演講人：日期:細胞死亡的形式CATALOGUE目錄01細胞凋亡02細胞壞死03自噬性細胞死亡04細胞焦亡05鐵死亡06其他死亡形式01細胞凋亡定義與形態(tài)特征定義細胞凋亡是一種程序性細胞死亡，它在多細胞生物體的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持中扮演著重要角色。生化特征細胞凋亡過程中，DNA會被核酸酶切割成片段，同時伴隨著一系列蛋白質(zhì)的交聯(lián)和降解。形態(tài)特征細胞凋亡時，細胞膜會向內(nèi)部凹陷，將細胞質(zhì)和細胞器包裹形成凋亡小體，隨后被周圍的細胞或巨噬細胞吞噬。關(guān)鍵調(diào)控分子（Caspase家族）Caspase家族Caspase-8/10Caspase-3Caspase抑制劑Caspase家族是一類半胱氨酸蛋白酶，它們在細胞凋亡過程中起著關(guān)鍵作用，通過切割底物蛋白來激活或抑制凋亡。Caspase-8/10是凋亡途徑的啟動子，能夠響應(yīng)死亡受體信號，激活下游的Caspase-3等效應(yīng)分子。Caspase-3是凋亡途徑的執(zhí)行者，被Caspase-8/10激活后，會切割多種底物蛋白，導(dǎo)致細胞凋亡。IAP、FLIP等Caspase抑制劑能夠抑制Caspase的活性，從而阻止細胞凋亡。生理與病理意義細胞凋亡的異常調(diào)控與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，如腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病等。病理意義凋亡不足凋亡過度細胞凋亡在胚胎發(fā)育、組織重塑、免疫調(diào)節(jié)等生理過程中發(fā)揮重要作用，能夠清除多余、受損或潛在危險的細胞。凋亡不足可能導(dǎo)致細胞過度增殖和腫瘤形成，以及自身反應(yīng)性淋巴細胞的持續(xù)存在。凋亡過度可能導(dǎo)致組織損傷和器官功能衰竭，如缺血性損傷、神經(jīng)退行性疾病等。生理意義02細胞壞死被動壞死與程序性壞死由于某些外界因素，如物理、化學(xué)因素或生物性因素導(dǎo)致的細胞壞死，稱為被動壞死。這種壞死是細胞被動地、快速地失去生命活動的過程。被動壞死細胞在特定基因調(diào)控下，通過一系列有序的生化反應(yīng)導(dǎo)致的細胞壞死，稱為程序性壞死。這種壞死是細胞主動、有序地結(jié)束生命活動的過程。程序性壞死膜完整性喪失機制細胞膜破裂細胞壞死時，細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能受到破壞，導(dǎo)致細胞膜的通透性增加，細胞內(nèi)物質(zhì)外泄，細胞外物質(zhì)進入細胞，最終導(dǎo)致細胞膜的完全破裂。溶酶體破裂細胞壞死時，溶酶體內(nèi)的水解酶被釋放到細胞質(zhì)中，破壞細胞內(nèi)的各種結(jié)構(gòu)和物質(zhì)，導(dǎo)致細胞自溶。線粒體功能障礙細胞壞死時，線粒體受到損傷，導(dǎo)致能量代謝障礙，細胞無法維持正常的生命活動。炎癥反應(yīng)觸發(fā)炎癥反應(yīng)細胞壞死后會觸發(fā)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為局部紅腫、疼痛、發(fā)熱和功能障礙。炎癥反應(yīng)的目的是清除壞死細胞和病原體，修復(fù)受損組織。炎性因子釋放細胞壞死時會釋放一些炎性因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介素等，這些因子能夠吸引白細胞聚集到壞死部位，參與炎癥反應(yīng)。巨噬細胞吞噬巨噬細胞會吞噬壞死細胞和病原體，將其消化并排出體外，從而完成組織修復(fù)和病原體清除的過程。03自噬性細胞死亡自噬過程與標志結(jié)構(gòu)自噬溶酶體形成自噬體識別溶酶體融合自噬底物降解自噬體通過與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解細胞內(nèi)受損或多余的細胞器和蛋白質(zhì)。待降解的物質(zhì)或細胞器被一種雙層膜結(jié)構(gòu)包裹形成自噬體，并標記上特定的蛋白質(zhì)以便識別。自噬體被運輸?shù)饺苊阁w附近，與溶酶體融合形成自噬溶酶體，溶酶體中的酶開始降解自噬體中的物質(zhì)。自噬溶酶體內(nèi)的底物被溶酶體酶逐步降解為氨基酸、脂肪酸等小分子物質(zhì)，供細胞再利用。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，當(dāng)細胞處于營養(yǎng)充足、生長因子充足等條件下時，mTOR被激活。激活的mTOR信號通路會抑制自噬相關(guān)基因的表達，從而抑制自噬的發(fā)生。當(dāng)細胞面臨饑餓、缺氧等應(yīng)激條件時，mTOR信號通路被抑制，自噬相關(guān)基因表達增加，誘導(dǎo)自噬發(fā)生。mTOR信號通路的異常調(diào)控與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如癌癥、神經(jīng)退行性疾病等。mTOR信號調(diào)控通路mTOR信號激活自噬抑制自噬誘導(dǎo)mTOR與疾病生存與死亡的雙重作用細胞存活清除病原體細胞死亡腫瘤抑制自噬通過降解受損或多余的細胞器和蛋白質(zhì)，維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，有助于細胞的存活。當(dāng)自噬過度或細胞受到嚴重損傷時，自噬可能導(dǎo)致細胞死亡，稱為自噬性細胞死亡。自噬可以清除細胞內(nèi)的病原體和毒素，保護細胞免受感染。自噬作為一種細胞死亡方式，可以抑制腫瘤細胞的生長和擴散，起到抗腫瘤的作用。04細胞焦亡焦亡特異性形態(tài)變化細胞膜破裂細胞焦亡時，細胞膜會發(fā)生破裂，導(dǎo)致細胞內(nèi)容物釋放。細胞器腫脹焦亡過程中，線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器會出現(xiàn)腫脹和形態(tài)改變。細胞膜孔形成焦亡過程中，細胞膜上會形成一些孔洞，使得細胞內(nèi)外物質(zhì)交流增加。炎癥反應(yīng)焦亡細胞釋放的細胞內(nèi)容物可引發(fā)周圍細胞的炎癥反應(yīng)。Gasdermin蛋白介導(dǎo)機制一類具有膜穿孔活性的蛋白質(zhì)，是細胞焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行者。Gasdermin蛋白家族在細胞焦亡信號的作用下，Gasdermin蛋白會被激活，形成孔洞。Gasdermin蛋白活化激活后的Gasdermin蛋白會與細胞膜結(jié)合，導(dǎo)致膜破裂和細胞焦亡。Gasdermin蛋白與細胞膜結(jié)合多種疾病的發(fā)生發(fā)展與Gasdermin蛋白的異常表達或突變有關(guān)。Gasdermin蛋白與疾病關(guān)聯(lián)清除感染細胞細胞焦亡可以清除被感染的細胞，從而限制病原體在體內(nèi)的擴散。激活免疫細胞焦亡細胞釋放的細胞內(nèi)容物可以激活免疫細胞，增強免疫反應(yīng)。促進炎癥消散細胞焦亡可以促進炎癥反應(yīng)的消散，有助于組織修復(fù)和愈合。抵抗細胞內(nèi)寄生蟲細胞焦亡還可以抵抗細胞內(nèi)寄生蟲的感染，保護細胞免受寄生蟲的侵害?？垢腥久庖咧械墓δ?5鐵死亡脂質(zhì)過氧化依賴性特征脂質(zhì)過氧化物的積累細胞膜上的多不飽和脂肪酸發(fā)生氧化，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物的積累，進而破壞膜的完整性和功能。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化過程中產(chǎn)生的自由基和活性氧物質(zhì)可誘導(dǎo)細胞發(fā)生氧化應(yīng)激，進一步導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)和功能的破壞。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的毒性脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物如丙二醛等具有毒性，可直接作用于細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和核酸，引起細胞毒性。在鐵死亡過程中，谷胱甘肽作為抗氧化劑被大量消耗，導(dǎo)致細胞內(nèi)谷胱甘肽水平降低。谷胱甘肽代謝失衡谷胱甘肽的消耗谷胱甘肽的合成需要多種酶的參與，鐵死亡過程中這些酶的活性可能受到抑制，導(dǎo)致谷胱甘肽合成受阻。谷胱甘肽合成受阻谷胱甘肽的氧化還原狀態(tài)對細胞內(nèi)的氧化還原平衡至關(guān)重要，鐵死亡過程中谷胱甘肽的氧化還原狀態(tài)失衡，導(dǎo)致細胞抗氧化能力下降。谷胱甘肽的氧化還原狀態(tài)失衡腫瘤治療中的靶向策略誘導(dǎo)鐵死亡通過激活腫瘤細胞的鐵死亡通路，誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡，從而達到治療腫瘤的目的。抑制谷胱甘肽的合成或代謝通過抑制谷胱甘肽的合成或代謝，降低腫瘤細胞內(nèi)谷胱甘肽的水平，從而增加腫瘤細胞對氧化應(yīng)激的敏感性，促進腫瘤細胞的死亡。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的利用通過設(shè)計特定的藥物或治療策略，將脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的物質(zhì)，從而殺死腫瘤細胞。06其他死亡形式副凋亡與脹亡副凋亡細胞在凋亡過程中，細胞膜表面出現(xiàn)小泡狀結(jié)構(gòu)，但細胞膜不破裂，細胞質(zhì)和細胞器逐漸退化，最終形成凋亡小體。01脹亡細胞在受到嚴重損傷或缺氧等情況下，細胞膜破裂，細胞質(zhì)和細胞器膨脹并釋放到細胞外，引起周圍組織炎癥反應(yīng)。02細胞在生理或病理條件下，細胞功能逐漸下降，細胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，最終導(dǎo)致細胞死亡。細胞衰老相關(guān)性死亡細胞衰老細胞內(nèi)存在一些與衰老相關(guān)的基因，如p53、p16等，這些基因的激活或抑制可以調(diào)控細胞衰老和死亡的過程。衰老相關(guān)基因調(diào)控自由基是細胞代謝產(chǎn)生的具有高度活性的分子或原子團，能夠攻擊細胞內(nèi)的DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等生物大分子，導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)和功能的損傷，加速細胞衰老和死亡。自由基與衰老凋亡與壞死的交互作用凋亡和壞死是兩種不同類型的細胞死亡形式，但在某些情況下它們可以相互轉(zhuǎn)化或同時存在。例如，當(dāng)細胞受到嚴重損傷時，凋亡可能會轉(zhuǎn)變?yōu)閴乃?；而在某些情況下，壞死也可以誘發(fā)凋亡。凋亡、自噬與細胞衰老的關(guān)聯(lián)自噬是一種細胞自我修復(fù)和更新的機制，通過降解細胞內(nèi)受損或老化的蛋白質(zhì)和細胞器來維持細胞的穩(wěn)態(tài)。然而，當(dāng)自噬過度或不足時，都可能導(dǎo)致細胞衰老