)節(jié)治療02免疫抑制劑選擇對于過度炎癥反應（如HLH合并CAEBVD），需短期使用糖皮質(zhì)激素或環(huán)孢素A控制細胞因子風暴，同時密切監(jiān)測感染風險。PD-1/PD-L1抑制劑探索針對EBV相關淋巴增殖的免疫逃逸機制，臨床試驗顯示納武利尤單抗可能部分緩解病情，但需進一步驗證長期安全性。01干擾素-γ應用適用于NK/T細胞功能異?；颊?，可增強細胞毒性作用，但需警惕發(fā)熱、肝酶升高等不良反應，建議從小劑量開始逐步調(diào)整。高危患者指征明確克隆性增殖（T/NK細胞單克隆性）、多器官衰竭或化療無效者需盡早行異基因造血干細胞移植（allo-HSCT），5年生存率可達40%-60%。預處理方案優(yōu)化推薦含全身放療（TBI）或白消安的高強度方案以徹底清除EBV感染細胞，兒童患者可考慮減低毒性方案（如氟達拉濱+美法侖）。供體選擇優(yōu)先級HLA全相合同胞供體為首選，若無則優(yōu)先選擇非血緣全相合或單倍體相合供體，移植后需強化EBV-DNA監(jiān)測及搶先性免疫治療。造血干細胞移植適應癥06預后評估與研究進展PART預后影響因素分析多器官受累肝臟、骨髓或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者預后較差，合并噬血細胞綜合征（HLH）時死亡率高達60%-80%，需早期干預。03CD4+/CD8+T細胞比例倒置、NK細胞功能缺陷及IFN-γ分泌能力下降的患者更易發(fā)展為淋巴瘤或噬血細胞綜合征，5年生存率降低30%-50%。02免疫狀態(tài)病毒載量與細胞類型外周血EBV-DNA載量持續(xù)高水平和NK/T細胞感染是預后不良的獨立危險因素，病毒載量>10^4拷貝/mL提示疾病進展風險顯著增加。012025版共識更新要點分層治療策略根據(jù)風險分層（低/中/高危）推薦差異方案，高?；颊呤走x異基因造血干細胞移植（allo-HSCT），中低?；颊呖蓢L試免疫調(diào)節(jié)劑（如蘆可替尼）聯(lián)合化療。03監(jiān)測隨訪規(guī)范明確治療后每3個月檢測EBV-DNA載量、每6個月評估免疫功能，持續(xù)緩解2年方可視為臨床治愈。0201診斷標準細化新增“組織EBV編碼的小RNA（EBER）原位雜交陽性”為必需條