腸道菌群移植治療慢性肝病的臨床應用專家共識最新2025肝病的治療中，腸道菌群移植又稱糞菌移植起了廣泛的關注。慢性肝病涵蓋了多種病理狀態(tài)，包括慢性病毒性肝炎，酒精性肝病(alcoholicliverdisease,ALD),代謝相關脂肪性肝病(metabolicassociated肝病(autoimmuneliverdisease,AILD),肝硬化(livercirrhosis,LC),肝性腦病(hepaticencephalopathy,HE)以及肝癌等，越來越多的證據支持這些慢性肝病也存在腸道菌群失物的多樣性和組成在肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展中腸道菌群的平衡，如腸道菌群移植，有望改善肝性肝病中的應用效果，如改善肝功能、預防HE及提高患者生存率等。然而，關于腸道菌群移植在慢性肝病中的適腸道菌群移植在慢性肝病管理中的關鍵要點，中了來自肝病、消化、感染及微生物等多個領域的專家，共同制定了《腸道菌群移植治療慢性肝病的臨床應用專家共識》,旨在為腸道菌群移植在慢能涵蓋或解決慢性肝病診治中的所有相關問題，對于慢性肝病的治療，應施腸道菌群移植前，應充分告知患者可能存在的本共識經由中華醫(yī)學會肝病學分會組織、遴標人群(慢性肝病患者)、目標使用者(臨床醫(yī)生)、核心目標(規(guī)范腸道菌群移植在慢性肝病中的應用)以及需要解決的關鍵臨床問題(共識中的11個問題)。收集腸道菌群移植治療慢性肝病方面的相關文獻，主要transplantation”“chronicliverdisease”“chronichepatitis”“alcoholicliverdisease”“metabolicdysfunction-associatedsteatoticliverdisease”“autoimmuneliverdisease”“l(fā)ivercirrhosis”“hepaticencephalopathy”“hepatocellularcarcinoma”等；中文硬化”“肝性腦病”“肝癌”等。檢索時間為建庫起至2025年4月，將薈萃分析、隨機對照研究、非對照研究、觀察研程遵循國內外權威學術組織制定指南共識的基本法和名義群體法等得出推薦意見及等級。以證據等級與推薦分級的評價、制定與評估系統(gradingofrecommendationsassessment,development,andevaluationsystem,GRADE)[1]為基礎，采用德爾菲法和名義群體法得出推薦意見及其等級(表1),推薦意見的證據質量分為高(A)、中(B)、低或非常低(C)等級，推薦等級分為強 (1)和弱(2)。高(A)進一步研究不可能改變對該療效評估結果的可信度中(B)進一步研究有可能影響該療效評估結果的可信度，且可能改低或非常低(C)強(1)弱(2)明確顯示干預措施利大于弊或者弊大于利利弊不確定或無論質量高低的證據均顯示利弊相當問題1:腸道菌群移植治療慢性肝病的適應證推薦意見：腸道菌群移植適用于除外藥物性肝損傷的各種原因慢性肝病，AILD、LC、HE和肝癌(增加抗腫瘤治療敏感性)。(B1)物群的多樣性降低、特定有益菌的減少以及致癥加重和纖維化進程加快[2];腸道菌群移植不僅能夠直接糾正腸道菌進而改善肝功能[3-4]。PolarisObservatoryCollaborators公布的數據，2024年全球約有2.499億HBV感染者，其中超過1.655億人居住在亞太地區(qū)，占比為66%,這些感染可導致慢性肝炎、LC和肝癌的發(fā)生[5]。研究表明， (肝酶、膽紅素)顯著改善，且肝纖維化程度有所降低[8]。肝纖維化和LC等[9]。重度酒精性肝炎(severeSAH)患者的生存率非常低，28d病死率為13%～30%;治療酒精性SAH患者的28d病死率，但效果不佳[10]。腸道菌群失衡和腸黏膜和延長患者生存期[12]。MAFLD既往又被稱為非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattydisease,NAFLD),是全球常見的慢性肝病之一。腸道菌群失衡被認為是MAFLD的致病機制之一，腸道微生物及肝臟的脂質代謝和炎癥反應[13]。臨床和基礎研究證實，腸道菌群移植生物群平衡，緩解肝臟脂肪沉積及炎癥狀態(tài)[14]。AILD是一類由免疫系統異常引起的肝臟炎癥性疾病，主要包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary變化可能通過腸-肝軸影響肝臟的免疫反應，導致AILD的加重[15]。研究表明，腸道菌群移植可以有效改善實驗性臟炎癥[16]。在臨床研究中，腸道菌群移植被應用于多種自身免疫性疾均得以改善[17]。LC是由于肝細胞的持續(xù)損傷和再生，導致肝組織纖維化和結節(jié)形成的慢性肝病。LC患者的腸道微生物群中存在特征性改變，如大腸桿菌和克雷伯菌的比例上升，而乳酸菌和雙歧桿菌的比例下降[8]。這種菌群改變與肝臟的炎癥反應、肝功能衰竭以及HE等并發(fā)癥的發(fā)生LC患者中顯示出良好的安全性，且與較低的HE復發(fā)率相關[18]。及高氨血癥和炎癥反應。腸道菌群可以通過影響的水平升高，從而加劇HE的癥狀[19]。腸道菌群移植通過恢復腸道微生物群的平衡，降低腸道對氨的吸收、減少平，減少HE的發(fā)生[20]。研究表明，腸道菌群移植不僅可以改善HE患者的認知功能，還能減輕與HE相關的臨床癥狀[21],通過增強腸道屏障功能、減少內源性毒素的轉運，進而改肝癌的發(fā)生與腸道菌群之間存在著復雜的相機體免疫、代謝以及炎癥狀態(tài)，并且與CHB、MAFLD等慢性肝病的進展密切相關，而這些又是肝癌的重要危險因素[24]。腸道致病菌如肺炎克雷伯菌可通過腸-肝軸促進肝癌發(fā)生[25]。也有研究表明，腸道菌群移植能夠調節(jié)宿主的免疫反應，增強抗腫瘤產生積極影響[26]。對于藥物性肝損傷、遺傳性肝病等其他原因引起腸道菌群在這些類型慢性肝病中的作用，以及實遂不作為優(yōu)先推薦。此外，肝衰竭作為慢性肝病的問題2:腸道菌群移植治療慢性肝病的禁忌證和禁忌人群推薦說明：腸道菌群移植作為一種新興的治療疾病的治療，尤其是復發(fā)性艱難梭菌感染及抗生道菌群移植并非適用于所有患者，綜合相關國內外專家共識[27-29],列舉如下腸道菌群移植臨床應用禁忌證和禁忌人群：(1)生命體征(體溫、心率、血壓、呼吸)不穩(wěn)定，合并不明原因感染者或者不明原因發(fā)熱者應積極明確感染源，作為相對禁忌。(2)各種原因導致伴有膿毒癥、消化道活動性大出血、穿孔等腸道屏障嚴重受損的患者。(3)當前診斷為暴發(fā)性結腸炎或中毒性巨結腸者(除外因因存在嚴重腹瀉(存在艱難梭菌感染則為相對禁忌)、顯著纖維性腸腔狹窄、嚴重消化道出血、高流量腸瘺等原因無法耐受50%熱卡需求的腸內營養(yǎng)者。(5)先天或獲得性免疫缺陷病患者、近期接受高風險免疫抑制胞數量低于正常標準(成人<1.5×10?個/L,兒童<1.0×10?個/L);CD4+T細胞計數<2.0×10?個/L。(6)妊娠期女性。問題3:腸道菌群移植治療慢性肝病的有效性和安全性益。(B1)Ren等[30]在18例乙型肝炎e抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg)陽性的CHB患者中開展研究，這些患者在持續(xù)接受超過3年的基礎抗病毒治療后仍然保持HBeAg陽性，其中有5例患者接受了腸道菌群移移植治療后逐步下降；2例患者在1次腸道菌群移植治療后實現了HBeAg清除，1例患者在2次腸道菌群移植治療后實現了HBeAg清除。Chauhan等[31]也進行了類似的研究，他們的研究結果腸道菌群移植組中16.7%的患者實現了HBeAg清除，而在抗病毒治療對ALD,Philips等[32]報道1例類固醇無應答的SAH患者接受了Philips等[33]的另一項研究比較了不同方案(營養(yǎng)治療、類固醇、己酮可可堿、腸道菌群移植)治療SAH患者的結局，最終表明腸道菌群移植較其他方法對SAH的治療生存率獲益更多。接受腸道菌群移治療的患者[34]。移植組和非腸道菌群移植組，非腸道菌群移菌群移植組患者在3d內進行3次腸道菌群移植，受試者均保持健康飲食、規(guī)律運動40min以上。治療1個月后，腸道菌群移植可通過改善腸道菌群紊亂進而降低肝臟脂肪衰減度，其效果較益生菌治療更為顯著。也有研究發(fā)現，腸道菌群移植能夠改善NAFLD患者小腸通透性增加的對于AILD,Allegretti等[37]對合并有炎癥性腸病的PSC患者進行了研究，接受腸道菌群移植治療的30%患者血清堿性磷酸酶水平下降超過50%。此外，Philips等[38]報道了1例因復發(fā)性細菌性膽管炎接受腸道菌群移植的PSC患者，在腸道菌群移植治療后，患者的物化學指標、膽汁酸和菌群失衡顯著改善。也有隨機對照臨床試驗結果顯示嗜酸乳桿菌可通過抑制膽汁酸合成、促進損傷[39],表明腸道菌群移植在PSC治療中有應用潛力。對于LC,Pringle等[40]進行了一項5年的前瞻性研究，結果顯示有助于治愈復發(fā)性艱難梭菌感染。Cheng等[41]的一項多中心研究，回顧了接受腸道菌群移植治療復發(fā)性艱難梭菌感染的63例LC患者，發(fā)現經腸道菌群移植治療的LC患者出現嚴重不對于HE,腸道菌群移植首次應用于乙醇+丙型肝炎LC導致HE的患者，第一次治療后，患者在反應時間、血氨和生活移植后7周內恢復到基線水平[42]。Bajaj等[43]發(fā)現經過腸道菌可以降低血清中白細胞介素-6、脂多糖結合蛋白水平[44]。另一項研究以反復發(fā)作HE的LC患者為對象，發(fā)現腸道菌群移植能改善患者認知能力，降低復發(fā)率及再入院率[45]。肝癌與終末期肝病相關，包括病毒性肝炎、ALD和MAFLD等，目前，腸道菌群移植治療肝癌的使用僅作為部分肝癌前驅疾病的治療進行研究。定的菌群可以作為預測免疫檢查點抑制劑療效的標志物[46]。在臨床研的有效性[47]。熱等，通常表現為輕微癥狀，且大多數患者能夠自行恢復。根據2019年美國食品藥品監(jiān)督管理局的報告，曾發(fā)生2例因供體未經過嚴格篩查而導致傳播超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌的嚴重不良事件，其中1例患者死亡[48]。此外，在全球新型冠狀病毒感染的背景下，還應注意對供體進行新型冠狀病毒的篩查[49]。對慢性肝病患者尤其重視腸道菌群移植問題4:如何選擇合適的腸道菌群供體情況下應優(yōu)先使用非親屬標準供體[50-52],主要從健康信息、生理條件、心理狀態(tài)、實驗室檢查、影像學檢查等方面進行篩查[28,53]。基本情況：(1)既往史：近2周未出現胃腸道不適，近3個月內未使疫疾病、代謝性疾病、心腦血管疾病、神經瘤病史。(2)個人史：作息規(guī)律，飲食健康，無不良性交，無吸煙、飲酒、吸毒等嗜好，無藥物成癮，近6個月未接受紋身或出現嚴重皮膚破損，近6個月無熱帶地區(qū)、疫區(qū)旅居史。(3)家族史：無胃腸道病變家族史，無惡性腫瘤家族史，無傳染病家族史。(4)其他：非妊娠期，非經期。心理評估主要依賴訪談與量表完成：(1)心理科醫(yī)師或心理咨詢師訪談認定心理狀態(tài)良好。(2)心理健康自評量表、抑郁自評量表、焦學檢測：血常規(guī)、生物化學、肝功能、腎功能、電解質等指標及C反應線蟲、阿米巴等病原檢測陰性。(2)糞便檢測：糞便常規(guī)檢查正常，隱血實驗陰性，艱難梭菌、彎曲菌、沙門菌、志賀菌、致病性弧菌、產藥菌(革蘭陰性桿菌包括超廣譜β-內酰胺酶的腸桿菌科、耐碳青霉烯腸耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)檢測陰性。此外，建議根據各自單位檢測能力，完善16S或宏基因組等高通量測序檢測。(3)其他：尿常規(guī)、胸片、心電圖、腹部B超、幽門螺桿菌呼氣試驗、胃腸鏡檢查(14歲以下兒童可以不做)未見明顯異常。問題5:供體的管理(日常管理和飲食管理)推薦意見：腸道菌群移植供體應進行適當管理以維持其穩(wěn)定推薦說明：腸道菌群移植供體應該進行適當的管理，以便維持供體的穩(wěn)定組成等有一定影響，應當按需給予飲食建議。日常管理：(1)每6個月至1年復查以上條目，仍然符合上述要求(其中腸鏡檢查放寬至3年復查)。(2)每次捐贈的糞便均留樣以備行16S測序或宏基因組測序(根據各自單位檢測能力),保證菌群組成及其多樣性穩(wěn)定。(3)每次捐獻糞便應留樣以備行代謝組學檢測(根據各自單位檢測能力)。(4)供體應保證長期(≥6個月)捐贈糞便，建議每周1～2次捐贈，每次不少于體健康狀況。向供體強調有任何身體不適都需狀態(tài)的供體，需根據對應情況和篩選標準，安飲食建議：(1)飲食原則：避免葷腥食品，以素食為主，特別是富含可溶性膳食纖維的素食。(2)保持健康新鮮的飲食狀態(tài)，避免不潔變質避免高蛋白飲食，少吃海鮮等易過敏食品。(4)避免高脂飲食，少吃肥肉、動物內臟以及富含脂肪的堅果類食品。(5)避免過量食用刺激性食物及調味品，如辣椒、咖喱、生姜、蔥、蒜、花椒、胡椒等。(6)避免含鐵或含色素較深的食品，如動物血、豬肝、麻、西紅柿、巧克力、可可、櫻桃、桑葚以及添加人工色素的餅干、糖、飲料等食品。(7)避免不易消化的食物，如過老含筋的肉類、未加工的豆制品、油炸食品、糯米及其制品。(8)鼓勵食物多樣化，清淡少鹽飲食，多吃含膳食纖維的谷類、豆類以及水果蔬菜，如燕麥、大麥、豌豆、蠶豆、檸檬、柑橘、蘋果、菠蘿、香蕉、卷心菜、苜蓿等。(9)問題6:如何選擇合適的移植途徑推薦意見：腸道菌群移植途徑分為上消化道(口服糞菌膠囊)、中消化道 (胃鏡、鼻十二指腸/空腸管)和下消化道(結腸鏡、結腸途徑經內鏡腸道置管、灌腸)。選擇最佳移植形式需綜合評估并告知患者相關風險，操括胃鏡、鼻十二指腸/空腸管；下消化道途徑主要包括結腸鏡、結腸途徑經內鏡腸道置管、乙狀結腸/直腸鏡和經肛規(guī)范經由腸道菌群移植團隊進行綜合評估選合患者自身情況及疾病種類行準備，上、中應用質子泵抑制劑、促胃腸動力藥物，下消化腸道菌群移植主要途徑的相對適應范圍：(1)口服糞菌制劑：吞咽功能正常，不宜/拒絕住院治療患者。(2)胃鏡/結腸鏡：單次移植為主。(3)灌腸：需多次重復移植，病變局限于直腸/乙狀結腸。此外，對于LC失問題7:移植前的準備推薦意見：盡量避免使用抗生素?？股氐氖雇扑]說明：抗生素的使用與腸道菌群移植的成功率之間存在復雜的關系。研究發(fā)現，抗生素的預處理并未顯著提高移植定的細菌群落的建立產生負面影響[54]?？股仡A處理的患者在腸道菌群移植后，雖然某些特定的細菌如雙歧桿菌的體的微生物群與供體的相似性并未顯著增加[55]。此外，抗生素的使用可能會導致移植后微生物群的恢復不完全，影響患者的臨床結果[56]。在臨床試驗中，腸道菌群移植在治療復發(fā)性艱難的效果，但在抗生素使用后，腸道菌群移植的療效是在微生物群多樣性恢復方面[57]。此外，在進行腸道菌群移植之前，評估消化群移植的實施途徑及糞菌的體積、形式具有重群移植之前，應實施腸道準備，以利于疏通腸素，從而增強糞菌與腸黏膜的接觸效果，利于定植[58-59]。問題8:移植劑量、頻次和形式如何確定推薦說明：一項針對復發(fā)性艱難梭菌感染的研究發(fā)現，腸道量與臨床療效呈正相關，較高劑量的腸道菌群微生物群的平衡，從而降低復發(fā)率。但在不同群移植可以有效提高治愈率[60]。多項腸道菌群移植治療復發(fā)性艱難梭菌感染的臨床研究顯示，內鏡下移植途徑較灌腸、口服膠囊成功率更高，使用新鮮糞便樣本的效果優(yōu)于冷凍樣本[61],較高劑量(糞便總質量>275g)的腸道菌群移植有助于臨床癥狀的緩解[62]。目前，暫無針對慢性肝病患者接受腸道菌群移植的最佳劑量研究，僅有針對HE的研 (StudyProtocol)報道[63],所以應根據患者初次腸道菌群移植治療應答情況和后續(xù)隨訪情況，綜合判斷多次腸道問題9:腸道菌群移植的隨訪原則推薦意見：采取短期(24h內觀察耐受情況)結合長期(4周后評估癥狀及相關檢測結果)隨訪，以全面評估療效，并在必要時更換供體或重復治療，隨訪應至少8周。(B1)推薦說明：研究認為腸道菌群移植的第1次治療后，其臨床效果的中位維持時間為125d,而第2次治療后，其療效中位維持時間為176.5d [64]。因此，建議實施腸道菌群移植后通過短期結合長期的隨訪方法，h耐受情況，如有不良反應則立刻處理并及時上報。長期隨訪：第1個療程治療結束后4周內應對患者癥狀學進行評估，必要時可完善腸道菌群檢測；腸道菌群移植治療疾病的隨訪及療效判斷的治療指南。如第1個療程結束3周后病情無改善，可嘗試更換供體，重新給予1個療程腸道菌群移植；若有效可繼續(xù)治療，若仍無效則應視為腸道菌群移植無應答，此時不應繼續(xù)給予腸道菌群移植，以免耽誤病情。治療。隨訪