中國NMPA與美歐GMP

基本條款對比實施GMP目的一致性

確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出合格的藥品適用于預定用途符合注冊批準要求和質量標準最大限度減少藥品生產過程中的風險污染交叉污染混淆和差錯中

美

歐

GMP

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法規(guī)定義和來源以及條款對比美國GMP~世界第一部GMP藥品行業(yè)，無論是研發(fā)還是質量控制，美國絕對為全球的權威，GMP體系自然為其部分分支，早在1963年，美國便誕生了世界第一部藥品GMP。美國聯(lián)邦政府法規(guī)共9卷，食品和藥物歸在第21大類，其中200-299中包括藥品CGMPs（CurrentGMP），其基礎法規(guī)(母法)則是聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法修正案。FDA各大區(qū)監(jiān)督管理辦公室負責對轄區(qū)藥品生產企業(yè)的GMP檢查，同時負責GLP、GCP等的檢查。FDA實行“檢查一體制”，藥品注冊的六個職能中心不負責所涉及的藥品GMP現(xiàn)場檢查。新藥申請中的問題由注冊部門的專家提出，與監(jiān)督管理辦公室的專家及時溝通，由監(jiān)督管理辦公室人員帶著問題到現(xiàn)場進行檢查，然后將信息反饋給注冊部門，雙方獲得一致意見后，方可批準藥品注冊申請。FDA在制訂GMP過程中，遵循三項基本原則：即“普遍適用”~基本上適用于所有藥品；“足夠靈活”~在根據(jù)CGMP做出完整判斷的同時，鼓勵創(chuàng)新；“內容明晰”~條款闡述清楚、明確，足以使人理解規(guī)范的要求。FDA制訂了許多技術性和闡述基本要求、基本原理的指南，作為CGMP法規(guī)配套文件和具體執(zhí)行標準。FDA每年公布一次包括藥品評價與研發(fā)、生物藥品評價與研發(fā)、獸藥、法規(guī)、食品及實用營養(yǎng)等指南清單，2004年公布了174個指南。反映出FDA對藥品GMP管理的系統(tǒng)性。FDACGMP管理體系的基本特點為:垂直領導、專職檢查員、藥品GMP檢查與注冊相結合、媒體監(jiān)督等。FDA構想21世紀的CGMP理念為，“把質量建造到產品中去”(BuildingQualityintoProduct)。如工藝過程分析技術(PAT:ProcessAnalyticalTechniques)，就是以風險評估為手段、以質量的設計和制造為目標，得出產品是否符合質量要求的結論。2010年10月19日，《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》經(jīng)衛(wèi)生部部務會議審議通過，被藥品行業(yè)稱之為“史上最嚴”GMP由此誕生。2010版GMP由14章組成，分別為總則、質量管理、機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證、委托生產與委托檢驗、產品發(fā)運與召回、自檢、附則。對于10版藥品GMP，有以下特點：☆~加強與國際的接軌引入了如藥品生產質量管理體系、產品生命周期、風險管理等概念，明確GMP僅為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，強調了管理重點在于“過程”。

☆~強調質量管理體系建設在機構與人員方面，其條款數(shù)大幅增加，明確了藥品生產企業(yè)關鍵人員的范圍、資質與職責，新増了企業(yè)負責人與質量受權人，細化了藥品生產相關人員的培訓要求。單獨設立文件管理章節(jié)，規(guī)范了標準、規(guī)程及記錄等的管理，增加了管理的指導性和可操作性?！钔晟扑幤钒踩Ｕ洗胧┤缫肓速|量風險管理的概念；加強供應商的評估和批準，從源頭確保藥品質量；加強過程管理，強調變更控制、偏差處理和糾正預防措施的應用，保證生產過程的穩(wěn)定可控?！額強調企業(yè)主體責任首次引入誠信原則，強調企業(yè)是GMP實施主體。企業(yè)負責人應當提供GMP實施的各項資源，確保藥品質量符合預定用途。中國GMP~2010版歷史上最嚴GMP誕生中國GMP（2010版）EU

GMP（基本要求）FDAGMP（CFR210.211）第一章總則第一章質量管理A.總則第二章質量管理第二章員工B、組織和人員第三章機構與人員第三章設施與設備C廠房與設施第四章廠房與設施D設備第五章設備

包含在第五章中E．組分、藥品容器和密封件的控制第六章物料與產品衛(wèi)生包含第二章和第五章中包含在B和D中第七章確認與驗證包含第五章中包含在F中第八章文件管理第四章文件G．包裝標簽控J．記錄及報告第九章生產管理第五章生產F.生產及過程控制第十章質量控制與質量保證第六章質量控制I．實驗室控制第十一章委托生產與委托檢驗第八章投訴和召回H．儲存和銷售K．返問及返工的藥品第十二章產品發(fā)運與召回第十三章自檢第九章自檢無單獨論述第十四章附則術語術語中國、美歐GMP條款對比質量管理一、相似點：歐盟和中國GMP要求建立質量系統(tǒng)，包括了確立質量目標，應用從藥品注冊到整個藥品生產工藝的安全，成效和質量控制。歐盟和中國GMP引入了相同的質量保證概念。美國GMP中無建立質量系統(tǒng)的描述，但是對21CFR210和211的解讀體現(xiàn)質量體系概念。歐盟和中國GMP又再次重申了由ICHQ9引出的質量管理方法。美國GMP21CFR沒有涉及到這些最新概念。二、差異點中國GMP確立了實施質量目標最高管理人員的責任。一、相似點人員需要根據(jù)其GMP中的職責，上崗前進行培訓，培訓需要有連續(xù)性，并且由具有資質的人員實施。培訓計劃應保證培訓能夠定期進行。組織機構與人員二、差異點歐盟和中國GMP中明確了生產，質量負責人和質量授權人的主要責任。中國GMP人員的最低資質要求：生產負責人（藥學或相關專業(yè)），質量負責人和QP（藥學或相關專業(yè)本科學位）。歐盟QP可以是生產負責人。美國GMP無具體學歷要求，熟悉各自管理的程序和執(zhí)行。強調的是實際操作能力。歐盟和中國GMP都特別關注了人員衛(wèi)生，需要特別的培訓內容。都要求進行直接接觸產品的員工進行周期性體檢（在中國GMP中規(guī)定至少每年1次）。廠房與設施一、相似點歐盟、美國和中國GMP都要求廠房和設備的安置、設計、建筑材料、配置和維護需要與相應的操作相符合。布局圖和設計必須專注于最小化產生錯誤風險并易于有效清潔和維護避免交叉污染、積塵或者污物—即避免任何不利于產品質量的有害影響。二、差異點雖通則方面都相同，但存在一些差異點，例如中國GMP在潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)壓差設計要求至少10帕斯卡，對于隔離不同產品線避免混淆的要求也有不同之處，歐盟GMP規(guī)定“不同產品間不能靠近包裝，除非有物理隔離”同樣，美國GMP規(guī)定了“通過與其他藥品生產操作的物理或空間隔離預防混淆和交叉污染”。中國GMP沒有對廠房設計需要按照工藝操作邏輯路線合理安排的要求，而這是可能帶來交叉污染風險的因素之一。美國GMP建立了對污水處理，垃圾和其他廢物的處理要求。必須根據(jù)建立的衛(wèi)生處理規(guī)程用安全和清潔的方式進行管理。設備一、相似點：歐盟GMP，美國GMP和中國GMP都要求生產設備需要根據(jù)規(guī)范按照預期的目的合理設計、安置和維護，以避免錯誤和污染的風險。設備需要根據(jù)建立的規(guī)程清潔。設備維護和維修不能影響產品質量，設備需要按照已批準的SOP使用和清潔。二、差異點中國GMP在某些方面更加祥盡。例如：細化了SOP發(fā)布和撤銷；盡可能使用食品級潤滑油；要有維護計劃，詳細的清潔方法，設備狀態(tài)標識或校驗標簽。此外，中國GMP包括了對生產用水的質量要求（至少飲用水）。這些方面都包含在了ICHQ7(歐盟GMP二部)API-GMP，但不包含在歐盟GMP一部或FDA-21CFR210和211在其他方面，美國GMP描述了計算機系統(tǒng)的常規(guī)控制以保證在生產和控制記錄或者其他記錄上的變更只能由授權人建立。同時要求計算機系統(tǒng)數(shù)據(jù)的備份。此外，美國GMP包括了對在注射劑產品生產時進行的液體過濾操作中應當使用無纖維脫落型過濾器的要求。原料和產品一、相似點必須有規(guī)程詳細規(guī)定如何對原料進行接收、標識、儲存、處理、取樣、測試、批準或拒收。所有供應商必須經(jīng)過確認。需要保留收到的原料發(fā)貨記錄。所有原料在使用前必須經(jīng)過測試和批準，隔離系統(tǒng)必須到位。所有容器必須標識。印刷包裝材料需要正確存貯以避免交叉污染和混淆（歐盟和新版中國GMP要求印刷包裝材料需要有專人保管）。廢棄的版本必須銷毀和記錄。倉庫原料需要合理安置和周轉。如果對產品質量不造成風險允許重加工和返工操作。但需要對這些工藝進行附加的控制并完整記錄。召回程序需要根據(jù)預先確定的操作規(guī)程并出具合適的報告。未受質量影響的召回品可以重新包裝、運送和密封。二、差異點美國GMP藥品裝袋、裝盒或者其他密閉容器后需要離地存貯，且有合適的空間易于清潔和檢查。取樣容器需要標識以便于以下信息能夠確認：取樣物料名稱、批號、被取樣處容器信息、取樣時間、取樣人姓名。已被取樣的容器上需要注明已取樣信息至少對藥品每種原料進行一次鑒別測試，包括若有特別鑒別實驗，也需要對其實施。庫存周轉：已批準的原料，藥品容器和密閉包裝應根據(jù)先進先出的原則管理。中國GMP進口原材料和輔料需要符合國家進口法規(guī)。需要對特殊原料的運輸過程進行確認。庫存管理的標準是：FIFO或近效期先出。計算機倉庫管理操作規(guī)程避免混淆和錯誤發(fā)生，導致系統(tǒng)失效，死機或者意外發(fā)生。需要建立專門的文檔，保存經(jīng)簽名批準的印刷包裝材料原版實樣，廢棄的原版實樣需要召回和銷毀。驗證和確認一、相似點歐盟GMP(附件15)和中國GMP確認了通過不同的驗證階段（DQ、IQ、OQ、PQ）對設備、工藝和清潔方法驗證以證明能夠滿足標準要求。驗證需要根據(jù)預先批準的計劃和文件實施，發(fā)布相關廠房、系統(tǒng)或設備的最終報告。兩個法規(guī)都要求進行周期性工藝再驗證。二、差異點中國GMP沒有包括回顧性或同步驗證，但是定義了驗證需要根據(jù)先前的風險評估，該步驟緊密的結合了美國FDA指南——工藝驗證：主要原則和實踐中國GMP沒有歐盟GMP附錄11和美國21CFRPART11中要求的計算機系統(tǒng)驗證，例如電子簽名和電子記錄。對于這些方面，中國GMP僅僅是在關于密碼和備份要求。另外，美國GMP認為工藝驗證也是對設備、系統(tǒng)、廠房的適應性的確認，并采取與歐盟GMP和中國GMP不同的方法：將工藝設計作為工藝驗證的一個步驟。工藝設計專注于在產品開發(fā)和中試時獲得的產品認知信息。其后的工藝驗證步驟則與其他官方相同。文件管理一、相似點歐盟和中國GMP在文件控制方面相同，文件是質量保證系統(tǒng)最根本的單元。認同文件可以是電子源文件或者紙質文件并且文件需要根據(jù)需要發(fā)布和根據(jù)需要建立生效期后生效。規(guī)定了生產和包裝批記錄的要求，包括對工藝、清潔、取樣、測試、設備和儀器記錄表的標準操作規(guī)程。這些操作的結果需要進行記錄。文件副本應與原件相同。質量文件要由質管部門批準二、差異點美國GMP通篇中一些部分涉及了文件規(guī)范的要求，但是并沒有專列章節(jié)描述完整的要求。中國GMP鼓勵使用自動化生產或測試設備打印記錄和圖表。中國GMP涉及到的其他一些方面如下：1、批記錄由質量單元保存至至少產品有效期1年以后（同樣在歐盟GMP中也有涉及，歐盟GMP中規(guī)定必須長于5年）2、在包裝操作中應包括預期收率（同樣美國GMP中也有要求）3、強制在SOP中引入變更/修訂史。4、生產批記錄應當在每頁標識產品名稱、規(guī)格和批號5、文檔應周期性審核（同樣在歐盟GMP中也有要求）生產管理一、相似點需要建立生產、包裝、倉庫和配送操作規(guī)程。需要對原料和設備進行檢查并識別記錄在批記錄中。必須檢查收率和核對物料平衡。預防污染和交叉污染都是三個當局在此章節(jié)關系的主要內容。需要在包裝前后都進行清場檢查。二、差異點美國GMP在標簽操作上要求更加嚴格。特別不允許使用組版印刷的標簽，即在一張印刷材料上印刷一種以上的標簽，除非其尺寸、形狀或顏色有明顯的區(qū)別。同時要對所有貼標操作進行檢查，需要對印刷裝置進行監(jiān)測以確保其正確運行。質量控制和質量保證一、相似點質量控制關注于根據(jù)工廠的文件要求和放行程序進行取樣、分析操作，確保必要的測試已經(jīng)執(zhí)行；確保物料和產品的質量合格前不能使用或出售放行。產品出售放行在中國和歐盟GMP中定義為QP的職責。質量控制獨立于生產部門是確保質量控制能夠正常運行的基本要求。歐盟和美國GMP對基于國家藥典的分析方法不用驗證但是需要進行確認。二、差異點中國GMP包括了實驗室人員的資質要求，根據(jù)中國GMP,穩(wěn)定性考察方案須包含儲藏條件（在中國藥典中特別對長期穩(wěn)定性研究條件做了定義：采用符合藥品標識的儲藏條件以代替ICH建議。）中國GMP包括了ICHQ9和Q10的概念，包括如下質量過程：變更控制、偏差、CAPA/預防與糾正措施、供應商評估、投訴和產品年度回顧；美國GMP僅涉及投訴和產品質量回顧。質量過程基于標準操作規(guī)程，產品質量評估基于對生產工藝的科學認知。對于每個工藝，都須有相應的記錄。記錄維護是質量單元部門的職責。合同生產和審計一、相似點歐盟和中國GMP都同樣要求委托生產和委托檢驗必須有書面簽署的合同，并按照合同內容進行控制以避免誤解而影響產品和工作質量。需要明確整個生產工藝的職責（原料接收、生產、取樣、測試等等）二、差異點在美國GMP中涉及到的合同生產內容如下：質量控制負責對由其他公司生產、處理、包裝或持有的藥品進行批準或者拒收。產品發(fā)運和召回一、相似點美國GMP和中國GMP對詳細記錄每批運輸信息提出了要求。歐盟GMP同樣要求，并規(guī)范于人用藥品良好流通指南GDP。歐盟GMP和中國GMP要求都指定專人負責召回并能夠在任何時候迅速發(fā)起、實施召回。召回的產品需要標識。并分開存儲于安全區(qū)域，等待進一步處理。二、差異點

美國GMP要求應當考慮召回產品的可能性，召回應當根據(jù)規(guī)程進行操作，需要建立規(guī)程將召回情況通知公司相關負責人。FDA要求的是公司批準召回計劃后需要遞交召回策略給FDA（公司不用等待FDA審核召回策略就需要開始進行召回）。召回效果需要評估(詳