第十三章發(fā)育的遺傳控制“生與死：主要奧秘是什么——德國(guó)MullerWA所著的《發(fā)育生物學(xué)》生與死的奧秘1.生命永駐的基礎(chǔ)是細(xì)胞永久的分裂能力（1）衰老和凋謝并非是生命固有的特性，而僅是多細(xì)胞進(jìn)化過程中與發(fā)育密不可分的世界。換句話說，只有多細(xì)胞生物才會(huì)因衰老而死亡。(2)象細(xì)菌和原生動(dòng)物這些生物，從某種意義上是長(zhǎng)生不老的。因?yàn)楹蟠漠a(chǎn)生是通過親代個(gè)體的分裂和倍增實(shí)現(xiàn)的。細(xì)菌和原生動(dòng)物生命的終結(jié)并非由于衰老，而是由于被吞噬或被寄生物所摧毀，或者是因?yàn)榄h(huán)境因素的影響。生與死的奧秘在原生動(dòng)物，個(gè)體生命的終結(jié)不存在通常的衰老過程（程序性死亡），因?yàn)槊總€(gè)細(xì)胞同時(shí)也是確保種族延續(xù)的生殖細(xì)胞。多細(xì)胞生物則不然，生殖細(xì)胞與體細(xì)胞出現(xiàn)了分離。體細(xì)胞專注于一些功能，因此不必完成生命的一切功能。因此在后生生物（除原生生物外的所有動(dòng)物和植物）中，死亡是體細(xì)胞司空見慣的命運(yùn)。當(dāng)然也有例外，如淡水水螅，作為一個(gè)整體，基本上是永生的。水螅中，終末分化的細(xì)胞（任何特定細(xì)胞譜系中的最后狀態(tài)，細(xì)胞變得靜止或只產(chǎn)生同樣類型的后代）事實(shí)上全部凋謝，各個(gè)凋謝的細(xì)胞則由永生性干細(xì)胞產(chǎn)生替代細(xì)胞來取代。長(zhǎng)生不老的淡水水螅水螅永生的奧秘水螅之所以能夠永生，是因?yàn)樵谌魏螘r(shí)候?qū)τ谒ダ霞?xì)胞，都有新的細(xì)胞通過細(xì)胞更新的形式，把衰老細(xì)胞替換下來。雖然終末分化細(xì)胞會(huì)發(fā)生衰老和死亡，但是總會(huì)有新的細(xì)胞來更替，所以水螅的個(gè)體總是活的。這就給我們以啟示，既然水?？梢酝ㄟ^這種方式來實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)久的生存，在我們?nèi)祟悾?dāng)衰老來臨的時(shí)候，能否借助于某種來源的新細(xì)胞，以細(xì)胞更新的形式，把衰老細(xì)胞替換下來，而維持機(jī)體的長(zhǎng)久的生存呢？所不同的是水螅之所以始終有新的細(xì)胞產(chǎn)生，是因?yàn)樗兄郎母杉?xì)胞，這些干細(xì)胞有著永久的分裂能力。這種永生的干細(xì)胞在我們?nèi)祟悇t是沒有的。因此，我們能不能從外部輸入年輕細(xì)胞，來替換衰老的細(xì)胞，以維持機(jī)體的長(zhǎng)久生存呢？生與死的奧秘人類細(xì)胞如果長(zhǎng)期維持培養(yǎng)狀態(tài)，也像原聲動(dòng)物一樣是永生的。但是這種細(xì)胞或者是干細(xì)胞，具有程序性分裂的能力，或者是處于癌細(xì)胞的過程，恢復(fù)了永生性。歸根結(jié)底，只有保持分裂能力的細(xì)胞才會(huì)永生。永久的細(xì)胞分裂是永生性的前提，而喪失細(xì)胞分裂能力即導(dǎo)致死亡。細(xì)胞分裂次數(shù)與人類的壽命科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)人體的成纖維細(xì)胞在體外分裂40-60次左右中止，平均為50次。因此“50次”被視為培養(yǎng)細(xì)胞的“傳代次數(shù)”，也即“海弗利克限度”。根據(jù)細(xì)胞的每次分裂周期約為2.4年推算，人類的壽命極限可能為120歲左右。人類的壽命有多長(zhǎng)？

千百年來，在所有的科學(xué)問題中，有一個(gè)永恒的話題，如黑夜中的明珠一樣熠熠發(fā)光：人到底能夠活多久或者人類的壽命極限是多少？據(jù)說，世界上最長(zhǎng)壽的人是中國(guó)人彭祖。他自堯帝起，歷夏、商兩朝，在商代時(shí)為守藏史，官拜賢大夫，而到了周代時(shí)則擔(dān)任柱下史。相傳彭祖一生娶妻四十九，生子五十四，共活了八百八十歲。然而據(jù)現(xiàn)代科學(xué)考究，古時(shí)彭祖所在的大彭氏國(guó)實(shí)行“小花甲計(jì)歲法”，即以60天一年，因此彭祖的實(shí)際壽命大約為146歲。而根據(jù)西方的記載，目前人類壽命最長(zhǎng)的記錄為法國(guó)人JeanneCalment，當(dāng)她1997年去世時(shí)已經(jīng)是122歲高齡了。由此可見，作為萬物之靈的人類，其壽命在宇宙的時(shí)間長(zhǎng)河中不過如一滴水珠，小得可憐。至于人類為何沒有進(jìn)化出長(zhǎng)壽或者抗衰老的機(jī)制，一種普遍的看法是：在自然選擇過程中，個(gè)體的長(zhǎng)壽遠(yuǎn)不如迅速的產(chǎn)生后代對(duì)物種的整體生存更有利。關(guān)于人類壽命極限的推算方法，目前比較流行的幾種主要理論如下：有關(guān)人類壽命的幾種理論（1）按細(xì)胞在體外分裂次數(shù)推算。美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)遺傳學(xué)研究中心的海弗利克博士在實(shí)驗(yàn)室條件下對(duì)人體細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)人體的成纖維細(xì)胞在體外分裂40-60次左右中止，平均為50次。因此“50次”被視為培養(yǎng)細(xì)胞的“傳代次數(shù)”，也即“海弗利克限度”。根據(jù)細(xì)胞的每次分裂周期約為2.4年推算，人類的壽命極限可能為120歲左右。有關(guān)人類壽命的幾種理論（2）哺乳動(dòng)物的壽命長(zhǎng)短和他們的體重有著一定的比例關(guān)系：身體越大，壽命越長(zhǎng)，反之亦然。其可能的機(jī)理是：為了維持生命，在同樣的體溫條件下形體小的動(dòng)物每千克體重所耗費(fèi)的氧氣要比形體大的動(dòng)物多得多。高速的新陳代謝過程帶來的是相對(duì)多的“自由基”等引起衰老的副產(chǎn)品，所以小個(gè)子動(dòng)物壽命相對(duì)短也就不足為奇了。人類卻是一個(gè)例外。按照體重與壽命關(guān)系可以推算人的壽命應(yīng)該是15～20年，但人類是地球上唯一的智慧生物，會(huì)制造和利用衣服、住宅、空調(diào)、交通工具等東西，因而大大改變了自然界中動(dòng)物的單位能耗規(guī)則。所以用這種方法估計(jì)其他動(dòng)物的壽命可以，但估計(jì)人類的壽命則根本不可行。有關(guān)人類壽命的幾種理論（3）壽命和大腦容量也有著密切的關(guān)系。用進(jìn)化論解釋就是：腦容量大的動(dòng)物更聰明，顯然是一種生存優(yōu)勢(shì)。腦科學(xué)研究也表明，人體的衰老主要是腦細(xì)胞的死亡。據(jù)研究，人的一生中僅啟用腦細(xì)胞總數(shù)的四分之一。因此若能長(zhǎng)期堅(jiān)持勤于用腦，腦神經(jīng)根還會(huì)萌發(fā)出更多的新生腦細(xì)胞，而且這些腦細(xì)胞會(huì)變得更加粗壯、樹突更豐滿，使得腦部血管會(huì)始終處于舒張狀態(tài)，給大腦帶來更多的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。強(qiáng)有力的大腦也能更準(zhǔn)確、更協(xié)調(diào)地指揮全身各系統(tǒng)、各器官的功能活動(dòng)，人體也因而獲得健康長(zhǎng)壽。為了發(fā)育出相應(yīng)復(fù)雜的大腦，哺乳期、生長(zhǎng)發(fā)育期也必然相應(yīng)的被拉長(zhǎng)了。結(jié)合實(shí)際的壽命記錄，人們得出了哺乳動(dòng)物的自然壽命相當(dāng)于生長(zhǎng)期的5～7倍的結(jié)論。人的生長(zhǎng)期長(zhǎng)達(dá)20～25年，因此，人的自然壽命應(yīng)該是100～175歲。

有關(guān)人類壽命的幾種理論（4）生命周期算法。俄羅斯莫斯科海洋生物研究所所長(zhǎng)穆爾斯基和莫斯科大學(xué)數(shù)學(xué)系教授庫(kù)茲明指出，人的生命周期時(shí)間是15.15的倍數(shù)，例如人的第一個(gè)生命周期是誕生時(shí)期，第二個(gè)時(shí)期是正常妊娠天數(shù)266天的15.15倍，即約11年。神奇的是，統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明，大多數(shù)人在11歲時(shí)的體質(zhì)最弱。用11再乘以15.15，為167歲，他們認(rèn)為這個(gè)數(shù)字就是人類的壽命極限。有關(guān)人類壽命的幾種理論（5）按性成熟的時(shí)間推斷。一般哺乳動(dòng)物的壽命是性成熟期的8～10倍，人類的性成熟期為14～15年，壽命因此可達(dá)110～150年。細(xì)胞和機(jī)體衰老的原因1.蛋白質(zhì)也會(huì)衰老：有生物活性的酶及其它蛋白質(zhì)并非處于最低能量的構(gòu)想狀態(tài)，而是處于一種亞穩(wěn)態(tài)，有時(shí)會(huì)發(fā)生變性。變性后的蛋白質(zhì)必須由新合成的蛋白質(zhì)來取代，但終末分化的細(xì)胞很難替換其所有的蛋白質(zhì)。2.遺傳信息穩(wěn)定性的極限：蛋白質(zhì)替換的限制源自DNA的狀態(tài)。如果DNA受到損傷，會(huì)造成遺傳信息不可逆的喪失。一個(gè)細(xì)胞具有多種ＤＮＡ修復(fù)機(jī)制，但損傷的完全校正，僅在整個(gè)基因組復(fù)制時(shí)才有可能。這就是唯有永生的細(xì)胞才一次又一次地分裂的緣故。在哺乳動(dòng)物中，ＤＮＡ修復(fù)的能力與種的平均壽命有一種相關(guān)性。細(xì)胞和機(jī)體衰老的原因3.與衰老有關(guān)的不可逆轉(zhuǎn)的變化及累積性缺陷：抗氧化物酶活性下降，導(dǎo)致所有生理功能和再生能力下降；胸腺的退化及有功能的淋巴細(xì)胞的消失，導(dǎo)致對(duì)傳染病的防御和消除能力降低；在軟骨、真皮和血管中，胞外基質(zhì)的粘蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白分解，導(dǎo)致骨骼失水，皮膚和軟骨皺縮，失去彈性，以及動(dòng)脈粥樣硬化。細(xì)胞和機(jī)體衰老的原因具有呼吸缺陷的心臟細(xì)胞的累積，使得心臟變得衰弱。腎血流和腎小球過濾作用降低：腎的效率逐年以1%的速率下降。我們腦中的神經(jīng)細(xì)胞每天凋謝而無可替代，使得我們腦的機(jī)能和效率降低。僅后兩項(xiàng)就使得人類的最長(zhǎng)壽命限制在100歲左右（少數(shù)生理機(jī)能強(qiáng)健并有良好生活習(xí)慣的人例外），死亡終會(huì)來臨。細(xì)胞和機(jī)體衰老的原因4.衰老基因的存在：雖然在分子、細(xì)胞和個(gè)體水平上我們發(fā)現(xiàn)了許多引起不可逆衰老的原因，但我們依然不懂得為何壽命的最高期限是物種特異的。醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生提高了人類的平均壽命，但具體到個(gè)人來說，壽命幾乎沒有增加。此外，有些生物（如人）老化和衰老發(fā)生緩慢，而另一些生物（如蜉蝣和鮭魚）衰老和死亡來得卻很突然和急促。衰老與老年基因后生動(dòng)物壽命范圍很大，水螅長(zhǎng)生不老，線蟲活3個(gè)星期，智人的存活最高期限達(dá)120年以上。顯然，哺乳動(dòng)物的最高壽命與個(gè)體的大小是相關(guān)的。因?yàn)閭€(gè)頭小的哺乳動(dòng)物，其能耗和代謝周轉(zhuǎn)高，心臟跳動(dòng)快，代謝廢物（如自由基）等產(chǎn)生得比較多和頻繁，因此到達(dá)生命終點(diǎn)比生活方式較緩慢的大動(dòng)物要早。但這只是一個(gè)原因或表面的原因，其中可能還隱藏著其它的原因，如衰老基因或老年基因。生物過早衰老是何原因，目前尚不了解。在人類中有若干種統(tǒng)稱為早衰（progeria）的遺傳性疾病，導(dǎo)致個(gè)體過早衰老和死亡。如有的小孩早在1歲時(shí)就變得明晰衰老，12-18歲即夭折，并表現(xiàn)出皮膚起皺、白發(fā)及老年人的其它表征。幸運(yùn)的是，早衰病在人類中并不常見。衰老基因此前的人類衰老機(jī)制研究中，人們認(rèn)識(shí)到在人體細(xì)胞遭受損害后，人體會(huì)產(chǎn)生一種應(yīng)急蛋白——P53蛋白，從而抑制癌細(xì)胞產(chǎn)生，防止癌癥，但是與此同時(shí)，卻會(huì)促使衰老細(xì)胞的產(chǎn)生，導(dǎo)致機(jī)體衰老。2012年，舊金山加州大學(xué)華裔博士潘登的一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致生物體衰老的重要基因。他通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在生物體內(nèi)調(diào)控P53蛋白的是一種叫做SnoN的蛋白，這種蛋白在正常細(xì)胞的表達(dá)量很少，但是在細(xì)胞受損的情況下，便會(huì)產(chǎn)生，進(jìn)而激活P53蛋白。這一發(fā)現(xiàn)等于獲得了抗衰老藥物篩選的重要標(biāo)志。人們?nèi)绻軌蛲ㄟ^藥物將表達(dá)SnoN蛋白的細(xì)胞清除掉，也就等于清除掉了未來的衰老細(xì)胞，從而阻止或者延緩衰老。長(zhǎng)壽基因科學(xué)家在歐洲人身上發(fā)現(xiàn)攸關(guān)日本人長(zhǎng)壽的一個(gè)基因，研究顯示，世界上擁有該基因的民族，也能活得很長(zhǎng)壽。德國(guó)的這項(xiàng)研究，比較了388位逾百歲德國(guó)老人與731位年紀(jì)較小者的基因組成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)百歲老人組頻繁出現(xiàn)名為FOXO3A的基因變異。該研究檢視3741名逾95歲日本老翁的基因，獲得同樣結(jié)論。因?yàn)槿毡救伺c歐洲人的基因相當(dāng)不同。如今我們可以推定，這個(gè)基因在全球各地都與活得更長(zhǎng)壽有關(guān)。

長(zhǎng)壽基因當(dāng)前，科學(xué)家研究的重點(diǎn)主要集中在兩方面：一是尋找“長(zhǎng)壽基因”。專家們主要談到了兩個(gè)研究方向。一是“4號(hào)染色體”。歐洲科學(xué)家認(rèn)為，“4號(hào)染色體”上有長(zhǎng)壽基因，如果能發(fā)明出刺激長(zhǎng)壽基因的藥物，就能減緩人類衰老的速度。在國(guó)內(nèi)，科學(xué)家們也在做同樣的研究。從2004年開始，他們?cè)趯?duì)廣西巴馬的長(zhǎng)壽老人進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些老人的4號(hào)染色體上可能存在長(zhǎng)壽遺傳基因。長(zhǎng)壽基因二是載脂蛋白E。這種基因分為2、3、4三種亞型，其中2型和3型均能延遲發(fā)病年齡，降低發(fā)病率，促進(jìn)壽命增長(zhǎng)。法國(guó)和意大利等國(guó)的科學(xué)家普遍認(rèn)為，主要是載脂蛋白E2基因在對(duì)人的壽命起延長(zhǎng)作用。在中國(guó)，楊澤教授等科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)壽老人體內(nèi)的載脂蛋白E3比較多，占到了80%—90%的比例，這也是巴馬長(zhǎng)壽老人的遺傳標(biāo)志。

細(xì)胞的程序性死亡許多細(xì)胞在它們降生后數(shù)天或數(shù)星期就死掉，稱為凋亡或程序性死亡。有些短壽的細(xì)胞可從干細(xì)胞處得到替身，然而有些細(xì)胞則是不可替代的，因而它們的死亡則會(huì)對(duì)壽命造成影響。人們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞群體低于臨界密度就會(huì)出現(xiàn)死亡，原因是有存活因子的存在，使得細(xì)胞避免彼此打開它們的自殺程序。而且只有在稠密的培養(yǎng)環(huán)境下，這些存活因子才積累到足以超出臨界濃度的閾值。細(xì)胞的程序性死亡兩種細(xì)胞遺傳編程的自毀機(jī)制：1、線粒體DNA的程序化凋亡：這一機(jī)制已在一種屬于子囊菌類絲狀真菌的柄孢霉中得到證明。在野生的老化品系中，內(nèi)在定時(shí)鐘啟動(dòng)一些殺傷性基因的表達(dá)，從而引起一系列的分子事件來摧毀線粒體DNA，由此終止生物機(jī)體的生命。細(xì)胞的程序性死亡2、細(xì)胞老化的端粒學(xué)說：端粒（Telomeres）是存在于真核細(xì)胞線狀染色體末端的一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，它與端粒結(jié)合蛋白一起構(gòu)成了特殊的“帽子”結(jié)構(gòu)，作用是保持染色體的完整性。在一般體細(xì)胞中，細(xì)胞每次分裂，都由端粒酶負(fù)責(zé)將全部端粒的重復(fù)序列加到子染色體上。隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加，端粒酶數(shù)量下降，端粒變得越來越短，染色體終于丟失的不僅是非編碼的重復(fù)序列，而且還危及編碼的基因。染色體一旦縮短到臨界長(zhǎng)度，細(xì)胞即會(huì)死亡。

端粒端粒酶與癌癥治療在正常的人體細(xì)胞中，端粒程序性的縮短，限制了細(xì)胞的生長(zhǎng)能力，這對(duì)腫瘤的形成是一種抑制機(jī)制。端粒酶的重新表達(dá)在細(xì)胞的永生化及癌變過程中起著重要作用。因此，有人認(rèn)為，端粒酶活性正常表達(dá)的細(xì)胞更易癌變。在測(cè)定端粒酶活性時(shí)發(fā)現(xiàn)，90%以上的正常組織細(xì)胞的端粒酶呈陰性，從而將這個(gè)酶與細(xì)胞的永生化和腫瘤聯(lián)系到一起。由于此種情況，對(duì)端粒酶活化、診斷和抑制具有重要的臨床價(jià)值。端粒酶（Telomerase），由催化蛋白和RNA模板組成的酶，在細(xì)胞中負(fù)責(zé)端粒的延長(zhǎng)，可將端粒DNA加至真核細(xì)胞染色體末端，從而賦予細(xì)胞復(fù)制的永生性。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制，在腫瘤中被重新激活。端粒酶與癌癥治療腫瘤是一種很難對(duì)付的疾病，因?yàn)槲覀兊拿庖呦到y(tǒng)不能對(duì)其進(jìn)行識(shí)別，又加之它是一種永遠(yuǎn)分裂的細(xì)胞。因?yàn)槎肆Ｃ笇?duì)腫瘤細(xì)胞的永生化是必須的，所以端粒酶可作為抗腫瘤藥物的良好靶點(diǎn)。如果有藥物能夠關(guān)閉腫瘤細(xì)胞的端粒酶，端粒的長(zhǎng)度隨著腫瘤細(xì)胞的分裂就會(huì)逐漸縮短，突變就會(huì)出現(xiàn)，細(xì)胞就會(huì)變的不穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)性的藥物治療已經(jīng)在小鼠中進(jìn)行了，一些藥物進(jìn)入了早期的臨床試驗(yàn)階段。死亡的生物學(xué)意義通過自然選擇和進(jìn)化，細(xì)胞的程序性死亡已經(jīng)出現(xiàn)并固定在基因組中，其意義何在？（1）生物需為后代留出空間和資源；

（2）有性生殖作為真核生物生生息息和進(jìn)化的杰出手段，使得突變引入到群體當(dāng)中成為可能，使其群體得以快速滋長(zhǎng)蔓延。尤其是有性生殖促進(jìn)了等位基因突變型的廣泛重組，使得生物體能為自然選擇提供新的用之不竭的突變基因。死亡為新生命讓路，新，不僅意味著新鮮和更新，也意味著新奇。即通過有性生殖，產(chǎn)生具有更新奇特性的后代，以便更好地適應(yīng)環(huán)境。課堂答疑

P44講了雄果蠅灰身黑身和長(zhǎng)翅殘翅這兩對(duì)基因是完全連鎖的，想問一下老師在雄果蠅中為什么會(huì)發(fā)生完全連鎖，它的分子機(jī)制是什么呢？解答：雌果蠅是不完全連鎖，因此在減數(shù)分裂第一時(shí)期會(huì)發(fā)生交叉互換。而雄果蠅和雌家蠶是基因是完全連鎖的，也就是說，它們?cè)跍p數(shù)分裂第一時(shí)期不會(huì)發(fā)生交叉互換，這是由物種本身性質(zhì)決定的，與基因在什么位置無關(guān)。課堂答疑其分子機(jī)制目前來說還沒有定論，有一個(gè)假說是平衡致死，也就是說雄果蠅發(fā)生交換的配子不能存活，具體原因不清楚，也沒有充足的證據(jù)證明，只是一個(gè)假說。建議大家從表觀遺傳學(xué)（甲基化？組蛋白修飾？）、發(fā)育遺傳學(xué)（母源效應(yīng)基因）等方面考慮。內(nèi)容大綱1、真核生物體細(xì)胞全能性；2、細(xì)胞命運(yùn)定向；3、表觀遺傳對(duì)發(fā)育的調(diào)控；4、線蟲是細(xì)胞命運(yùn)定向研究的模式生物；5、胚胎發(fā)育的基因基礎(chǔ)。1.真核生物體細(xì)胞全能性發(fā)育及發(fā)育遺傳學(xué)概論：發(fā)育：是生物體在其生活史開始后復(fù)雜程度提高的有序變化過程。是基因按照特定的時(shí)間、空間程序表達(dá)的結(jié)果，是生物體基因型與內(nèi)外環(huán)境因子相互作用，并逐步轉(zhuǎn)化為表型的過程。發(fā)育遺傳學(xué)（developmentalgenetics）：研究生物體發(fā)育過程中遺傳機(jī)制的遺傳學(xué)分支學(xué)科，即對(duì)調(diào)節(jié)發(fā)育過程的基因表達(dá)及其調(diào)控研究的分支學(xué)科。1.真核生物體細(xì)胞全能性

傳統(tǒng)上將研究動(dòng)物的發(fā)育稱為胚胎學(xué)（embryology）?，F(xiàn)在所說的發(fā)育已包括研究胚胎和以后的發(fā)育過程。1939年Waddington確定了引起果蠅翅形態(tài)異常的幾個(gè)基因，并分析了這些基因如何影響將發(fā)育成翅的原基。在這些工作基礎(chǔ)上，后來逐步發(fā)展形成一門新的學(xué)科——發(fā)育遺傳學(xué)。發(fā)育是通過細(xì)胞分化實(shí)現(xiàn)的。分化是產(chǎn)生基因型相同但形態(tài)和功能趨異的各種類型細(xì)胞的一個(gè)變化過程。分化產(chǎn)生了細(xì)胞的多樣性，構(gòu)成了形態(tài)建成和生長(zhǎng)的基礎(chǔ)，并保證生命的世代延續(xù)。1.真核生物體細(xì)胞全能性

細(xì)胞全能性：指細(xì)胞在經(jīng)過分裂分化形成各種組織后仍具有發(fā)育成一個(gè)完整個(gè)體的潛能性。細(xì)胞分化：指一個(gè)生物的細(xì)胞之間在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理機(jī)能和生化特性上發(fā)生穩(wěn)定差異的過程。發(fā)育的基本原則：自我構(gòu)建和自我組織。發(fā)育的本質(zhì)：細(xì)胞代代相傳，按照相同的時(shí)間和空間順序構(gòu)建世代相同的結(jié)構(gòu)和模式。1.真核生物體細(xì)胞全能性植物細(xì)胞的全能性：植物細(xì)胞的全能性比較普遍，植物細(xì)胞無論分化與否都具有發(fā)育成完整個(gè)體所需的遺傳信息，但其表達(dá)則取決于環(huán)境條件。大量轉(zhuǎn)基因植物的獲得就是植物細(xì)胞全能性的體現(xiàn)。動(dòng)物細(xì)胞的全能性：全能性在動(dòng)物中不像在植物中那樣普遍和明顯。能進(jìn)行再生的動(dòng)物組織和器官在數(shù)目和種類上都是有限的。動(dòng)物細(xì)胞全能性為何不如植物細(xì)胞普遍？

一般來說，細(xì)胞全能性高低與細(xì)胞分化程度有關(guān)，分化程度越高，細(xì)胞全能性越低。動(dòng)物細(xì)胞比植物細(xì)胞高等，因此分化程度也高。動(dòng)物細(xì)胞經(jīng)過多次分化后，細(xì)胞質(zhì)的成分已經(jīng)發(fā)生改變，原本能激發(fā)細(xì)胞全能性的物質(zhì)已經(jīng)消失。不過細(xì)胞核中能保存有生物體完整的遺傳信息，所以只能說動(dòng)物細(xì)胞核有全能性?？寺⊙蚨嗬虻恼Q生以及其正常的生育能力，證明了動(dòng)物細(xì)胞的全能性。另外，多莉誕生過程中，是將一只成年羊的乳腺細(xì)胞的細(xì)胞核移植到另一只母羊的去核卵細(xì)胞中。說明了細(xì)胞核的這種全能性需要在卵母細(xì)胞質(zhì)的調(diào)節(jié)和控制下發(fā)育到成體。

克隆羊多莉的誕生過程克隆羊多莉的產(chǎn)生過程多莉出世歷經(jīng)曲折。在培育多莉羊的過程中，科學(xué)家采用體細(xì)胞克隆技術(shù)，主要分４個(gè)步驟進(jìn)行：步驟一：從一只６歲芬蘭多塞特白面母綿羊（姑且稱為Ａ）的乳腺中取出乳腺細(xì)胞，將其放入低濃度的營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)液中，細(xì)胞逐漸停止分裂，此細(xì)胞稱之為“供體細(xì)胞”；步驟二：從一頭蘇格蘭黑面母綿羊（Ｂ）的卵巢中取出未受精的卵細(xì)胞，并立即將細(xì)胞核除去，留下一個(gè)無核的卵細(xì)胞，此細(xì)胞稱之為“受體細(xì)胞”；步驟三：利用電脈沖方法，使供體細(xì)胞和受體細(xì)胞融合，最后形成“融合細(xì)胞”。電脈沖可以產(chǎn)生類似于自然受精過程中的一系列反應(yīng)，使融合細(xì)胞也能像受精卵一樣進(jìn)行細(xì)胞分裂、分化，從而形成“胚胎細(xì)胞”；步驟四：將胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)移到另一只蘇格蘭黑面母綿羊（Ｃ）的子宮內(nèi)，胚胎細(xì)胞進(jìn)一步分化和發(fā)育，最后形成小綿羊--多莉。多莉１９９６年７月５日出生，２００３年２月１４日，因患嚴(yán)重肺病而接受“安樂死”?？寺〖夹g(shù)存在的問題自從多莉誕生后，現(xiàn)已克隆出山羊、牛、豬、馬、狗、猴、鹿、兔、小鼠等動(dòng)物。動(dòng)物克隆技術(shù)雖然取得了一定的進(jìn)展，但該技術(shù)目前還很不完善，存活率低是當(dāng)今核移植技術(shù)的最大缺陷。最近發(fā)現(xiàn)，克隆羊的端粒較同年羊短?？赡軙?huì)減少壽命?；蚪M印記現(xiàn)象在哺乳動(dòng)物的發(fā)育中普遍存在，基因組印記與動(dòng)物克隆技術(shù)的成功及不足有何關(guān)系值得深入研究。核移植過程中產(chǎn)生的個(gè)體突變頻率高。2細(xì)胞命運(yùn)定向細(xì)胞命運(yùn)定向：在細(xì)胞分化前，細(xì)胞接收了某種信號(hào)，決定了其以后的發(fā)育命運(yùn)，即在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能等分化特征尚未顯現(xiàn)之前，便已經(jīng)決定了其不同的分化前途，這種細(xì)胞命運(yùn)被穩(wěn)定的確定的過程稱為“細(xì)胞命運(yùn)定向”。這種定向就限制了這些細(xì)胞及其有絲分裂后代的全能性潛力，使其只發(fā)育成它原有潛力的一部分。2細(xì)胞命運(yùn)定向細(xì)胞定向的兩個(gè)階段：特化（specification）和決定（determination）。特化：是指細(xì)胞或組織在一個(gè)中性環(huán)境中，按原先被指定的命運(yùn)自主地進(jìn)行分化。決定：是指細(xì)胞或組織即使處在胚胎的另一區(qū)域中，仍不受周圍其他細(xì)胞或組織的影響，按原先指定的命運(yùn)自主地進(jìn)行分化。2細(xì)胞命運(yùn)定向干細(xì)胞（stemcell）：是指一類具有自我更新、高度增殖和多分化潛能的細(xì)胞，具有無限分裂的能力。根據(jù)發(fā)育階段，它可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞兩類。根據(jù)發(fā)育潛能，它可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。干細(xì)胞在動(dòng)物體內(nèi)的存在意義：分化后的細(xì)胞，往往由于高度分化而完全喪失了再分化的能力，這樣的細(xì)胞最終將衰老和死亡。然而，動(dòng)物在發(fā)育的過程中，體內(nèi)卻始終保留了一部分未分化的細(xì)胞，這就是干細(xì)胞，干細(xì)胞的衰老是機(jī)體衰老或人類衰老的重要因素，因而，人體干細(xì)胞移植（或注射）對(duì)阻止人類衰老意義重大。干細(xì)胞又叫做起源細(xì)胞、萬用細(xì)胞，是一類具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞。可以這樣說，動(dòng)物體就是通過干細(xì)胞的分裂來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的更新，從而保證動(dòng)物體持續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育的。

干細(xì)胞的研究現(xiàn)狀當(dāng)前，干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)的研究已成為自然科學(xué)中最為引人注目的領(lǐng)域。中國(guó)在干細(xì)胞低溫超低溫氣相、液相保存技術(shù)、定向溫度保存技術(shù)及超低溫干細(xì)胞保存抗損傷技術(shù)等處于世界領(lǐng)先水平。采用干細(xì)胞治療有著多種優(yōu)勢(shì)：低毒性（或無毒性），即使不完全了解疾病發(fā)病的確切機(jī)理治療也可達(dá)到較好的治療效果，自身干細(xì)胞移植可避免產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，對(duì)傳統(tǒng)治療方法療效較差的疾病多有驚人的效果。干細(xì)胞理論的日臻完善和技術(shù)的迅猛發(fā)展必將在疾病治療和生物醫(yī)藥等領(lǐng)域產(chǎn)生劃時(shí)代的成果，是對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)療手段和醫(yī)療觀念的一場(chǎng)重大革命?？刂萍?xì)胞命運(yùn)定向的機(jī)制調(diào)整式發(fā)育（regulativedevelopment）：有些生物在胚胎發(fā)育早期，細(xì)胞的功能類似，特化的過程是動(dòng)態(tài)的，細(xì)胞程序化的時(shí)間很長(zhǎng)，相應(yīng)地，這些物種的發(fā)育調(diào)整能力也持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間，這種發(fā)育方式稱為調(diào)整式發(fā)育。在調(diào)整式發(fā)育中，決定主要依賴于細(xì)胞間的相互作用，胚胎細(xì)胞的位置可以發(fā)生移動(dòng)和重排。如果將胚胎的一部分移除，則其余的類似細(xì)胞會(huì)填補(bǔ)空缺。鑲嵌式發(fā)育（mosaicdevelopment）：有些生物的細(xì)胞命運(yùn)決定發(fā)生得很早，因此，損失胚胎的調(diào)節(jié)能力很低，奠基者細(xì)胞的移除不能被替代或由其他細(xì)胞重編排而補(bǔ)償，胚胎某些部分的每個(gè)細(xì)胞的命運(yùn)已定向，這稱為鑲嵌式發(fā)育。實(shí)驗(yàn)表明這些動(dòng)物卵子中的發(fā)育決定因子是鑲嵌分布的。在鑲嵌式發(fā)育中，如果將胚胎的一部分失去，則這部分的結(jié)構(gòu)最終空缺?？刂萍?xì)胞命運(yùn)定向的機(jī)制共三種途徑：(1)自主特化（autonomousspecification）：大部分無脊椎動(dòng)物具有這種特性，合子卵裂產(chǎn)生的子細(xì)胞獲得了合子細(xì)胞質(zhì)的不同部分，從而使不同的子細(xì)胞有不同的發(fā)育命運(yùn)，而與其四周的細(xì)胞無關(guān)。如在胚胎發(fā)育早期去除自主特化的某個(gè)卵裂球，則胚胎就會(huì)喪失這種類型的細(xì)胞，產(chǎn)生鑲嵌式發(fā)育。控制細(xì)胞命運(yùn)定向的機(jī)制（2）條件特化（conditionalspecification）：細(xì)胞原先具有多種方向分化的能力，在與周圍細(xì)胞相互作用后限定了其分化途徑，這種胚胎通過與周圍細(xì)胞的相互作用來決定分化命運(yùn)的方式叫條件特化。這種特化途徑取決于細(xì)胞在胚胎中所處的位置。如從早期胚胎中去除條件特化的細(xì)胞，其他細(xì)胞將會(huì)發(fā)揮被去除細(xì)胞的作用，即呈現(xiàn)調(diào)整發(fā)育模式?？刂萍?xì)胞命運(yùn)定向的機(jī)制（3）合胞特化（syncytialspecification)：在合胞體胚層生成細(xì)胞膜分隔細(xì)胞核之前的分化，主要由母體的細(xì)胞質(zhì)相互作用所決定，即細(xì)胞的命運(yùn)是在形成細(xì)胞之前就已經(jīng)被定向了，而在形成細(xì)胞后則主要為條件特化。這類生物的細(xì)胞命運(yùn)定向方式就叫合胞特化。3.表觀遺傳對(duì)發(fā)育的調(diào)控表觀遺傳信息主要包括DNA甲基化和染色體修飾等，它對(duì)于建立和維持那些決定細(xì)胞命運(yùn)的基因表達(dá)程序的確定性和穩(wěn)定性具有重要意義。發(fā)育決定和表觀遺傳基因調(diào)控是相互依賴的，在發(fā)育過程中，細(xì)胞間的信號(hào)傳遞會(huì)激化一些特殊的基因表達(dá)程序，而這種基因表達(dá)程序可為表觀遺傳信息所控制。此外，發(fā)育過程中還會(huì)建立起新的表觀遺傳事件。DNA甲基化與發(fā)育DNA甲基化對(duì)正常的胚胎發(fā)育和選擇等位基因的表達(dá)至關(guān)重要，是卵母細(xì)胞向胚胎轉(zhuǎn)化過程中的一個(gè)關(guān)鍵事件。飲食和環(huán)境是在胚胎發(fā)育編程中影響表觀遺傳修飾的重要因素。飲食中的甲基供體參與了機(jī)體某些化合物的甲基化，通過影響DNA甲基化而改變基因表達(dá)。環(huán)境因素則通過參與甲基化合物的生成與調(diào)節(jié)以及甲基轉(zhuǎn)移酶等的構(gòu)成而造成表觀遺傳信息的改變。組蛋白修飾與發(fā)育組蛋白修飾作為另一層次的表觀遺傳修飾，主要通過影響組蛋白與DNA的親和性而改變?nèi)旧|(zhì)的狀態(tài)從而調(diào)控基因的表達(dá)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去甲基化酶可移除Hox啟動(dòng)子區(qū)的組蛋白賴氨酸甲基化抑制標(biāo)記，這是Hox在全能胚胎干細(xì)胞中沉默而在胚胎形成時(shí)卻快速活化的原因之一。4.線蟲是細(xì)胞命運(yùn)定向研究的模式生物發(fā)育生物學(xué)的模式生物：海膽：研究受精和早期胚胎發(fā)生的模式。水螅：細(xì)胞分化圖式化和調(diào)控。線蟲：細(xì)胞命運(yùn)定向。果蠅：仍然是遺傳學(xué)和分子發(fā)育生物學(xué)的國(guó)王。爪蟾：提供脊索動(dòng)物發(fā)育研究最好的卵子和典型

的胚胎。斑馬魚：胚胎學(xué)研究。線蟲是細(xì)胞命運(yùn)定向研究的模式生物線蟲作為發(fā)育生物學(xué)細(xì)胞命運(yùn)定向研究模式生物的優(yōu)點(diǎn)：（1）培養(yǎng)簡(jiǎn)單；（2）一個(gè)世代僅3天；（3）胚胎發(fā)育中細(xì)胞分裂和細(xì)胞系的形成具有高度的程序性，使得對(duì)其發(fā)育進(jìn)行遺傳學(xué)分析非常方便。（4）線蟲的基因組很小，僅有9.7X107bp。線蟲是細(xì)胞命運(yùn)定向研究的模式生物(5)線蟲細(xì)胞分裂的方式是十分恒定的，每個(gè)細(xì)胞分裂的時(shí)間、位置和方向都是相同的，在每個(gè)個(gè)體中各個(gè)細(xì)胞具有相同的命運(yùn)。因此在線蟲中細(xì)胞譜系是決定細(xì)胞命運(yùn)的主要因素。線蟲的這種恒定的細(xì)胞譜系發(fā)育模式為發(fā)育研究提供了極好的材料。5.胚胎發(fā)育的基因基礎(chǔ)在果蠅研究中發(fā)現(xiàn)，有3組基因控制其發(fā)育，即母源效應(yīng)基因、分節(jié)基因和同源異型基因。母源效應(yīng)基因（maternaleffectgene）：指在卵形成時(shí)由母體表達(dá)的基因，這類基因的突變對(duì)母體本身沒有影響，但會(huì)影響合子的發(fā)育和后代的表型。如母體影響中螺殼旋轉(zhuǎn)方向的基因、果蠅胚胎發(fā)育中的背部化基因等。近年來的研究證實(shí)，母源效應(yīng)基因在哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育中同樣起著關(guān)鍵的作用。從卵母細(xì)胞向胚胎的轉(zhuǎn)化必須依靠卵子發(fā)生過程中所積累起來的母源效應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物及其蛋白質(zhì)，隨著發(fā)育的推進(jìn)，胚胎自身合子基因組開始轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，并對(duì)胚胎的發(fā)育發(fā)揮作用。一、短暫的母性影響

1.