T細(xì)胞抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制演講人：日期:目錄CONTENTS01免疫應(yīng)答基礎(chǔ)02腫瘤識(shí)別階段03直接殺傷機(jī)制04間接免疫作用05免疫調(diào)控因素06臨床應(yīng)用路徑01免疫應(yīng)答基礎(chǔ)T細(xì)胞亞群分類6px6px6px分泌細(xì)胞因子，幫助激活和調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞。輔助性T細(xì)胞（Th）抑制T細(xì)胞的活性，防止免疫反應(yīng)過(guò)度。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）直接殺傷受感染的細(xì)胞或癌細(xì)胞，具有細(xì)胞毒性。細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc）010302在二次免疫中快速增殖并分化為效應(yīng)T細(xì)胞。記憶T細(xì)胞（Tm）04TCR識(shí)別抗原機(jī)制TCR特異性T細(xì)胞受體（TCR）能特異性識(shí)別抗原肽-MHC分子復(fù)合物。CD3分子傳遞信號(hào)TCR識(shí)別抗原后，通過(guò)CD3分子將信號(hào)傳遞至T細(xì)胞內(nèi)。免疫突觸形成T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞（APC）形成免疫突觸，促進(jìn)信號(hào)傳遞。活化信號(hào)傳導(dǎo)TCR識(shí)別抗原后，引發(fā)T細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)傳導(dǎo)，最終激活T細(xì)胞。提供第二信號(hào)共刺激信號(hào)為T細(xì)胞活化提供第二信號(hào)，確保免疫應(yīng)答的特異性。激活T細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)，T細(xì)胞將處于無(wú)能狀態(tài)，無(wú)法產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答。調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強(qiáng)度共刺激信號(hào)的數(shù)量和強(qiáng)度可影響T細(xì)胞的活化程度和免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。誘導(dǎo)免疫記憶共刺激信號(hào)對(duì)記憶T細(xì)胞的生成和維持具有重要作用。共刺激信號(hào)作用02腫瘤識(shí)別階段腫瘤抗原呈遞過(guò)程腫瘤抗原的獲取樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）通過(guò)吞噬、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞等方式，捕獲并加工處理腫瘤抗原。01腫瘤抗原的呈遞處理后的腫瘤抗原與MHC分子結(jié)合，形成抗原-MHC復(fù)合物，并表達(dá)在DCs表面。02腫瘤抗原的識(shí)別T細(xì)胞通過(guò)T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別抗原-MHC復(fù)合物，從而活化并增殖。03MHC分子限制性MHC分子類型MHC分子分為MHC-I類和MHC-II類，分別負(fù)責(zé)向CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞呈遞抗原。限制性作用免疫逃逸機(jī)制T細(xì)胞只能識(shí)別自身MHC分子呈遞的抗原，而對(duì)其他MHC分子呈遞的抗原不產(chǎn)生應(yīng)答，稱為MHC限制性。腫瘤細(xì)胞可通過(guò)下調(diào)MHC分子表達(dá)或改變抗原呈遞途徑等方式，逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊。123免疫突觸形成機(jī)制免疫突觸是由T細(xì)胞表面的TCR、粘附分子（如LFA-1）和信號(hào)傳導(dǎo)分子（如CD3、ζ鏈）等組成。免疫突觸的組成免疫突觸的形成過(guò)程免疫突觸的功能當(dāng)T細(xì)胞識(shí)別到抗原-MHC復(fù)合物時(shí)，TCR與抗原-MHC復(fù)合物結(jié)合，同時(shí)粘附分子與相應(yīng)配體結(jié)合，形成穩(wěn)定的免疫突觸結(jié)構(gòu)。免疫突觸的形成可增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別和信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)T細(xì)胞活化、增殖和分化為效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)。03直接殺傷機(jī)制穿孔素/顆粒酶途徑協(xié)同作用穿孔素和顆粒酶協(xié)同作用，能夠高效地殺傷靶細(xì)胞。03顆粒酶是一類絲氨酸蛋白酶，通過(guò)穿孔素形成的孔洞進(jìn)入靶細(xì)胞，引發(fā)細(xì)胞凋亡。02顆粒酶的作用穿孔素的作用穿孔素是T細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)，能在靶細(xì)胞膜上形成孔洞，使靶細(xì)胞失去正常生理功能。01Fas/FasL死亡受體途徑Fas是一種死亡受體，表達(dá)于靶細(xì)胞表面；FasL是Fas的配體，表達(dá)于T細(xì)胞表面。當(dāng)Fas與FasL結(jié)合時(shí)，會(huì)觸發(fā)靶細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路。Fas和FasL的相互作用Fas與FasL結(jié)合后，通過(guò)一系列信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，激活靶細(xì)胞內(nèi)的凋亡相關(guān)蛋白，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡。凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)Fas/FasL途徑受到多種因素的調(diào)控，如Fas和FasL的表達(dá)水平、凋亡抑制蛋白的作用等，這些調(diào)控機(jī)制能夠精確地控制靶細(xì)胞的凋亡過(guò)程。調(diào)控機(jī)制細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)機(jī)制細(xì)胞焦亡的概念細(xì)胞焦亡是一種程序性細(xì)胞死亡方式，其特征是細(xì)胞腫脹、破裂并釋放大量炎性因子。01T細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡T細(xì)胞可以通過(guò)釋放特定的炎性因子或激活靶細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，誘導(dǎo)靶細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡。02細(xì)胞焦亡的生理意義細(xì)胞焦亡在機(jī)體免疫應(yīng)答、感染控制、腫瘤發(fā)生發(fā)展等方面發(fā)揮重要作用。0304間接免疫作用細(xì)胞因子分泌網(wǎng)絡(luò)T細(xì)胞活化后產(chǎn)生干擾素-γ，激活巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)其抗原呈遞和腫瘤殺傷能力。干擾素-γ白細(xì)胞介素-2腫瘤壞死因子T細(xì)胞釋放的白細(xì)胞介素-2，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增殖和活化。T細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。巨噬細(xì)胞極化調(diào)控巨噬細(xì)胞吞噬功能T細(xì)胞還能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和清除能力。03在特定條件下，T細(xì)胞也能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M2型極化，發(fā)揮抗炎和修復(fù)組織損傷的作用。02M2型巨噬細(xì)胞M1型巨噬細(xì)胞T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化，增強(qiáng)其促炎和抗腫瘤功能。01血管生成抑制效應(yīng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制T細(xì)胞能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，從而阻斷腫瘤血管的生成。血管生成抑制因子釋放血管破壞作用T細(xì)胞還能釋放一些血管生成抑制因子，如血管抑素和內(nèi)皮抑素等，進(jìn)一步抑制腫瘤血管的生成。部分T細(xì)胞具有直接破壞腫瘤血管的能力，從而切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和氧氣供應(yīng)。12305免疫調(diào)控因素檢查點(diǎn)分子調(diào)控T細(xì)胞表面的CTLA-4與CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合B7，抑制T細(xì)胞活化。CTLA-4T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活性，降低免疫應(yīng)答。PD-1/PD-L1TIM-3在T細(xì)胞表面表達(dá)，與其配體結(jié)合后，抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。TIM-3代謝重編程影響葡萄糖代謝T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中，葡萄糖代謝途徑發(fā)生改變，影響T細(xì)胞分化和功能。01脂肪酸代謝T細(xì)胞活化需要脂肪酸的支持，但過(guò)多的脂肪酸會(huì)抑制T細(xì)胞功能。02氨基酸代謝某些氨基酸的代謝產(chǎn)物可以影響T細(xì)胞的分化和功能，如色氨酸、精氨酸等。03腫瘤微環(huán)境干預(yù)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞可以通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子，影響T細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能。03樹(shù)突狀細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中可以誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為抑制性T細(xì)胞。02腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，可以抑制T細(xì)胞功能。0106臨床應(yīng)用路徑CAR-T技術(shù)原理CAR結(jié)構(gòu)包括胞外抗原識(shí)別區(qū)、鉸鏈區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)等，通過(guò)基因工程技術(shù)將CAR基因?qū)隩細(xì)胞，使其獲得特異性識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及優(yōu)化制備及臨床應(yīng)用療效及安全性評(píng)估CAR-T細(xì)胞制備包括采集患者自身的T細(xì)胞、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)和擴(kuò)增等過(guò)程，臨床應(yīng)用時(shí)通過(guò)靜脈輸注回輸給患者，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞治療的療效和安全性需要通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，包括對(duì)患者總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期等指標(biāo)的觀察和評(píng)估。TIL治療策略TIL是指從腫瘤組織中分離出的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外擴(kuò)增和培養(yǎng)后回輸給患者，發(fā)揮抗腫瘤作用。TIL的制備及擴(kuò)增TIL治療策略包括直接輸注TIL細(xì)胞、聯(lián)合化療或放療等提高TIL細(xì)胞的療效，以及通過(guò)基因改造增強(qiáng)TIL細(xì)胞的特異性和殺傷力。TIL的臨床應(yīng)用TIL治療面臨著制備復(fù)雜、成本高昂、療效不穩(wěn)定等挑戰(zhàn)，解決方案包括優(yōu)化制備工藝、提高TIL細(xì)胞的存活率和殺傷力等。面臨的挑戰(zhàn)及解決方案聯(lián)合免疫增效方案免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)通路，恢復(fù)