T細胞抗腫瘤免疫效應機制演講人：日期:目錄CONTENTS01免疫應答基礎02腫瘤識別階段03直接殺傷機制04間接免疫作用05免疫調(diào)控因素06臨床應用路徑01免疫應答基礎T細胞亞群分類6px6px6px分泌細胞因子，幫助激活和調(diào)節(jié)其他免疫細胞。輔助性T細胞（Th）抑制T細胞的活性，防止免疫反應過度。調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）直接殺傷受感染的細胞或癌細胞，具有細胞毒性。細胞毒性T細胞（Tc）010302在二次免疫中快速增殖并分化為效應T細胞。記憶T細胞（Tm）04TCR識別抗原機制TCR特異性T細胞受體（TCR）能特異性識別抗原肽-MHC分子復合物。CD3分子傳遞信號TCR識別抗原后，通過CD3分子將信號傳遞至T細胞內(nèi)。免疫突觸形成T細胞與抗原呈遞細胞（APC）形成免疫突觸，促進信號傳遞?；罨盘杺鲗CR識別抗原后，引發(fā)T細胞內(nèi)一系列信號傳導，最終激活T細胞。提供第二信號共刺激信號為T細胞活化提供第二信號，確保免疫應答的特異性。激活T細胞缺乏共刺激信號，T細胞將處于無能狀態(tài)，無法產(chǎn)生有效免疫應答。調(diào)節(jié)免疫應答強度共刺激信號的數(shù)量和強度可影響T細胞的活化程度和免疫應答的強度。誘導免疫記憶共刺激信號對記憶T細胞的生成和維持具有重要作用。共刺激信號作用02腫瘤識別階段腫瘤抗原呈遞過程腫瘤抗原的獲取樹突狀細胞（DCs）通過吞噬、受體介導的內(nèi)吞等方式，捕獲并加工處理腫瘤抗原。01腫瘤抗原的呈遞處理后的腫瘤抗原與MHC分子結(jié)合，形成抗原-MHC復合物，并表達在DCs表面。02腫瘤抗原的識別T細胞通過T細胞受體（TCR）識別抗原-MHC復合物，從而活化并增殖。03MHC分子限制性MHC分子類型MHC分子分為MHC-I類和MHC-II類，分別負責向CD8+T細胞和CD4+T細胞呈遞抗原。限制性作用免疫逃逸機制T細胞只能識別自身MHC分子呈遞的抗原，而對其他MHC分子呈遞的抗原不產(chǎn)生應答，稱為MHC限制性。腫瘤細胞可通過下調(diào)MHC分子表達或改變抗原呈遞途徑等方式，逃避免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。123免疫突觸形成機制免疫突觸是由T細胞表面的TCR、粘附分子（如LFA-1）和信號傳導分子（如CD3、ζ鏈）等組成。免疫突觸的組成免疫突觸的形成過程免疫突觸的功能當T細胞識別到抗原-MHC復合物時，TCR與抗原-MHC復合物結(jié)合，同時粘附分子與相應配體結(jié)合，形成穩(wěn)定的免疫突觸結(jié)構(gòu)。免疫突觸的形成可增強T細胞對抗原的識別和信號傳導，促進T細胞活化、增殖和分化為效應細胞，發(fā)揮抗腫瘤免疫效應。03直接殺傷機制穿孔素/顆粒酶途徑協(xié)同作用穿孔素和顆粒酶協(xié)同作用，能夠高效地殺傷靶細胞。03顆粒酶是一類絲氨酸蛋白酶，通過穿孔素形成的孔洞進入靶細胞，引發(fā)細胞凋亡。02顆粒酶的作用穿孔素的作用穿孔素是T細胞表面的一種蛋白質(zhì)，能在靶細胞膜上形成孔洞，使靶細胞失去正常生理功能。01Fas/FasL死亡受體途徑Fas是一種死亡受體，表達于靶細胞表面；FasL是Fas的配體，表達于T細胞表面。當Fas與FasL結(jié)合時，會觸發(fā)靶細胞凋亡的信號通路。Fas和FasL的相互作用Fas與FasL結(jié)合后，通過一系列信號傳導過程，激活靶細胞內(nèi)的凋亡相關蛋白，最終引發(fā)細胞凋亡。凋亡信號的傳導Fas/FasL途徑受到多種因素的調(diào)控，如Fas和FasL的表達水平、凋亡抑制蛋白的作用等，這些調(diào)控機制能夠精確地控制靶細胞的凋亡過程。調(diào)控機制細胞焦亡誘導機制細胞焦亡的概念細胞焦亡是一種程序性細胞死亡方式，其特征是細胞腫脹、破裂并釋放大量炎性因子。01T細胞誘導細胞焦亡T細胞可以通過釋放特定的炎性因子或激活靶細胞內(nèi)的信號通路，誘導靶細胞發(fā)生細胞焦亡。02細胞焦亡的生理意義細胞焦亡在機體免疫應答、感染控制、腫瘤發(fā)生發(fā)展等方面發(fā)揮重要作用。0304間接免疫作用細胞因子分泌網(wǎng)絡T細胞活化后產(chǎn)生干擾素-γ，激活巨噬細胞并增強其抗原呈遞和腫瘤殺傷能力。干擾素-γ白細胞介素-2腫瘤壞死因子T細胞釋放的白細胞介素-2，促進自然殺傷細胞和細胞毒性T細胞的增殖和活化。T細胞分泌的腫瘤壞死因子能夠直接殺傷腫瘤細胞，或通過多種途徑調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。巨噬細胞極化調(diào)控巨噬細胞吞噬功能T細胞還能增強巨噬細胞的吞噬功能，提高其對腫瘤細胞的識別和清除能力。03在特定條件下，T細胞也能調(diào)節(jié)巨噬細胞向M2型極化，發(fā)揮抗炎和修復組織損傷的作用。02M2型巨噬細胞M1型巨噬細胞T細胞分泌的細胞因子誘導巨噬細胞向M1型極化，增強其促炎和抗腫瘤功能。01血管生成抑制效應血管內(nèi)皮生長因子抑制T細胞能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，從而阻斷腫瘤血管的生成。血管生成抑制因子釋放血管破壞作用T細胞還能釋放一些血管生成抑制因子，如血管抑素和內(nèi)皮抑素等，進一步抑制腫瘤血管的生成。部分T細胞具有直接破壞腫瘤血管的能力，從而切斷腫瘤的營養(yǎng)供應和氧氣供應。12305免疫調(diào)控因素檢查點分子調(diào)控T細胞表面的CTLA-4與CD28競爭結(jié)合B7，抑制T細胞活化。CTLA-4T細胞表面的PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1結(jié)合，抑制T細胞活性，降低免疫應答。PD-1/PD-L1TIM-3在T細胞表面表達，與其配體結(jié)合后，抑制T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生。TIM-3代謝重編程影響葡萄糖代謝T細胞在腫瘤微環(huán)境中，葡萄糖代謝途徑發(fā)生改變，影響T細胞分化和功能。01脂肪酸代謝T細胞活化需要脂肪酸的支持，但過多的脂肪酸會抑制T細胞功能。02氨基酸代謝某些氨基酸的代謝產(chǎn)物可以影響T細胞的分化和功能，如色氨酸、精氨酸等。03腫瘤微環(huán)境干預腫瘤相關成纖維細胞成纖維細胞可以通過分泌多種細胞因子，影響T細胞的浸潤和功能。03樹突狀細胞在腫瘤微環(huán)境中可以誘導T細胞分化為抑制性T細胞。02腫瘤相關樹突狀細胞腫瘤相關巨噬細胞巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，可以抑制T細胞功能。0106臨床應用路徑CAR-T技術原理CAR結(jié)構(gòu)包括胞外抗原識別區(qū)、鉸鏈區(qū)和胞內(nèi)信號傳導區(qū)等，通過基因工程技術將CAR基因?qū)隩細胞，使其獲得特異性識別和殺傷腫瘤細胞的能力。CAR結(jié)構(gòu)設計及優(yōu)化制備及臨床應用療效及安全性評估CAR-T細胞制備包括采集患者自身的T細胞、基因轉(zhuǎn)導和擴增等過程，臨床應用時通過靜脈輸注回輸給患者，直接殺傷腫瘤細胞。CAR-T細胞治療的療效和安全性需要通過臨床試驗進行驗證，包括對患者總生存期、無進展生存期等指標的觀察和評估。TIL治療策略TIL是指從腫瘤組織中分離出的腫瘤浸潤淋巴細胞，經(jīng)過體外擴增和培養(yǎng)后回輸給患者，發(fā)揮抗腫瘤作用。TIL的制備及擴增TIL治療策略包括直接輸注TIL細胞、聯(lián)合化療或放療等提高TIL細胞的療效，以及通過基因改造增強TIL細胞的特異性和殺傷力。TIL的臨床應用TIL治療面臨著制備復雜、成本高昂、療效不穩(wěn)定等挑戰(zhàn)，解決方案包括優(yōu)化制備工藝、提高TIL細胞的存活率和殺傷力等。面臨的挑戰(zhàn)及解決方案聯(lián)合免疫增效方案免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫檢查點通路，恢復